CC BY
29
УДК 616.839-008-02:616.379-008.64]-036.1-07:575 DOI: 10.22141/2224-0721.14.4.2018.140196
Зорiй I.A., Пашковська Н.В.
Вищий державний навчальний заклад Укра'ни «Буковинський державний медичний ун1верситет», м. Черн1вц1, Укра!на
Роль генетичних чиннимв у розвитку Aia6e^4HoT дистальноТ симетричноТ полшейропатп (огляд л^ератури та власш AOCлiAжeння)
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2018;14(4):395-401. doi: 10.22141/2224-0721.14.4.2018.140196
Резюме. У статт поданi дан огляду лтератури та власн спостереження з питання вивчення ролi генетичних чинниюв у ризику розвитку та прогресування тяжких ускладнень д1абетичноi дистальноi симетричноТ полшейропатп. Встановлено, що у хворих ¡з дистальною симетричною полнейропа^ею на mi цукрового дабету типу 2 в'щзначаеться асо^а^я гомозиготного генотипу ТТ пол'морф'зму G894T гена ендотелiаль-но'( NO-синтази з в'ропдно вираженими ознаками суб'ективноi симптоматики, наявн'ютю аксонального ураження моторних нерв'в за електронейром'юграф'иними параметрами, ¡з зростанням рiвня глкованого гемоглоб':ну, а також зi збльшенням вмсту продукт'в пероксидного окиснення лiпiдiв. Ключовi слова: цукровий дабет типу 2; дистальна симетрична полнейропатя; генетич чинники; по-л'морф'зм G894Tгена ендотел'ально)' NO-синтази; огляд
—1 ' ,—1 ® Огляд лператури
b
— /Literature Review/
International Journal of Endocrinology
Вступ
Цукровий дiабет (ЦД) у всьому свт е одним iз поширених хрошчних захворювань та глобальною медичною сощальною й економiчною проблемою сучасносп, в основному через оаб, яю страждають вщ ЦД типу 2 [1].
Дiабетична нейропатя, що е найбшьш тяжким та швалщизуючим ускладнення ЦД, якому шддаються пащенти як з першим, так i з другим типом захворю-вання, у наш час перетворилася на мультидисципль нарну проблему, яка близька не лише ендокрино-логам, а й неврологам, а також хiрургам. При цьому йдеться насамперед про периферичну форму дiабе-тично! нейропатп, яка набагато бшьшою мiрою, н1ж центральна нейропата, знижуе якiсть життя хворих i погiршуе перебiг ЦД.
Ощнка поширеностi дiабетичноI дистально! си-метрично! полшейропатп (ДСПН) серед хворих на ЦД типу 2 широко варше в рiзних дослiдженнях (понад 50 % у Рочестерському дослщженш та мен-ше 30 % у дослщженнях шдшсько! популяцп) [2, 3]. Така велика рiзноманiтнiсть отриманих результата може бути зумовлена використанням рiзних дiагностичних критерпв, особливо якщо не засто-
совувались електронейрофiзiологiчнi, що дозволя-ють виявляти субклiнiчну форму ДСПН. У такому разi слщ орiентуватися тiльки на данi дослщжень, в яких використовувалися мiжнароднi критерп дiа-гностики ДСПН, що обов'язково включають ре-зультати електронейромiографiчного (ЕНМГ) тес-тування [4—6].
З шшого боку, не можна виключити зв'язок велико! варiабельностi поширеностi ДСПН у рiзних популяцiях хворих на ЦД iз впливом генетичних факторiв, якi «призводять» до розвитку ДСПН або, навпаки, «захищають» вiд и формування. Про роль генетичних факторiв свiдчить i кластерний феномен дiабетичноi полшейропатп, коли розвиток цьо-го пiзнього ускладнення в одного члена ам'1, який хворiе на ЦД, призводить до зростання ризику його розвитку в шших члешв ам'1 вiд 20 до 80 % [7].
Низка клшчних дослщжень свiдчить про те, що розвиток дiабетичноI нейропатп визначаеться не тшьки тривалiстю й якiстю контролю ЦД, тобто рiв-нем його компенсацп, а й генетичними факторами. На користь останшх свiдчить розвиток ДСПН у де-яких хворих у дуже короткi термiни пiсля машфес-тацп ЦД, в той час як у багатьох хворих i тсля 20 ро-
© «Ммнародний ендокринологiчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Зорм 1рина Анатоливна, кандидат медичних наук, кафедра нервових хвороб, патаатри та медично!" психологи, Вищий державний навчальний заклад УкраТни «Буковинський державний медичний ушверситет», пл. Театральна, 2, м. Чершвц, 58002, УкраТна; е-mail: [email protected]; контактний тел.: +38 (050) 980 42 21.
For correspondence: I. Zoriy, PhD, S.M. Savenko Department of Nervous Diseases, Psychiatry and Medical Psychology, State Higher Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University', Teatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: [email protected]; phone +38 (050) 980 42 21.
юв перебiгу ЦД не вдаеться виявити анi субклiнiчну, анi симптомну форму ДСПН [8].
Вираженим маркером наявност генетично! схильностi до будь-якого захворювання е етнiчна за-лежнiсть до 11 формування. Вщомо, що поширешсть ДСПН значно вiдрiзняеться м1ж етнчними група-ми. У РосГ1 та США поширенють даного ускладнен-ня у популяцп хворих на ЦД становить понад 50 %, а у жителш Iндiйського субконтиненту — менше 10 %. Це пщтвердили дослiдження поширеностi дiа-бетично! нейропати у популяцП хворих на ЦД, яю живуть на островi Маврикш, де основним населен-ням е шдуси [9, 10].
Останнiми роками в лiтературi широко обго-ворюеться генетичний ризик розвитку ЦД та його ускладнень залежно вщ генiв шсулшорезистентнос-п, генiв, якi визначають знижений рiвень iнсулiну, полiморфiзму гена ангiотензин-I-перетворюючого ферменту (АСЕ), гена ендотелiально'! NO-синтази (еNOS) у пацiентiв з обома типами ЦД [18, 30, 40].
Встановлена асоцiацiя з ДСПН при ЦД типу 1 та полiморфними маркерами декшькох гешв-кан-дидатiв, а саме гени, яю кодують бiлок р53 (ТР53), пероксидази глутатiону-3 (GPX3), р3-субодиницю G-бiлка (GNB3), переносник АТФ/АДФ 1-го типу (АШ"1), хелiказим тДНК (РЕ01), ДНК-полiмеразу гамма-1 (POLG1) та полi(АДФ-рибоза)-полiмеразу (ADPRT1) у росiян (м. Москва) [1, 8].
Генетичш чинники ризику розвитку ДСПН ви-вченi також у багатьох дослщженнях, якi показали вiрогiднi асоцiативнi зв'язки термшу розвитку дiабетично! полшейропатп з полiморфiзмом генiв SOD2 (мiтохондрiальна супероксиддисмутаза), SOD3 (ендотелiальна супероксиддисмутаза) i PARP (регенеративних полiмераз, що активуються руйну-ванням ДНК мiтоходрiй вшьним радикалом супероксидом) [32].
Вщомо, що полiморфiзм генiв, якi детермшу-ють функцюнальний стан ендотелiю, е причиною схильност органiзму до розвитку рiзних патоло-гiчних станiв, у першу чергу до ангiопатiй. В осно-вi ендотелiально! дисфункцГ! як одного з факторiв розвитку дiабетично! нейропатГ! лежить дисбаланс м1ж локальним синтезом i розпадом вазоактивних речовин, з-пом1ж яких видiляють монооксид нтро-гену (N0) [7]. Ендотелiальна NО-синтаза (еNOS) у клиинах ендотелiю пщвищуе продукцiю N0 i циклiчний гуанозин-3',5'-монофосфат (цГМФ) у
гладком'язових клГтинах, знижуючи ефект вазо-констрикцГi, викликаний фенiлефрином, i забез-печуе ендотелiй-залежну релаксацiю у вщповщь на ацетилхолiн [31]. NO ендотелiального походження е важливим атеропротекторним медiатором. NO-синтазу слщ розглядати як складний ферментний комплекс, що синтезуе високоактивш сполуки залежно вщ функцiонального стану клiтини. У зв'язку з цим процеси регуляцГi синтезу NO i ген, що кодуе еNOS, е першочерговими кандидатами при досль дженнi ендотелГально1 дисфункцГi судин [35, 44].
Ген еNOS, видшений у 1993 рощ, локалiзований у хромосом! 7q35-36. Займаючи iнтервал 4,4 Кб ге-номно1 ДНК, вш складаеться з 26 екзонiв, яю кодують 135-кДа бшка, що мютить 1203 амiнокислоти. Матрична РНК гена еNOS кодуеться 4052 нуклео-тидами. Послщовносп у 5'-фланкуючiй дГлянщ гена представлена численними потенцiйними цис-регуляторними послщовностями ДНК: Sp1, GATA, AP-1, NF-1, елементом, що вщповщае за напружен-ня змiщення (shear stress), i елементом, що вщповщае за регулящю стеролу [45, 50, 55]. Прогрес у розумшш молекулярних механiзмiв, залучених у конститутив-ну та регульовану експресiю мРНК гена еNOS, за-безпечуе новГ тдходи до вивчення ендотелГально1 генно! регуляци в нормГ та при патологи [20].
Ген, що кодуе eNOS, мае алельний полГморфГзм, який асоцшований з рГзною активнiстю вироблення NO [51]. У геш еNOS виявлено кшька полГморфних сайтiв (рис. 1), з яких найбшьший iнтерес становить структурна замша в 7-му екзош 894G>T. Точкова замiна гуанiну на тимш у позицп 894 в 7-му екзош (GAG на GAT) гена eNOS призводить до змши амь нокислотно1 послщовносп бшка: глутамш у позицп 298 змшюеться на арпнш (Glu298Asp) [25, 36, 39].
Деяю дослщники пов'язують полГморфГзм Glu-298Asp (rs1799983) гена еNOS з дозозалежним зниженням ферментативно1 активност еNOS i зниженням продукцп NO. Гомозиготи Asp/Asp характеризуются бГльш низькою актившстю еNOS порГвняно з генотипом Glu/Glu. 1ншим можливим мехашзмом впливу цього полГморфГзму на рГвень/ актившсть еNOS може бути його нерГвноважне зче-плення з ще не встановленими функцюнальними варГантами гена еNOS [39].
Численними дослщженнями встановлено, що ендотелш-залежна вазодилатацГя у разГ наявност алелГ 298Asp (Т894) ушкоджуеться, i цей тип поль
Рисунок 1. Пол'морфн вар 'шнти гена ендотел'шльноi NO-синтази
морфГзму пов'язаний з шемГчною хворобою серця (1ХС) i гшертензГею та е предиктором атеросклерозу каротидно! артерп [10, 12, 16, 38]. Отже, була вста-новлена асощацГя цього типу полГморфГзму з атеросклерозом коронарних артерш, яка не залежала вщ шших факторГв ризику. КрГм того, авторами було дослщжено зв'язок мГж основним ефектором ренш-анпотензиново! системи ангютензином II i алель-ним полГморфГзмом G894T гена еNOS. У зв'язку з цим проведет дослщження поеднаного впливу поширеного полГморфГзму шсерц1я/делецГя гена анпотензинперетворюючого ферменту i алелГ 894Т гена еNOS на розвиток дисфункцп ендотелго, ri-пертензп, атеросклерозу, нефропати [13, 46, 53].
ОкремГ дослщження показали, що T894G та 4b/ полГморфГзм гена eNOS пов'язаний Гз захворюва-шстю на ЦД типу 2 i схильшстю до розвитку тяжких дГабетичних нефропатш у жителГв Схвдно! АзГ1 [42]. Змши в експреси гена eNOS можуть бути чинником генетично! схильност до розвитку шемГчно! зоро-во! нейропатп [28], дГабетично! ретинопатп при ЦД типу 1 [27]. Простежуеться зв'язок м1ж генами eNOS та анпотензинперетворюючого ферменту та визна-чена !х роль у шдвищенш схильносп до захворюван-ня периферичних артерш у куршв. Таким чином, надаються докази взаемодп гешв i навколишнього середовища, способу життя та шкщливих звичок у моделюванш схильносп до розвитку захворювання [15, 18].
S. Frank et al. [21] дослщжували вплив полГмор-фГзму гена eNOS на толерантшсть до глюкози на тлГ фГзичного навантаження в оаб Гз дГабетом (n = 461) та у контрольнш груп (n = 474) в американщв та ю-паншв европейського походження з порушенням толерантносп до глюкози. Дослщження не пщтвер-дило, що варГанти гена еNOS впливають на ризик виникнення дГабету, толерантносп до глюкози, i модифГкують зв'язок м1ж витратами енерги та толе-рантшстю до глюкози. Для значно! частини популя-цшних дослщжень, що аналГзують зв'язок м1ж поль морфГзмом гена еNOS i толерантшстю до глюкози при ЦД типу 2, встановлено зв'язок м1ж полГмор-фГзмом даного гена i гшертензГею, нефропапею, ре-тинопапею та 1ХС [24, 26, 51, 52].
Про генетику ускладнень ЦД i полГморфних ва-рГанпв гена ендотелГально! NO-синтази, а саме по-лГморфГзму G894T, юнують суперечливГ результати. Поширешсть мутацп Glu298Asp варгое в рГзних етшчних групах. Так, при дослщженш однонукле-отидного полГморфГзму G894T гена eNOS серед населення Ывденно! 1ндГ1 виявлено взаемозв'язок патолопчних генотитв з розвитком ЦД типу 2: з'ясовано, що у хворих наявнють мутантних генотитв (GT/TT) спостерпалася у 7,2 раза (95% довГрчий штервал (CI) = 4,09—12,71) часпше, н1ж у конт-ролГ [34, 41, 48]. При дослщженш генотитв eNOS у турецького населення з дГабетичними судинни-ми ускладненнями виявлено, що м1ж генотипами контролю та хворими ЦД типу 2 не було суттевих вщмшностей у сшввщношенш алелей G894T гена eNOS. МГж групами з ускладненнями дГабету та без
таких значне розходження було знайдено тiльки в розподш алелей у пацieнтiв Í3 супутньою атероскле-ротичною хворобою серця, чи! GT-TT алелi були значно вище, нГж алелi GG (р = 0,004) [17].
Беручи до уваги фiзiологiчну роль еNOS i даш попереднГх дослiджень, ми припустили, що вивчен-ня розподГлу частот генотитв полiморфiзму G894T гена eNOS у хворих i3 ДСПН на xni ЦД типу 2 дасть можливють уточнити патогенетичнi механiзми розвитку захворювання, а у подальшому молекулярно-генетичнi данi можуть бути корисш для обГрунту-вання тактики ведення хворих на дану патолопю.
Матерiали та методи
Обстежено 110 хворих iз ДСПН на тлГ ЦД типу 2, що становили основну групу. Середнiй вiк хворих — 54,2 року (вГд 38 до 72 роив). Чоловiкiв було 62 особи, жГнок — 48 осГб. Групу порiвняння становили 80 практично здорових оаб вжом вГд 32 до 56 роив, зокрема 36 чоловiкiв i 44 жшок. Розподш хворих здшснювався за ступенем тяжкостi ДСПН: з по-чатковими проявами ДСПН — 32 (29,1 %) пащенти (перша група), з помiрним ступенем — 58 (52,7 %) (друга група) та з вираженим ступенем ДСПН — 20 (18,2 %) (третя група) хворих.
Уам пацiентам проводилося неврологiчне об-стеження за шкалами нейропатичного симптоматичного розрахунку (NSS) [22] та нейропатичного дисфункцюнального розрахунку (NDS) [5]. Елек-тронейромiографiчне (ЕНМГ) обстеження здш-снювалося на комп'ютеризованому програмному комплексi М-TEST («DX-системи», Укра!на), при цьому вивчали: амплiтуду потенцiалiв максимально! рухово! вiдповiдi (М-вiдповiдь), швидюсть проведения збудження (ШПЗ), резидуальну латентнiсть (мс) при дослiдженнi малогомГлкового та великого-мГлкового нервiв [19].
Рiвень глiкемГi дослiджували глюкозооксидаз-ним методом з використанням стандартних набо-рГв реактивiв виробництва НВП «ФшсидГагнос-тика» (Укра!на). Глiкований гемоглобiн (НЬА1с) визначали методом рщинно! юнообмшно! хрома-тографГ! високого тиску на автоматичному аналь заторi глiкованого гемоглобiну D10 ФГрми Bio-Rad Laboratories Inc. (Францiя). Рiвень Гмунореактив-ного ГнсулГну (IPI) i С-пептиду встановлювали за iмуноферментним методом на аналiзаторi STAT Fax Plus-303 (США) з використанням реактивiв ФГрми DRG International Inc. (США).
Стутнь шсулшорезистентносп встановлювали за Гндексом шсулшорезистентносп HOMA-IR з використанням програми HOMA Calculator Version 2.2 Diabetes Trials Unit University of Oxford (Великобри-тангя). Критичним вважалося значення вище 2,0.
Для оцГнки активносп окиснювальних процесГв визначали вмГст продукпв перекисного окислення лшщв (ПОЛ), а саме за рГвнем малонового альдеп-ду (МА) у плазмГ кровГ та еритроцитах, вГдновленого глутатГону (Г-SH). Стан системи антиоксидантного захисту (АОЗ) аналГзували за визначенням активнос-тГ каталази (КАТ) та глутатГонпероксидази (ГП). [4]
Функщональний стан ендотелiю дослiджували за вмютом у KpoBi стабiльних метаболiтiв монооксиду нирогену (NO) та кiлькiстю циркулюючих у кро-Bi злущених ендотелюципв. При цьому кiлькiсть циркулюючих у кровi ендотелiоцитiв визначалася за методом J. Hladovec у модифжацп Н.Н. Петрищева та ствавт. Ум1ст у кров! стабшьних метаболiтiв NO (ттрипв, нiтратiв) дослiджyвали за вм1стом нирит-анiонy (NO2) та сумою NO2- та нiтрат-анiонy (NO3-) в сироватщ венозно'i кров1 фотоколориметричним методом за L.C. Green et al. [11].
ДНК видшяли з клггин кров1 за допомогою набору «ДНК-сорб-В» («АмплЮенс», Рос1я). Детекцiю пол1морФ1зму G894T у гет eNOS проводили методом полiмеразно'i ланцюгово'i реакци (ПЛР). Алель-ний пол1морФ1зм визначали амплiфiкацieю гена з подальшою рестрикцieю рестриктазою Есо241. Фрагменти амплiфiковано'i ДНК роздшяли методом гель-електрофорезу. Вiзyалiзацiя ДНК проводилася за допомогою yльтрафiолетового (УФ) випромшю-вача. Пщ61р праймерiв для амплiфiкащi та наступ-ного секвенсу, а також аналiз ПЛР здiйснювався вщ-пов1дно до загальноприйнятих св1тових методик [3].
Статистична обробка проводилася з викорис-танням прикладних програми MS® Excel® 2003™, Biostat®, Statistika® 6. В1ропднють отриманих даних вираховували методом парного тесту ¡з застосуван-ням t-критерiю Стьюдента. В1рогщну вщмшнють у розподш ви61рок визначали за крш^ем х2. Зна-чення р < 0,05 вважали в1ропдним.
Результати
За даними нашого дослiдження встановлено, що генетично зумовлений ризик появи виражених ознак ДСПН у хворих на ЦД типу 2 (р < 0,05) асо-цшований ¡з наявнiстю гомозиготного генотипу за рщюсною алеллю Т гена еNOS, осюльки у бшьшосп хворих ¡з даним генотипом спостерпали виражений ступ1нь тяжкост1 ДСПН (х2 = 4,568; р = 0,033). Окр1м того, частота мiнорноi Т алелi в основн1й груп1 об-стежених була вищою (47,2%) проти групи пор1в-няння (36,9 %). У зв'язку з тим, що гетерозиготний генотип GT гена еNOS майже утрич1 рiдше трапля-еться у хворих ¡з тяжким ступенем ДСПН пор1вняно з контролем, хвор1 на ЦД типу 2 ¡з таким генотипом мають найбшьш сприятливий прогноз щодо уник-нення розвитку синдрому дiабетично'i стопи.
При пор1внянш кл1н1чних, 61ох1м1чних i функ-щональних показникiв у хворих на ЦД 2-го типу, ускладнений ДСПН, стратифжованих за пол1мор-Ф1змом G894T гена eNOS, встановлено асощащю сyб'ективно'i та деякою м1рою з об'ективною симптоматикою при ДСПН ¡з гомозиготним генотипом ТТ за р1дк1сною алеллю. Кр1м того, у хворих ¡з цим генотипом зареестровано найсyттeвiшi ЕНМГ-ознаки аксонопатп, що в1рог1дно в1др1знялися по-р1вняно з нолями гетерозиготного генотипу.
Аналiзyючи лiтератyрнi джерела, ми знайшли окремi повiдомлення про роль гена еNOS у розвитку та прогресуванш дiабетичноi полшейропатп, що перекликаються з нашими результатами. У досль
дженнi, в якому вивчали полiморфiзм G894T гена еNOS у хворих на ЦД типу 2, ускладнений ДСПН, виявлена асощац1я G894T варiанта гена еNOS з про-гресуванням дГабетично! нейропатГ! та серцево-су-динними захворюваннями. Встановлено, що даний полiморфiзм може моделювати перебiг i тяжкiсть дГабетично! нейропатГ! [17]. У дослщженнях, прове-дених у населення Швденно! 1ндГ1, було визначено, що поява мутантного генотипу (еNOS-894 GT/TT) була вищою (75 %) у хворих на ЦД типу 2 порГвня-но з контрольною групою (29,37 %) [25]. Аналопч-не дослщження, проведене МонтГ [29], який описав ютотний зв'язок м1ж полГморфГзмом гена еNOS г ЦД типу 2, припускаючи, що даний полГморфГзм е фактором генетично! схильностГ для гшершсу-лшеми, резистентностГ до шсулшу, Г ЦД типу 2. П'ятирГчним проспективним дослщженням, прове-деним серед китайського населення, визначено, що полГморфГзм G894T гена еNOS може бути прогнос-тичним маркером стшко! гшерглжемп у пащенпв Гз порушеною толерантнГстю до глюкози [23].
Обговорення
За нашими результатами, виявлено асощащю гомозиготного генотипу ТТ за рщюсною алеллю гена еNOS з показниками вуглеводного обмшу, а саме рГвнем НЬА1с (р < 0,05). ОкрГм того, спостерГгалися дещо вищГ рГвнГ 1Р1 та Гндексу шсулшорезистент-ностГ НОМА-Ж у носГ1в даного генотипу, однак щ значення були статистично невГропдш порГвняно з нолями Гнших генотитв, що може вказувати на ймовГрний зв'язок даного полГморфГзму гена еNOS з розвитком гшерглжеми та шсулшорезистентност1
N0, що синтезуеться еNOS, е учасником практично всГх метаболГчних Г фГзГологГчних процесГв, вГдГграючи роль ушверсального регулятора. Осо-бливий штерес становить здатнГсть N0 Г його по-хГдних впливати на синтез низки найважливших бшюв Г ферментГв як на рГвнГ транскрипцГ!, так Г на рГвш трансляцГ!. Роль N0 як модулятора фГзюлооч-но! секрецГ! ГнсулГну була ретельно вивчена у досль дженнях G. Spinas [49]. N0 мае здатнГсть модулюва-ти периферичний Г печГнковий метаболГзм глюкози та секрецГю ГнсулГну. Отже, генетичний дефект в еN0S може вщгравати вирГшальну роль в еволю-цГ! гГперГнсулГнемГ! та ГнсулГнорезистентностГ, як це було запропоновано рашше.
Водночас патогенетична роль ендогенного N0 при ЦД, ускладненому ДСПН, визначаеться з двох точок зору: як фактора, що бере участь в щдукцп самого захворювання, так Г фактора, аномальне зни-ження якого вщграе визначальну роль у формуван-ня анпопатп. За даними наших дослщжень, рГвень N0^ — N0^ у носив гетерозиготного генотипу та генотипу GG вГрогГдно не вщрГзнявся порГвняно з практично здоровими особами, однак у 19,3 % па-щентш Гз генотипом GT та у 5 (20,0 %) осГб Гз генотипом GG рГвень N0 був пГдвищений внаслГдок ак-тивностГ iN0S. У хворих Гз гомозиготним генотипом ТТ цей показник у 1,7 раза (р < 0,05) був нижчим порГвняно з контролем, однак вГропдно не рГзнився
nopiB^HO з нолями шших генотипiв. Отже, за нашими даними, не встановлена асощац1я показниюв piBHiB NO з алельними варiантами гена eNOS, проте у хворих i3 гомозиготним генотипом ТТ за мшор-ною алеллю piвнi стабшьних мeтаболiтiв монооксиду нiтpогeну були найнижчими.
При аналiзi показникiв про- та антиоксидантних систем кpовi в обстежених нами пацieнтiв залежно вщ розподшу частот гeнотипiв G894T полiмоpфiз-му гена eNOS встановлена асоцiацiя гомозиготного генотипу ТТ iз збшьшенням умiсту пpодуктiв ПОЛ, а саме МАпл. кpовi (р < 0,05), piвeнь якого вipогiд-но зростав у хворих на ДСПН iз даним генотипом. Показники активносп антиоксидантного захисту у носив всiх генотитв були нижчими за нормативне значення, проте мiж групами piзницi не спостерь гали. Пpовeдeнi нами дослщження вiдpiзнялися вiд iнших нечисленних лггературних даних, пiд час яких встановлено, що показники пероксидного окис-нення (МА) i активнiсть eнзимiв антиоксидантного захисту (СОД та глутатюн-редуктази) у хворих iз piз-ними генотипами гена eNOS (G894T-полiмоpфiзм) не мали в1рогщних вiдмiнностeй [2].
Висновки
Частота розвитку та особливостi пepeбiгу дiабe-тично! полшейропатп дeтepмiнованi генетичними чинниками. У хворих iз дистальною симетричною полiнeйpопатieю на тлi ЦД типу 2 мае мюце асо-цiацiя гомозиготного генотипу ТТ полiмоpфiзму G894T гена eндотeлiальноI NO-синтази з вipогiдно вираженими ознаками суб'ективно! симптоматики, наявшстю аксонального ураження моторних нepвiв за даними нeйpофiзiологiчного дослiджeння пери-феричних нepвiв, iз зростанням piвня глжозильо-ваного гeмоглобiну, а також iз збшьшенням умiсту пpодуктiв ПОЛ. Отже, гомозиготшсть за мiноpною алеллю тдвищуе ймовipнiсть ризику розвитку дiа-бетично! полшейропатп та ll тяжких ускладнень, таких як синдрому дiабeтичноI стопи.
Конфлжт iHTepeciB. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлiкту штереав при пiдготовцi дано! статтi.
References
1. Wilson N, Wright D. Inflammatory mediators in diabetic neuropathy. J Diabetes Metab. 2011;S5:004. doi: 004.10.4172/2155-6156.S5-004.
2. Tesfaye S, Boulton AJM, DyckPJ, et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care. 2010 Oct;33(10):2285-93. doi: 10.2337/dc10-1303.
3. Vinik AI, Maser RE, Ziegler D. Neuropathy: the crystal ball for cardiovascular disease? Diabetes Care. 2010 Jul;33(7):1688-90. doi: 10.2337/dc10-0745.
4. Ciccacci C, Di Fusco D, Cacciotti L, et al. TCF7L2 gene polymorphisms and type 2 diabetes: association with diabetic retinopathy and cardiovascular autonomic neuropathy. Acta Diabetol. 2013 Oct;50(5):789-99. doi: 10.1007/s00592-012-0418-x.
5. Osztovits J, Horväth T, Littvay L, et al. Effects of genetic vs. environmental factors on cardiovascular autonomic func-
tion: a twin study. Diabet Med. 2011 Oct;28(10):1241-8. doi: 10.1111/j.1464-5491.2011.03363.x.
6. Basile KJ, Johnson ME, Xia Q, Grant SF. Genetic susceptibility to type 2 diabetes and obesity: follow-up of findings from genome-wide association studies. Int J Endocrinol. 2014;2014:769671. doi: 10.1155/2014/769671.
7. Dimitropoulos G, Tahrani AA, Stevens MJ. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus. World J Diabetes. 2014Feb 15;5(1):17-39. doi: 10.4239/wjd.v5.i1.17.
8. Kota S, Meher L, Jammula S, Modi K. Diabetic peripheral neuropathy-recent trends and future perspectives in management. International Journal of Clinical Case Reports. 2012;4(2):44-59.
9. Tesfaye S, Selvarajah D. Advances in the epidemiology, pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Metab Res Rev. 2012 Feb;28 Suppl 1:8-14. doi: 10.1002/dmrr. 2239.
10. Min BW, Na JY, Juhng SW, Park MS, Park JT, Kim HS. A polymorphism (T894G) in eNOS increases the risk of coronary atherosclerosis rather than intracranial atherosclerosis in Koreans. Acta Neurol Belg. 2010 Sep;110(3):255-62.
11. Green LC, Wagner DA, Glogowski J, Skipper PL, Wishnok JS, Tannenbaum SR. Analysis of nitrate, nitrite and [15N] nitrate in biological fluids. Anal Biochem. 1982 Oct;126(1):131-8.
12. Tian GX1, Zeng XT, Wang XB, Zhang L, Zhang W, Wei WL. Association between the endothelial nitric oxide synthase gene Glu298Asp polymorphism and coronary heart disease: a meta-analysis of 39 case-control studies. Mol Med Rep. 2013 Apr;7(4):1310-8. doi: 10.3892/mmr.2013.1301.
13. Jíra M, Závodná E, Honzíková N, et al. Association of eNOS Gene Polymorphisms T-786C and G894T With Blood Pressure Variability in Man. Physiol Res. 2011;60(1):193-7.
14. Nosikov VV, Strokov IA, Niki tin AG, Burdennyy AM, Albekova ZS, Melnichenko GA. Association of gene with diabetic polyneuropathy in Russian patients with type 1 diabetes. In: 20th Annual Meeting of Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD. Stockholm, Sweden, 2010.
15. Conen D, Glynn RJ, Buring JE, Ridker PM, Zee RY. Association of renin-angiotensin and endothelial nitric oxide syn-thase gene polymorphisms with blood pressure progression and incident hypertension: prospective cohort study. J Hypertens. 2008Sep;26(9):1780-6. doi: 10.1097/HJH.0b013e3283077eef.
16. Li YY, Zhai ZG, Yang YH, et al. Association of the 894G>Tpolymorphism in the endothelialnitric oxide synthase gene with risk of venous thromboembolism in Chinese population. Thromb Res. 2011 Apr;127(4):324-7. doi: 10.1016/j. thromres.2010.11.034.
17. Corapcioglu D, Sahin M, Emral R, Celebi ZK, Sener O, Gedik VT. Association of the G894T Polymorphism of the Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene with Diabetic Foot Syndrome Foot Ulcer, Diabetic Complications, and Comor-bid Vascular Diseases: A Turkish Case-Control Study. Genet Test Mol Biomarkers. 2010 Aug;14(4):483-8. doi: 10.1089/ gtmb.2010.0023.
18. LiX, An J, Guo R, et al.Association of the genetic polymorphisms of the ACE gene and the eNOS gene with lupus ne-phropathy in northern Chinese population. BMC Med Genet. 2010 Jun 14;11:94. doi: 10.1186/1471-2350-11-94.
19. Butugan MK, Sartor CD, Watari R, et al. Multichannel EMG-based estimation of fiber conduction velocity during isometric contraction of patients with different stages of diabetic neuropathy. J Electromyogr Kinesiol. 2014 Aug;24(4):465-72. doi: 10.1016/j.jelekin.2014.04.007.
20. Cho YK, Yun JW, Park JH, et al. Deleterious effects of silymarin on the expression of genes controlling endothelial nitric oxide synthase activity in carbon tetrachloride-treated rat livers. Life Sci. 2009 Aug 12;85(7-8):281-90. doi: 10.1016/j. lfs.2009.06.001.
21. Frank S, Stallmeyer B, Kämpfer H, Schaffner C,
Pfeilschifter J. Differential regulation of vascular endothelial growth factor and its receptor fms-like-tyrosine kinase is mediated by nitric oxide in rat renal mesangial cells. Biochem J. 1999Mar 1;338 (Pt 2):367-74.
22. Dyck PJ. Detection, characterization, and staging of polyneuropathy: assessed in diabetics. Muscle Nerve. 1988 Jan;11(1):21-32. doi: 10.1002/mus.880110106.
23. Tso AW, Tan KC, Wat NM, Janus ED, Lam TH, S L Lam K. Endothelial nitric oxide synthase G894T (Glu298Asp) polymorphism was predictive of glycemic status in a 5-year prospective study of Chinese subjects with impaired glucose tolerance. Metabolism. 2006 Sep;55(9):1155-8. DOI: 10.1016/j. metabol.2006.04.012.
24. Ahluwalia TS, Ahuja M, Rai TS, et al. Endothelial nitric oxide synthase gene haplotypes and diabetic nephropathy among Asian Indians. Mol Cell Biochem. 2008 Jul;314(1-2):9-17. doi: 10.1007/s11010-008-9759-8.
25. Angeline T, Krithiga HR, Isabel W, Asirvatham AJ, Poornima A. Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphism (G894T) and Diabetes Mellitus (Type II) among South Indians. Oxid Med Cell Longev. 2011;2011:462607. doi: 10.1155/2011/462607.
26. Cheema BS, Kohli HS, Sharma R, Bhansali A, Khullar M. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and type 2 diabetic retinopathy among Asian Indians. Acta Diabe-tol. 2012 Dec;49(6):481-8. doi: 10.1007/s00592-012-0437-7.
27. Yanamandra K, Napper D, Pramanik A, Bocchini JA Jr, Dhanireddy R. Endothelial nitric oxide synthase genotypes in the etiology of retinopathy of prematurity in premature infants. Ophthalmic Genet. 2010 Dec;31(4):173-7. doi: 10.3109/13816810.2010.497528.
28. Giannopoulos S, Markoula S, Asproudis I, et al. Endo-thelial nitric oxide synthase polymorphism (T894G) and nonar-teritic anterior ischemic optic neuropathy. Vis Neurosci. 2010 Nov;27(5-6):183-5. doi: 10.1017/S0952523810000350.
29. Monti LD, Barlassina C, Citterio L, et al. Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms are associated with type 2 diabetes and the insulin resistance syndrome. Diabetes. 2003 May;52(5):1270-5.
30. Sticchi E, Sofi F, Romagnuolo I, et al. eNOS and ACE genes influence peripheral arterial disease predisposition in smokers. J Vasc Surg. 2010 Jul;52(1):97-102.e1. doi: 10.1016/j. jvs.2010.02.021.
31. Forstermann U, Sessa W. Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur Heart J. 2012 Apr;33(7):829-37, 837a-837d. doi: 10.1093/eurheartj/ehr304.
32. Flekac M, Skrha J, Hilgertova J, Lacinova Z, Jaro-limkova M. Gene polymorphisms of superoxide dismutases and catalase in diabetes mellitus. BMC Med Genet. 2008 Apr 21;9:30. doi: 10.1186/1471-2350-9-30.
33. Pezzolesi MG, Poznik GD, Mychaleckyj JC, et al. Genome-wide association scan for diabetic nephropathy susceptibility genes in type 1 diabetes. Diabetes. 2009 Jun;58(6):1403-10. doi: 10.2337/db08-1514.
34. Heltianu C, Guja C, Manea SA. Genetic determinants of microvascular complications in type 1 diabetes. In: Wagner D, editor. Type 1 Diabetes Pathogenesis, Genetics and Immunotherapy. InTech; 2011.
35. Huizinga M, Peltier A. Painful Diabetic Neuropathy:A Management-Centred Review. Clinical Diabetes. 2007;25(1):6-15. doi: 10.2337/diaclin.25.1.6.
36. Ritt M, Ott C, Delles C, Schneider MP, Schmieder RE. Impact of the endothelial nitric oxide synthase gene g894t polymorphism on renal endothelial function in patients with type 2 diabetes. Pharmacogenet Genomics. 2008 Aug;18(8):699-707. doi: 10.1097/FPC.0b013e32830500b1.
37. International Diabetes Federation (IDF). Diabetes Atlas. 7th ed. 2015. Available from: https://www.idf.org/e-library/ epidemiology-research/diabetes-atlas/13-diabetes-atlas-sev-enth-edition.html.
38. Jude EB. Effect of L-arginine on the microcirculation in the neuropathic diabetic foot in Type 2 diabetes mellitus: a double-blind, placebo-controlled study. Diabet Med. 2010 Jan;27(1):113-6. doi: 10.1111/j.1464-5491.2009.02876.x.
39. Mathew J, Narayanan P, Sundaram R, et al. Lack of association between Glu(298) asp polymorphism of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene and coronary artery disease in Tamilian population. Indian Heart J. 2008 May-Jun;60(3):223-7.
40. Marchesi C, Paradis P, Schiffrin EL. Role of the renin-angiotensin system in vascular inflammation. Trends Pharmacol Sci. 2008 Jul;29(7):367-74. doi: 10.1016/j.tips.2008.05.003.
41. Nishevitha NS, Angeline T, Jeyaraj N. Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) Glu298^Asp polymorphism (G894T) among South Indians. Indian J Med Res. 2009 Jan;129(1):68-71.
42. He Y, Fan Z, Zhang J, et al. Polymorphisms of eNOS gene are associated with diabetic nephropathy: a meta-anal-ysis. Mutagenesis. 2011 Mar;26(2):339-49. doi: 10.1093/mu-tage/geq100.
43. Poncelet AN. Diabetic polyneuropathy: risk factors, clinical picture, diagnostics and treatment. Geriatrics. 2003 Jun;58(6):16-8, 24-5, 30.
44. McMurry JL, Chrestensen CA, Scott IM, et al. Rate, affinity and calcium dependence of nitric oxide synthase isoform binding to the primary physiological regulator calmodu-lin. FEBS J. 2011 Dec;278(24):4943-54. doi: 10.1111/j.1742-4658.2011.08395.x.
45. Niu PP, Yang G, Zheng BK, Guo ZN, Jin H, Yang Y. Relationship between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and ischemic stroke: A meta-analysis. Acta Neurol Scand. 2013 Sep;128(3):202-12. doi: 10.1111/ane.12120.
46. Goligorsky MS1, Kuo MC, Patschan D, Verhaar MC. Review article: endothelial progenitor cells in renal disease. Nephrology (Carlton). 2009Apr;14(3):291-7.
47. Gómez-Viera N, Soto-Lavastida A, Roselló-Silva H, Gómez de Molina-Iglesias M. Risk factors involved in symmetrical distal diabetic neuropathy. Rev Neurol. 2001 May 1-15;32(9):806-12.
48. Shah VN, Cheema BS, Kohli HS. Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphism and the Risk of Diabetic Neuropathy in Asian Indian Patients with Type 2 Diabetes. J Diabetes Metab. 2013;4:243. doi: 10.4172/2155-6156.1000243.
49. Spinas G. The dual role of nitric oxide in islet beta-cells. News Physiol Sci. 1999 Apr;14:49-54.
50. Möllsten A, Lajer M, Jorsal A, Tarnow L. The endothe-lial nitric oxide synthase gene and risk of diabetic nephropathy and development of cardiovascular disease in type 1 diabetes. Mol Genet Metab. 2009 May;97(1):80-4. doi: 10.1016/j.ymg-me.2009.01.013.
51. Li J, Wu X, Li X, Feng G, He L, Shi Y. The endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary artery disease: a meta-analysis. Cardiology. 2010;116(4):271-8. doi: 10.1159/000316063.
52. Xin Y, Song X, Xue H, et al. A common variant of the eNOS gene (E298D) is an independent risk factor for left ventricular hypertrophy in human essential hypertension. Clin Sci (Lond). 2009 Jun 15;117(2):67-73. doi: 10.1042/CS20080476.
53. Vanhoutte PM. Arginine and arginase: endothelial NO synthase double crossed? Circ Res. 2008 Apr 25;102(8):866-8. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.108.175570.
54. Volmer-Thole M, Lobmann R. Neuropathy and Diabetic Foot Syndrome. Int J Mol Sci. 2016 Jun 10;17(6). pii: E917. doi: 10.3390/ijms17060917.
55. Zintzaras E, Papathanasiou AA, Stefanidis I. Endothe-lial nitric oxide synthase gene polymorphisms and diabetic ne-phropathy: A huge review and meta-analysis. Genet Med. 2009 0ct;11(10):695-706. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181b2046b.
OTpuMaHO 18.06.2018 ■
Зорий И.А., Пашковская Н.В.
Высшее государственное учебное заведение Украины «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
Роль генетических факторов в развитии диабетической дистальной симметричной полинейропатии (обзор литературы и собственные исследования)
Резюме. В статье представлены данные обзора литературы и собственные наблюдения по вопросу изучения роли генетических факторов в риске развития и прогрессиро-вания тяжелых осложнений диабетической дистальной симметрической полинейропатии. Обнаружено, что у больных с дистальной симметрической полинейропатией на фоне сахарного диабета типа 2 имеет место ассоциация гомозиготного генотипа ТТ полиморфизма G894T гена эндотелиальной М0-синтазы с достоверно выраженны-
ми признаками субъективной симптоматики, наличием аксонального поражения моторных нервов по электро-нейромиографическим признакам, с увеличением уровня гликозилированного гемоглобина, а также с повышением содержания продуктов перекисного окисления липидов. Ключевые слова: сахарный диабет типа 2; дистальная симметрическая полинейропатия; генетические факторы; полиморфизм G894T гена эндотелиальной М0-синтазы; обзор
I.A. Zoriy, N.V. Pashkovska
State Higher Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Chernivtsi, Ukraine
Role of genetic factors in the development of diabetic distal symmetric polyneuropathy (review of literature and own researches)
Abstract. The article presents data of the literature review and own observations on studying the role of genetic factors in the risk of development and progression of severe complications of diabetic distal symmetric polyneuropathy. It was found that in patients with non-insulin-dependent (type 2) diabetes mellitus complicated by distal symmetric polyneuropathy, there is an association between the homozygous TT genotype of endothelial nitric oxide synthase gene G894T
polymorphism and significant subjective symptoms, the presence of axonal lesion of motor nerves according to elec-troneuromyography, with an increase in the level of glycated hemoglobin, and also in the content of lipid peroxidation products.
Keywords: diabetes mellitus type 2; distal symmetric polyneu-ropathy; genetic factors; endothelial nitric oxide synthase gene G894T polymorphism; review
