CC BY
23
DOI: 10.23868/202011007
ПЕРСПЕКТИВЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ФУНКЦИИ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН С ГИПЕРПЛАЗИЕЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ МАТКИ ПОСЛЕ НЕУДАЧНОЙ ПОПЫТКИ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ
А.С. Бенян, И.В. Гилевич-Родкина, Л.С. Целкович, Р.Б. Балтер, Пж-гупила: 27102019
Е.П. Шатунова, Т.В. Иванова, А.Р. Ибрагимова, О.А. Ильченко, _ Приняга к печаги: 22082020
Опуликована on-line: 01.12.2020
Г.И. Телеева, О.В. Тюмина, А.Ю. Рябов
Самарский государственный медицинский университет, Самара, Россия
PROSPECTS FOR RESTORING THE ENDOMETRIUM FUNCTION IN WOMEN WITH HYPERPLASIA OF THE UTERINE MUCOSA AFTER AN UNSUCCESSFUL ATTEMPT OF EXTRACORPOREAL FERTILIZATION
A.S. Benyan, I.V. Gilevich-Rodkina, L.S. Tselkovich, R.B. Balter, E.P. Shatunova, T.V. Ivanova, A.R. Ibragimova, O.A. Ilchenko, G.I. Teleeva, O.V. Tyum^, A.Yu. Ryabov
Samara State Medical University, Samara, Russia
e-mail: ibr_alina@mail.ru
Одна из причин бесплодия — гиперплазия эндометрия, лечение от которой является обязательным условием перед проведением экстракорпорального оплодотворения. Целью исследования стала разработка мер профилактики развития гиперпластических процессов эндометрия у пациенток, перенесших процедуру экстракорпорального оплодотворения.
В статье рассмотрены результаты гистероскопического, им-муногистохимического и гистологического исследования эндометрия 179 бесплодных женщин с гиперплазией слизистой оболочки матки до проведения стимуляции овуляции в протоколах экстракорпорального оплодотворения и после процедуры экстракорпорального оплодотворения. Результаты сравнивали с аналогичными показателями 119 фертильных пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия. Получены достоверные различия в рецептивности эндометрия между обследованными пациентками основной группы и пациентками группы сравнения. Иммуногистохимический анализ показал достоверное снижение уровня а-2 микроглобулина фертильности в основной группе при сохраненной эстрогеновой и прогестероновой рецепции даже при нормальной гистологической структуре эндометрия.
По итогам исследования предложен алгоритм реабилитации пациенток после неудачных попыток экстракорпорального оплодотворения, состоящий из трех этапов и позволяющий восстановить нормальные морфологические и функциональные показатели эндометрия, что важно для последующей реализации репродуктивной функции. При персонифицированном подходе к гормонотерапии полное восстановление функции эндометрия у бесплодных пациенток достигается в 64% случаев.
Установлено, что при адекватной реакции организма на лечебное воздействие рецепция эндометрия восстанавливается независимо от наличия или отсутствия фертильности. В качестве прогностического критерия наступления беременности возможно использование показателя уровня а-2 микроглобулина фертильности в менструальной крови и ультразвуковых параметров эндометрия в различные фазы менструального цикла.
Ключевые слова: гиперплазия эндометрия, экстракорпоральное оплодотворение, гистероскопия, гистологическое исследование, иммуногистохимическое исследование, восстановление функции эндометрия, реабилитация женщин после неудачной попытки ЭКО.
One of the causes of infertility is endometrial hyperplasia. The treatment of it is a prerequisite before the in vitro fertilization. The aim of the study was to develop measures to prevent the development of endometrial hyperplastic processes in patients who have undergone the in vitro fertilization.
The paper discusses the results of hysteroscopic, immuno-histochemical, and histological examinations of the endometrium of 179 infertile women with hyperplasia of the uterine mucosa before the ovulation stimulation in the in vitro fertilization protocols and after the protocols. The results were compared with similar indicators of 119 fertile patients with endometrial hyperplastic processes. Significant differences in the expression of endometrial receptivity were obtained. Immunohistochemical analysis indicated a significant decrease in the level of a-2 microglobulin of fertility with preserved estrogen and progesterone receptions even with a normal histological result.
Based on the results of the study, an algorithm for the rehabilitation of patients after unsuccessful attempts at in vitro fertilization is proposed. It consists of three stages and allows to restore normal morphological and functional indicators of the endometrium, which is important for the subsequent implementation of the reproductive function. With a personalized approach to hormone therapy, complete restoration of endometrial function in infertile patients is achieved in 64% of cases.
It was found that with an adequate reaction of the body to the therapeutic effect, endometrial reception is restored regardless of the presence or absence of fertility. As a prognostic criterion for pregnancy, it is possible to use indicators of a-2 microglobulin of fertility in the menstrual blood and ultrasound parameters of the endometrium in various phases of the menstrual cycle.
Keywords: endometrial hyperplasia, in vitro fertilization, hys-teroscopy, histological examination, immunohistochemical examination, restoration of endometrial function, rehabilitation of women after an unsuccessful IVF attempt.
Введение
Физиологические процессы в женском организме предполагают постоянную смену эндометриальных клеток, что обусловлено процессом овуляции. Если гормональная регуляция нарушается и естественная гибель «лишних» клеток не происходит, возникает гиперплазия эндометрия — патология, при которой слой ткани, выстилающей матку изнутри, разрастается и утолщается [1].
Гиперплазия эндометрия служит одной из причин бесплодия. На фоне этого заболевания гестация в большинстве случаев невозможна — плодное яйцо не может
прикрепиться к измененной слизистой оболочке матки, однако своевременная диагностика и лечение позволяют женщине забеременеть.
Гиперпластические процессы эндометрия, во многих случаях протекающие бессимптомно, часто выявляются в ходе обследования у женщин, которые приняли решение о применении вспомогательных репродуктивных технологий [2, 3]. Лечение гиперплазии эндометрия до проведения экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) является обязательным условием. Сведения о состоянии эндометрия пациенток после ЭКО, вне
зависимости от результатов протокола, малочисленны и разрозненны, однако эти данные чрезвычайно важны для прогнозирования наступления последующей беременности в случае неудачи ЭКО.
Цель исследования: разработка мер профилактики развития гиперпластических процессов эндометрия у пациенток, перенесших процедуру ЭКО.
Материал и методы
Было проведено ретропроспективное обследование 298 женщин, которые обратились за медицинской помощью по поводу гиперпластических процессов эндометрия. В основную группу вошли 179 пациенток, лечившихся от бесплодия методом ЭКО. Критериями включения в группу являлись: возраст от 25 до 35 лет, первичное бесплодие, неудачная попытка ЭКО в анамнезе, наличие гиперпластического процесса эндометрия в течение первого года после проведения протокола ЭКО. В группу сравнения были включены 119 фертильных пациенток той же возрастной категории с гиперпластическими состояниями эндометрия. Основной жалобой, которую предъявляли женщины обеих групп, было нарушение менструального цикла. Перед обследованием все пациентки подписывали информированное согласие.
Для оценки состояния эндометрия перед ЭКО всем женщинам основной группы была проведена гистероскопия на 21-23 день сохраненного менструального цикла или по показаниям — при наличии кровотечения. Исследование проводили гистероскопом с оптической системой Hopkins (углы обзора: 3G°, 7G° и 9G°) (Karl Storz SE & Co, Германия). Для определения готовности эндометрия к переносу эмбрионов выполняли гистологическое исследование эндометрия на материале, полученном при проведении гистероскопии или аспирационной биопсии эндометрия с помощью специального инструмента Пайпель (фирма Юнона, Россия). Микроскопический анализ препаратов осуществляли на световом микроскопе Leica DH 1GGG (Leica Microsystems, Швейцария) при увеличениях x2GG и x4GG. Уровень эстрогеновых (ЭР) и прогестероновых (ПР) рецепторов, а также маркера пролиферации Ki-67 определяли методом иммуногисто-химии с использованием первичных антител (мышиных) и вторичных антител (смесь антимышиных биотинилиро-ванных антител) согласно инструкции фирмы-производителя (Dako Inc., Дания). Содержание a-2 микроглобулина фертильности (АМГФ) в менструальной крови выявляли методом твердофазного иммуноферментного анализа на автоматическом биохимическом и иммунофер-ментном анализаторе CHEM WELL, Chemistry+ELlSA/ CHEMWELL (Awareness Technology, США) с использованием оригинального диагностического набора АМГФ-Фертитест-М, разработанного в лаборатории клеточной иммунопатологии и биотехнологии НИИ морфологии человека на основе моноклональных антител к АМГФ (Россия). Ультразвуковое исследование проводили во второй фазе менструального цикла, начиная с 1G дня менструального цикла, для контроля роста доминантного фолликула и овуляции на сканере Siemens Acuson Sequoia 512 (OB/Vascular) премиум класса с 4 датчиками, из которых использовали: 6C2 Transducer (6-2 MHz) и EC-1GC5 Transducer (5-1G MHz) (Siemens, Германия).
Статистическую обработку результатов осуществляли согласно рекомендациям О.Ю. Ребровой (2GG6) [4]. Первичные данные вносили в базу программы «Statistica 6» (StatSoft Inc., США), при помощи которой производили первичную группировку полученного материала и отдельные статистические расчёты. Для
всех параметров вычисляли значение средней арифметической (M-Mean), среднеквадратического отклонения te=Std. Dev.), стандартную ошибку (t=Std. Error) и выстраивали вариационные ряды. Достоверность различий между показателями оценивали t-критерием Стьюдента, который рассчитывали по формуле:
t
M1 - M2 Vm2 - m§ '
где М1 — средняя арифметическая первой сравниваемой совокупности (группы), М2 — средняя арифметическая второй сравниваемой совокупности (группы), m1 — средняя ошибка первой средней арифметической, mг — средняя ошибка второй средней арифметической.
Полученные результаты считались статистически достоверными при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Клинические и лабораторные показатели
состояния эндометрия до проведения ЭКО
Для определения причин развития гиперпластического процесса эндометрия был рассмотрен гинекологический и репродуктивный анамнез пациенток.
Несмотря на достоверно большее число перенесенных гинекологических заболеваний, которое составило, в среднем, на одну женщину 5,9 ± 0,2 в основной группе и 3,3 ± 0,3 в группе сравнения (р<0,001), по ряду патологий достоверных различий в группах не наблюдалось. Наибольшие различия были отмечены в отношении сальпингита и оофорита: в основной группе было 86 (48,0 ± 3,7%) пациенток с таким диагнозом, в группе сравнения — только 11 (9,2 ± 2,7%) (р<0,001) (табл. 1). В анамнезе женщин основной группы чаще присутствовали гиперпролактинемия, тазовые перитонеальные спайки, хламидийная инфекция и хроническая воспалительная болезнь матки (табл. 1).
Спектр заболеваний, установленных до диагностики гиперпластического процесса эндометрия, был широким в обеих группах пациенток. Но в основной группе патологические изменения были более выраженными и послужили причиной для проведения ЭКО, в то время как женщинам группы сравнения удалось забеременеть, не прибегая к вспомогательным репродуктивным технологиям, и родить ребенка.
При обращении к специалисту по поводу гиперплазии эндометрия женщины также прошли обследование у терапевта, получив оценку настоящего соматического статуса. В рейтинге экстрагенитальных заболеваний в основной группе ведущие позиции заняли ожирение (73 женщины — 40,7 ± 3,7%), нарушение толерантности к глюкозе (33 женщины — 18,4 ± 2,9%), диспластические состояния молочных желез (28 женщин — 15,6 ± 2,7%). В группе сравнения такая патология была установлена у 23 (23,5 ± 3,9%), 4 (3,4 ± 1,7%) и 14 (11,8 ± 3,0%) пациенток соответственно.
Гистероскопическая картина в большинстве случаев отражала фазу секреции эндометрия. Однако у 6 (3,3 ± 1,3%) женщин с трубно-перитонеальным бесплодием она была несколько иной: сосудистый рисунок был более выражен, в полости матки были зарегистрированы соединительнотканные тяжи, эндометрий имел неоднородный цвет и различную толщину. Протоки желез четко не регистрировались. Признаки хронического эндометрита при гистероскопии были выявлены у 29 (16,2 ± 2,8%) женщин основной группы. Стенка матки у них была гиперемированы, определялись участки
Таблица 1. Структура гинекологической заболеваемости у женщин сравниваемых групп к общему числу женщин в группах (%).
Группы женщин
Форма заболевания Основная группа (п=179) Группа сравнения (п=119) рг
Абс. число М ± т, % Абс. число М ± т, %
1 2 3 4 5 6
Сальпингит и оофорит 86 48,0 ± 3,7 11 9,2 ± 2,7 <0,001
Полип тела матки 28 15,6 ± 2,7 8 6,7 ± 2,3 <0,05
Гиперпролактинемия 28 15,6 ± 2,7 1 0,8 ± 0,8 <0,001
Фолликулярная киста 19 10,6 ± 2,3 10 8,4 ± 2,6 >0,05
Железистая гиперплазия эндометрия 11 6,1 ± 1,8 3 2,5 ± 1,4 >0,05
Неправильное положение матки 21 11,7 ± 2,4 14 11,8 ± 2,9 >0,05
Внутриматочные синехии 27 15,1 ± 2,7 0 0 -
Тазовые перитонеальные спайки у женщин 52 29,1 ± 3,4 2 1,7 ± 1,2 <0,001
Воспалительные болезни женских тазовых 41 22,9 ± 3,1 3 2,5 ± 1,4 <0,001
органов, вызванные хламидиями
Примечание: Абс. — количество обследованных пациенток в каждой группе; М ± т — количество обследованных пациенток с патологией эндометрия к общему количеству обследованных в каждой группе, %; р1-2 — показатель достоверности различия данных в сравниваемых группах; 0 — отсутствие патологии.
Таблица 2. Результаты гистероскопического исследования эндометрия у женщин сравниваемых групп (до проведения ЭКО).
Гистероскопическое заключение до проведения протокола ЭКО Основная группа (п=179) Группа сравнения (п=119) р1-2
Абс. М ± т, % Абс. М ± т, %
Эндометрий в стадии секреции 111 62,0 ± 3,6 0 0 -
Хронический эндометрит 29 16,2 ± 2,8 0 0 -
Полипы эндометрия 9 5,0 ± 1,6 37 31,1 ± 4,3 <0,001
Диффузная гиперплазия эндометрия 15 8,4 ± 2,1 42 35,3 ± 4,4 <0,001
Очаговая гиперплазия эндометрия 11 6,1 ± 1,8 37 31,1 ± 4,3 <0,001
Внутриматочные синехии 4 2,2 ± 1,1 0 0 -
Гиперпластический процесс эндометрия 0 3 2,5 ± 1,4 -
на фоне хронического эндометрита
Примечание: Абс. — количество обследованных пациенток в каждой группе; М ± т — количество обследованных пациенток с патологией эндометрия к общему количеству обследованных в каждой группе, %; р1-2 — показатель достоверности различия данных в сравниваемых группах; 0 — отсутствие патологии.
отечного гипертрофированного эндометрия белесого цвета. У женщин группы сравнения гистероскопическая картина подтверждала наличие гиперплазии эндометрия. Результаты гистероскопии эндометрия пациенток сравниваемых групп представлены в табл. 2.
Гистологический анамнез свидетельствовал о том, что состояние эндометрия во многом определялось той патологией, которая послужила основанием для проведения ЭКО. Результаты гистологического исследования эндометрия до проведения протокола ЭКО представлены в табл. 3.
Распределение пациенток группы сравнения по результатам гистологического исследования было следующим: железистые полипы функционального типа были выявлены у 30 (25,2 ± 4,0%) женщин, железисто-фиброзные полипы — у 7 (5,9 ± 2,1%), железистая гиперплазия эндометрия функционального типа (про-лиферативный вариант) — у 71 (59,7 ± 4,5%), сложная
железисто-кистозная гиперплазия эндометрия — у 8 (6,7 ± 2,3%), железистая гиперплазия на фоне хронического эндометрита — у 3 (2,5 ± 1,4%).
На следующем этапе был проведен иммуноги-стохимический уровня ЭР, ПР и маркера пролиферации Ю-67 в эпителии желез и строме эндометрия. Исследование проводили у пациенток основной группы в секреторную фазу менструального цикла перед процедурой ЭКО, а у пациенток группы сравнения — в секреторную фазу либо при имеющемся кровотечении. Полученные результаты сравнивали как между основной группой и группой сравнения, так и между подгруппами основной группы (табл. 4). По всем показателям были получены достоверные различия.
У женщин с ановуляторным бесплодием был отмечен дефицит ПР в строме эндометрия и нормальное их содержание в железах эндометрия. У пациенток с перитонеальными формами бесплодия, у большинства
Таблица 3. Результаты гистологического анализа у женщин основной группы до проведения ЭКО.
Подгруппа Подгруппа с трубно-
Гистологическое заключение до проведения с ановУлятоРным перит°неальным
пр0Т0К0Ла ЭКО бесплодием (п=98) бесплодием (п=81) р1-2
Абс. М ± т, % Абс. М ± т, %
Типичный функционально активный эндометрий в стадии секреции 62 63,3 ± 4,9 14 6,2 ± 2,7 <0,001
Хронический неактивный эндометрит 16 16,3 ± 3,7 48 59,3 ± 5,5 <0,001
Железистый полип эндометрия функционального типа 8 8,1 ± 2,8 4 4,9 ± 2,4 >0,05
Сложная железисто-кистозная гиперплазия эндометрия 2 2,0 ± 1,4 1 1,2 ± 1,2 >0,05
Железистая гиперплазия эндометрия функционального типа, пролиферативный вариант 9 9,2 ± 2,9 2 2,5 ± 1,7 >0,05
Железисто-фиброзный полип эндометрия 1 1,0 ± 1,0 8 9,9 ± 3,3 <0,001
Внутриматочные синехии 0 0 4 4,9 ± 2,4 -
Примечание: Абс. — количество обследованных пациенток в каждой группе; М ± т — количество обследованных пациенток с патологией эндометрия к общему количеству обследованных в основной группе (%); р1-2 — показатель достоверности различия данных в сравниваемых подгруппах; 0 — отсутствие патологии.
Таблица 4. Результаты иммуногистохимического исследования уровня эстрогеновых (ЭР) и прогестероновых (ПР) рецепторов в тканях эндометрия обследуемого контингента женщин (основная группа до проведения ЭКО).
Показатель Подгруппа с ановуляторным бесплодием (п=98) М ± т Подгруппа с трубно-перитонеальным бесплодием (п=81)М±т Группа сравнения (п=119) М ± т Р
ЭР (строма) 120,8 ± 2,6 110,2 ± 3,9 142,3 ± 3,4 р1 2>0,05 р-1-з>0,05 р2-3<0,001
ЭР (железы) 151,6 ± 3,2 114,2 ± 2,9 210,3 ± 2,8 р1 2>0,001 р11--32<0,001 р2-3<0,001
ПР (строма) 196,4 ± 2,6 170,2 ± 3,1 154,6 ± 3,1 р1 2<0,001 р11--32<0,001 р2-3<0,001
ПР (железы) 161,8 ± 2,5 152,8 ± 2,8 200,2 ± 2,4 р1 2>0,05 р11--32<0,001 р2-3<0,001
ЭР/ПР (строма) 0,61 ± 0,02 0,67 ± 0,02 0,9 ± 0,01 р1 2>0,05 р11--32<0,001 р2-3<0,001
ЭР/ПР (железы) 0,93 ± 0,03 0,74 ± 0,02 1,05 ± 0,02 р1 2<0,001 р11--23>0,05 р21--33<0,001
Примечание: М ± т — количество обследованных пациенток к общему количеству обследованных в каждой группе по показателю ЭР/ПР (%); р1-2 — показатель достоверности различия данных в подгруппах пациенток с ановуляторным и трубно-перитонеальным бесплодием; р1-3 — показатель достоверности различия данных подгруппы с ановуляторным бесплодием и группы сравнения; р2-3 — показатель достоверности различия данных подгруппы с трубно-перитонеальным бесплодием с данными группы сравнения.
из которых до проведения ЭКО был диагностирован хронический эндометрит по данным гистологического анализа, наблюдалось снижение уровня ЭР как в строме, так и в железах эндометрия. У фертильных женщин с гиперпластическими процессами были зафиксированы наиболее высокие показатели содержания ЭР и ПР в железах и строме эндометрия.
Показатели содержания белка Ю-67 до проведения ЭКО в основной группе были следующие: в подгруппе женщин, бесплодие которых связано с хронической ановуляцией, среднее содержание Ю-67 в строме
эндометрия в секреторную фазу менструального цикла составило 6,2 ± 1,3%, в подгруппе с трубно-перитонеаль-ным бесплодием — 4,2 ± 0,7%. У женщин с гиперплазией эндометрия из группы сравнения этот показатель был достоверно выше: 9,5 ± 0,6% (р<0,05). В железах эндометрия разница в содержании Ю-67 была еще более выраженная: в подгруппе с ановуляторным бесплодием содержание Ю-67 равнялось 11,4 ± 0,9%, у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием оно было достоверно ниже — 7,4 ± 0,8% (р<0,05), у фертильных пациенток — достоверно выше — 14,5 ± 0,8% (р<0,001).
Рис. 1. Ультразвуковые показатели у женщин основной группы в течение 1 года после проведения протокола ЭКО; ПМ — полость матки
Таким образом, при наличии заболеваний органов репродуктивной системы меняется рецептивность эндометрия. Неполноценная рецептивность, в свою очередь, может влиять на результативность протокола ЭКО.
Одним из параметров, характеризующим способность эндометрия принимать имплантирующееся плодное яйцо, является уровень АМГФ, который продуцируется железистым эпителием эндометрия и отражает его функциональное состояние [4]. С учетом того, что у всех женщин основной группы протокол ЭКО был неэффективен, нами был проведен анализ корреляции между рецептивностью эндометрия и уровнем АМГФ для прогнозирования успешности последующих попыток ЭКО.
Сравнительный анализ содержания АМГФ в менструальной крови и данных гистологического исследования до протокола ЭКО показал, что даже при типичном функционально активном эндометрии в стадии секреции среднее значение АМГФ у женщин в подгруппе с ановуляторной формой бесплодия было достоверно ниже, чем в подгруппе женщин с трубно-перитонеальной формой бесплодия (10,7 ± 0,6 мкг/мл и 36,8 ± 1,4 мкг/ мл соответственно; р<0,001). При неактивном хроническом эндометрите были отмечены аналогичные тенденции: у пациенток с ановуляторным бесплодием среднее содержание АМГФ составило 4,3 ± 0,1 мкг/ мл, у женщин с трубно-перитонеальным фактором — 12,8 ± 1,1 мкг/мл (р<0,001). У пациенток с нормальным эндометрием в фазу секреции (21-23 дни цикла) соотношение ЭР/ПР равнялось 0,3-0,45, в то время как при гиперпластических процессах достигало 1,6, что связано с увеличением количества ЭР и низким содержанием ПР.
В целом, иммуногистохимическое исследование свидетельствовало о глубоких асинхронных изменениях эндометрия, требующих проведения специальной терапии при подготовке к процедуре ЭКО. Даже, когда результаты гистологического анализа эндометрия были в пределах нормы, функциональное состояние эндометрия у большинства бесплодных пациенток было нарушено, что проявлялось в достоверном снижении
уровня АМГФ при сохраненной эстрогеновой и прогесте-роновой рецепции.
Гистологическая и иммуногистохимическая характеристика эндометрия после неудачного ЭКО
Перед проведением протокола ЭКО все пациентки основной группы получали терапию согласно принятым клиническим рекомендациям и стандартам. После лечения у всех женщин результаты контрольной аспираци-онной биопсии эндометрия были удовлетворительными. На основании этих данных их включали в протоколы ВРТ. Состояние полученных в результате стимуляции эмбрионов тоже было удовлетворительным. Однако у всех женщин основной группы беременность не наступила. В течение первого года после ЭКО все женщины этой группы прошли обследование в связи с развившимися в эндометрии гиперпластическими процессами. Пациенткам было рекомендовано проводить УЗИ-скрининг для контроля восстановления органов репродуктивной системы после стимуляции суперовуляции 1 раз в 3 мес. Гиперплазия была диагностирована в среднем через 4,5 ± 0,4 мес. после окончания протокола ЭКО.
Наиболее заметные изменения в течение года коснулись яичников и эндометрия: неравномерное расширение полости матки, несоответствие толщины эндометрия фазе менструального цикла, пристеночные образования в полости матки с кровотоком и без него (рис. 1).
Признаками железистой гиперплазии эндометрия функционального типа (пролиферативный вариант) являлось утолщение эндометрия до 21 мм, повышение эхогенности и его неоднородная структура, появление мелких включений с частично определяемым кровотоком в спиральных артериях. Пациенток с такими ультразвуковыми параметрами в основной группе было 11 (6,1 ± 1,8%), в группе сравнения — 49 (41,1 ± 4,5%) (р<0,001). Полипы эндометрия были выявлены примерно с одинаковой частотой в основной группе и группе
Таблица 5. Результаты иммуногистохимического анализа уровня эстрогеновых (ЭР) и прогестероновых (ПР) рецепторов в тканях эндометрия женщин сравниваемых групп.
Подгруппа Подгруппа с трубно- Группа
Показатель с ановуляторным перитонеальным бесплодием сравнения р
бесплодием (п=98) М ± т (п=81) М ± т (п=119) М ± т
ЭР (строма) 98,6 ± 4,6 112,5 ± 4,1 142,3 ± 3,4 р1 2>0,05 р1_3<0,001 р2-3<0,001
ЭР (железы) 101,7 ± 4,2 102,1 ± 3,9 210,3 ± 2,8 р1 2>0,05 р1_3<0,001 р2-3<0,001
ПР (строма) 96,7 ± 3,9 114,2 ± 5,1 154,6 ± 3,1 р1 2<0,001 р-1-з<0,001 р2-3<0,001
ПР (железы) 101,4 ± 5,4 97,8 ± 5,4 200,2 ± 2,4 р1 2>0,05 р1-3<0,001 р2-3<0,001
ЭР/ПР (строма) 1,0 ± 0,04 0,94 ± 0,04 0,9 ± 0,01 р1 2>0,05 р1-2>0,05 р2_3>0,05
ЭР/ПР (железы) 1,0 ± 0,05 1,04 ± 0,02 1,05 ± 0,02 р1 2>0,05 р1-2>0,05 р1-3>0,05
Примечание: М ± т — количество обследованных пациенток к общему количеству обследованных в каждой группе по показателю ЭР/ПР (%); р1-2 — показатель достоверности различия данных в подгруппах пациенток с ановуляторным и трубно-перитонеальным бесплодием; р1-3 — показатель достоверности различия данных подгруппы с ановуляторным бесплодием и группы сравнения; р2-3 — показатель достоверности различия данных подгруппы с трубно-перитонеальным бесплодием с данными группы сравнения.
сравнения: железистые полипы были обнаружены у 52 (29,1 ± 3,4%) и 38 (31,9 ± 4,3%) пациенток, соответственно. На третьем месте по частоте встречаемости патологии эндометрия находилась очаговая гиперплазия на фоне хронического эндометрита.
В ходе иммуногистохимического исследования основная группа пациенток была разделена на подгруппы для изучения влияния основной патологии, послужившей причиной бесплодия, на рецепцию эндометрия после стимуляции суперовуляции и его трансформацию после ЭКО.
Иммуногистохимический анализ уровня ЭР и ПР у женщин с гиперплазией эндометрия показал достоверно низкое их содержание у всех пациенток в пролиферативную фазу цикла (табл. 5). Необходимо отметить, что соотношение ЭР/ПР было близко к единице во всех обследуемых группах.
Вместе с тем у пациенток с неудачными попытками ЭКО уровень ЭР и ПР как в строме, так и в железах эндометрия был достоверно ниже, чем у женщин группы сравнения. Мы предполагаем, что это связано с большой частотой встречаемости сложной железисто-кистозной гиперплазии у пациенток основной группы.
Значения КГ67 как в строме, так и в железах эндометрия были достаточно низкие: в строме у женщин с ановуляторным бесплодием содержание КГ67 равнялось 5,9 ± 1,4%, у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием — 6,1 ± 1,7%.
Таким образом, показатели уровня содержания ЭР, ПР и К1-67 у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия были достоверно ниже нормы, причем в группе пациенток с преобладанием сложной железисто-кистозной гиперплазии они были ниже, чем у пациенток с простой пролиферирующей формой гиперплазии.
Результаты анализа уровня секреции АМГФ в течение 3 мес. после завершения терапии гиперпластического
процесса в обеих группах свидетельствовали о том, что у женщин с сохраненной репродуктивной функцией, независимо от формы гиперпластического процесса, содержание АМГФ в менструальной крови было достоверно выше, чем у женщин после ЭКО (табл. 6). В то же время внутри каждой из групп, независимо от формы гиперплазии, различий в содержании АМГФ не наблюдалось. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что уровень АМГФ в менструальной крови не зависит от формы гиперплазии, а ассоциируется с репродуктивным потенциалом женщины. На секрецию АМГФ оказывает влияние не только и не столько морфологическая структура эндометрия, сколько гормоны яичников, в частности при овуляции.
В основной группе женщин ановуляторные циклы после проведенной терапии гиперплазии эндометрия были зафиксированы у 98 (54,7 ± 3,7%) пациенток, тогда как в группе сравнения — только у 2 (1,7 ± 1,2%), (р<0,001).
Для профилактики рецидива гиперпластического процесса эндометрия всем пациенткам была назначена терапия с использованием гормональных препаратов. В течение 6 мес. после ее завершения ни у одной женщины в группах рецидива заболевания выявлено не было.
Через два менструальных цикла после окончания терапии всем пациенткам обеих групп была выполнена контрольная пайпель-биопсия эндометрия и проведено определение уровня АМГФ в менструальной крови. По данным гистологического исследования после лечения структура эндометрия полностью восстановилась у 116 (64,8 ± 3,6%) женщин основной группы, независимо от формы бесплодия, и у 111 (93,3 ± 2,3%) пациенток группы сравнения (р<0,001). Это указывает на то, что при адекватном ответе организма на применяемое лечебное воздействие рецепция эндометрия
Таблица Б. Показатели содержания АМГФ в менструальной крови женщин сравниваемых групп.
Основная группа Группа сравнения (П=179) (П=119)
Гистологическое заключение - р.
Абс. АМГФ Абс. АМГФ 1
число (мкг/мл) число (мкг/мл)
Железистая гиперплазия эндометрия функционального типа, пролиферативный вариант 11 11,9 ± 0,3 49 26,7 ± 0,4 <0,001
Полип эндометрия железистый 52 10,9 ± 0,4 38 26,8 ± 0,3 <0,001
Полип эндометрия железисто-фиброзный с преобладанием фиброзного компонента 6 11,8 ± 0,3 4 27,4 ± 0,4 >0,05
Эндометрий фазы пролиферации с признаками хронического эндометрита и очаговой гиперплазией 36 11,4 ± 0,4 25 26,9 ± 0,5 <0,001
Сложная железисто-кистозная гиперплазия эндометрия 74 10,8 ± 0,3 3 27,2 ± 0,2 <0,001
Примечание: М ± т — количество обследованных пациенток к общему количеству обследованных в каждой группе по показателю уровня АМГФ (%); р1-2 — показатель достоверности различия данных в сравниваемых группах.
восстанавливается независимо от наличия или отсутствия фертильности у конкретной женщины.
Заключение
На основании полученных данных следует сделать вывод о том, что последовательные лечебные мероприятия с персонифицированным подходом к гормонотерапии эффективны [5].
По итогам исследования был сформулирован алгоритм реабилитации женщин после неудачных попыток ЭКО для восстановления репродуктивного здоровья:
1 этап (первые 3 мес. после ЭКО) — продолжение терапии заболеваний, обусловивших необходимость проведения ЭКО. Обеспечение полноценной трансформации эндометрия путем назначения эстроген-гестагенных препаратов в режиме контрацепции в течение последующих 3 мес. Консультативная помощь психолога с медикаментозной коррекцией психоэмоционального состояния;
2 этап — при сохранении репродуктивных планов и нормальных показателях соматического здоровья (биохимический контроль анализов крови, стабилизация веса при ожирении) ультразвуковой контроль состояния
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]:
1. Богатова И.К., Малышкина А.И., Сотникова Н.Ю. и др. Особенности регуляции апоптоза в эндометрии инфертильных пациенток: взаимосвязь с исходом ЭКО. В: Репродуктивные технологии сегодня и завтра. Материалы XXV международной конференции Российской Ассоциации Репродукции Человека. 2015; 9-12 сентября. Сочи, Россия: МЕДИА СФЕРА; 2015: 42-3. [Bogatova I.K., Malyshkina A.I., Sotnikova N.Yu. et al. Features of the regulation of apoptosis in the endometrium of infertile patients: correlation with the outcome of IVF. In: Reproductive technologies today and tomorrow. Proceeding of the XXV International Conference of Russian Association of Human Reproduction; 2015; Sep. 9-12. Sochi, Russia: MEDIA SFERA; 2015: 42-3].
2. Киселев В.И., Сидорова И.С., Унанян А.Л. и др. Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы: теория и практика. Москва: МЕДПРАКТИКА-М; 2010. [Kiselev V.I., Sidorova I.S., Unanyan A.L. et al. Hyperplastic processes of the organs of the female reproductive system: theory and practice. Moscow: MEDPRAKTIKA-M; 2010].
3. Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Гиперпластические процессы эндометрия: этиопатогенез, факторы риска,
эндометрия каждый месяц, определение АМГФ в менструальной крови, индивидуальная гормональная коррекция фаз менструального цикла и поддержка ритма менструаций в последующие 3 мес. При обострении хронических соматических или гинекологических заболеваний и(или) отсутствии дальнейших репродуктивных планов — продолжить лечебные мероприятия первого этапа;
3 этап — подготовка к переносу эмбриона в физиологическом цикле — аспирационная биопсия эндометрия, определение АМГФ в менструальной крови, ультразвуковой контроль состояния эндометрия.
Все этапы реабилитации целесообразно проводить в амбулаторно-поликлинических условиях.
В качестве прогностического критерия наступления беременности возможно использование показателей АМГФ в менструальной крови и УЗ-параметров (в том числе допплерометрии) нормального эндометрия в различные фазы менструального цикла.
Предложенный алгоритм реабилитации женщин после неудачной попытки ЭКО позволит предупредить развитие гиперпластических состояний эндометрия и сохранить возможность реализации репродуктивной функции в дальнейшем.
полиморфизм генов-кандидатов. Акушерство и гинекология 2019; 1: 13-8. [Ponomarenko I.V., Polonikov A.V., Churnosov M.I. Endometrial hyperplastic processes: etiopathogenesis, risk factors, polymorphism of candidate genes. Obstetrics and Gynecology 2019; 1: 13-8].
4. Лызикова Ю.А., Голубых Н.М., Козлов А.Е. Оценка уровня альфа-2 микроглобулина фертильности на системном и тканевом уровнях как показатель функционального состояния эндометрия. Проблемы здоровья и экологии 2018; 3(57): 26-30. [Lyzikova Yu.A., Golubykh N.M., Kozlov A.E. Assessment of the level of alpha-2 microglobulin of fertility at the systemic and tissue levels as an indicator of the functional state of the endometrium. Health and Environmental Problems 2018; 3(57): 26-30].
5. Демакова Н.А. Молекулярно-генетические характеристики пациенток с гиперплазией и полипами эндометрия. Научный результат. Научные результаты биомедицинских исследований 2018; 4(2): 26-39. [Demakova N.A. Molecular and genetic characteristics of patients with hyperplasia and endometric polyps. Research result. Research results in biomedicine 2018; 4(2): 26-39].
