CC BY
222
От редакции
На современном этапе исследования системы оксиданты-антиоксиданты получены принципиально новые данные о ведущей патогенетической роли окислительного стресса при большой группе заболеваний легких, таких как хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, пневмонии, респираторный дистресс-синдром, муко-висцидоз, первичная легочная гипертензия и др. Большим прогрессом следует признать разработку методов для определения различных дериватов окислительного стресса. Активные научные исследования проводятся по поиску новых молекул, обладающих антиоксидантными свойствами. В настоящей работе рассматривается антиоксидантная и другие важные функции коэнзима Q10 (КоО10), снижение уровня которого сопровождает практически все воспалительные заболевания респираторного тракта. КоО10 является уникальным антиоксидантом, способным к восстановлению антиоксидантной активности. Доказано, что КоО10 способен предотвращать оксидативное повреждение белков, липидов, ДНК и биологических мембран. Исходя из этого препараты на основе коэнзима О10 могут быть перспективными в качестве лечебных и профилактических средств при воспалительных заболеваниях легких.
Директор НИИ пульмонологии ФМБА, академик РАМН А.Г. Чучалин
Перспективы применения коэнзима 010 в пульмонологии
И.А. Климанов, С.К. Соодаева
Коэнзим Q, или убихинон (иЫдЫпопе - вездесущий хинон), получивший свое название вследствие повсеместной распространенности в организме, впервые был обнаружен в различных тканях у животных РА. Мортоном в 1955 г. В 1957 г. Ф. Крейну удалось выделить его из митохондрий сердца быка, а структура была определена К. Фолкерсом и коллегами в 1958 г.
Коэнзим О относится к группе витаминоподобных соединений, является жирорастворимым соединением из класса бензохинонов с длинной гидрофобной боковой цепью. Число остатков изопрена в боковой цепи варьирует от 6 до 10, что определяется видом организма и обозначается как КоО6, КоО7 и т.д. В митохондриях клеток человека встречается убихинон только с 10 изопреновыми звеньями - коэнзим О10(рис. 1).
В 1978 г. П. Митчел получил Нобелевскую премию за разработанную им схему участия КоО в транспорте электронов в митохондриях и в сопряжении этого процесса с окислительным фосфорилированием.
К настоящему времени выяснены основные роли KoQ10. Он является обязательным структурно-функциональным компонентом митохондрий и служит коферментом для трех митохондриальных комплексов. В дыхательной цепи КоО10 осуществляет перенос электронов от мем-
НИИ пульмонологии ФМБА РФ, лаборатория клинической биофизики.
Игорь Александрович Климанов - канд. мед. наук, ст. научный сотрудник.
Светлана Келдибековна Соодаева - профессор, зав. лабораторией.
бранных дегидрогеназ на цитохромы (рис. 2). Если нико-тинамидные коферменты участвуют в транспорте электронов и протонов между водорастворимыми ферментами, то КоО10 благодаря своей растворимости в жирах осуществляет этот перенос в гидрофобной митохондриальной мембране. Участвуя в трансмембранном переносе протонов из матрикса митохондрий в межмембранное пространство, КоО10 способствует сопряжению процессов электронного транспорта и окислительного фосфорилирования. КоО10 присутствует в митохондриальной мембране в больших количествах, чем остальные компоненты цепи.
Основная функция КоО10 в организме - это участие в транспорте электронов и синтезе аденозинтрифосфата. Однако одним из широко обсуждаемых свойств КоО10 является его участие в модификации окислительных процессов в роли антиоксиданта. КоО10 можно отнести к низкомолекулярным антиоксидантам - так называемым “ловушкам”. Среди механизмов антиоксидантного действия убихинона рассматривается его прямое взаимодействие с супероксидным радикалом и с липидными радикалами, приводящее к обрыву цепи перекисного окисления липидов. Убихинон может функционировать совместно с витамином Е (а-токофе-ролом), восстанавливая его активность. Обратное восстановление убисе-михинон-радикала осуществляется либо в элек-трон-транспортной цепи митохондрий, либо с помощью хинон-редуктаз,
Г
Порины
Межмембранное пространство
н! н
Ротор
Статор
Н+
І £ НАДН-
ih Jh дегидро-
I + геназный
комплекс
Цитохром с
н+ н+
Комплекс Цитохром- А, цитохромов оксидазный ^ Ь_С1 комплекс НоС
Матрикс
сиг
п
АДФ + фосфат АТФ
Рис. 2. Участие Ко010 в транспорте электронов в митохондриях (схема). НАДН - никотинамиддинуклеотид, АДФ - аденозиндифосфат, АТФ - аденозинтрифосфат.
присутствующих в различных клетках. Таким образом, Ко010 является уникальным эссенциальным антиоксидантом, способным к восстановлению антиоксидантной активности. Показано, что Ко010 способен предотвращать оксидативное повреждение белков, липидов, ДНК и биологических мембран.
Распределение Ко010 в различных органах неоднородно. Наибольшее его содержание в норме выявляется в сердце, почках, печени и других органах с высоким уровнем энергозатрат. В организме Ко010 синтезируется в клетках с помощью ферментов эндоплазматического ре-тикулума из аминокислоты тирозина в ходе сложного процесса, протекающего в 17 стадий с участием ряда витаминов и микроэлементов. С возрастом биосинтез Ко010 прогрессивно снижается, а расход его при нагрузках различного рода и патологических состояниях резко возрастает. Соответственно, дефицит Ко010 обнаруживается в системах с высокими энергозатратами, и в первую очередь в сердечно-сосудистой системе.
Ко010 широко используется в кардиологии. Клинические исследования показали его терапевтическую эффективность в комплексном лечении ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии и атеросклероза. Про-тективное действие препарата связывают с нормализацией энергетического метаболизма и антиоксидантной активностью.
Практически все болезни органов дыхания являются свободно-радикальными патологиями. Оксидативный стресс играет ключевую роль в патогенезе подавляющего большинства легочных заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхиальная астма, пневмонии, муковисцидоз и т.д.
Высокая вероятность оксидативного повреждения органов дыхания обусловлена многими факторами. Респираторный тракт постоянно подвергается непосредственному воздействию оксидантов, загрязняющих атмосферный воздух, - озона, двуокисей азота и серы и т.д. Значимым источником экзогенных оксидантов служит табачный дым.
В легких также велика вероятность эндогенного образования оксидантов. Ненасыщенные жирные кислоты, содержащиеся в легочной ткани, являются субстратом для реакций перекисного окисления липидов. Экспозиция различных поллютантов и микроорганизмов в респираторном тракте способствует рекрутированию и активации фагоцитирующих клеток, генерирующих при этом значительные количества активных форм кислорода (АФК).
При большинстве бронхолегочных патологий основной причиной функциональных и морфологических изменений служат воспаление и развивающийся при этом оксидатив-ный стресс, которые запускаются активацией фагоцитирующих клеток, аккумулированных в нижних отделах респираторного тракта (Kelly F.J., 2003). Образующиеся при этом АФК могут вызывать необратимые изменения в биоструктурах. Повреждение белков придает им антигенные свойства, а окисление липидов (в первую очередь, арахидоно-вой кислоты) нарушает выработку хемоаттрактантов и миграцию фагоцитов в зону воспаления (Владимиров Ю.А. и др., 1991). Таким образом, активация фагоцитов обладает свойством самопроизвольно усиливаться, и в очаге воспаления может сформироваться “порочный круг”.
Развитие оксидативного стресса в респираторном тракте приводит к ряду нарушений. Помимо прямой токсичности (деградация ДНК, запуск цепной реакции перекисно-го окисления липидов), оксиданты вызывают множество других негативных процессов: повреждают фибробласты, снижают активность сурфактанта, стимулируют образование тромбоксана, усиливают секрецию слизи, повышают проницаемость эпителия и эндотелия (Repine J.E. et al., 1997). Вазоконстрикция и бронхоконстрикция, часто наблюдаемые при различных заболеваниях респираторной системы, также развиваются через оксидативные механизмы, в которых задействованы выработка цитокинов и взаимодействие окиси азота с супероксидом, приводящие к генерации пероксинитрита.
Пероксинитрит, синтезированные фагоцитами АФК и оксиданты табачного дыма способны инактивировать анти-протеазы. В респираторном тракте и периферической крови у курильщиков выявляются повышенные уровни окисленных, инактивированных антипротеаз (Repine J.E., 1996). Ингибируя антипротеазную активность, оксиданты формируют дисбаланс в системе протеолиз-антипротеолиз.
Оксиданты также участвуют в межклеточной передаче сигналов - в частности, они активируют ядерный фактор кВ и активирующий протеин-1. При этом происходит индукция выработки цитокинов, которые стимулируют хемотаксис нейтрофилов. Нейтрофилы, средний диаметр которых составляет в норме около 7 мкм, в микроциркулятор-ном русле легких должны преодолеть путь примерно из 60 капиллярных сегментов (их диаметр в среднем 5 мкм). Скорость преодоления капиллярного ложа альвеол в значительной мере зависит от способности нейтрофилов к изменению формы. Оксиданты табачного дыма вызывают полимеризацию актина нейтрофилов, что существенно
снижает их деформируемость, в результате нейтрофилы застревают в капиллярах легких и прилипают к сосудистой стенке (Howarth PH., 1997). Адгезия клеток сопровождается их активацией и генерацией АФК. Затем нейтрофилы мигрируют через межэндотелиальные пространства, которые увеличиваются под действием медиаторов воспаления. Скопление активированных клеток в капиллярной сети альвеол приводит к оксидативному стрессу, под действием которого происходит разрушение структурных элементов альвеол и формирование эмфиземы.
В настоящее время имеются лишь единичные работы по клиническому применению KoQ10 при патологии легких. Обнаружено, что при бронхиальной астме уровень Ко010 в плазме и цельной крови достоверно понижается в сравнении со здоровыми добровольцами. Аналогичная закономерность отмечается и при оценке содержания другого липофильного антиоксиданта - а-токоферола, причем между уровнями Ко010 и а-токоферола выявлена положительная коррелятивная связь ^агЛ Р. et а1., 2002). Включение Ко010 в комплексную терапию бронхиальной астмы позволяет снизить дозы применяемых глюкокортикостероидов.
При развитии респираторного дистресс-синдрома
было зарегистрировано снижение уровня Ко010 и аскор-бата на фоне неизмененного содержания а-токоферола.
Подобная динамика этих маркеров наблюдалась и при активации полиморфно-ядерных лейкоцитов в исследованиях in vitro. Авторами был сделан вывод о связи уровня KoQ10 с развитием оксидативного стресса при респираторном дистресс-синдроме и расходовании при этом коэнзима Q10.
Одной из причин сниженного содержания KoQ10 в крови у больных муковисцидозом, помимо развития оксида-тивного стресса, является нарушение всасывания жирорастворимых соединений в желудочно-кишечном тракте у данных пациентов.
Сниженный уровень KoQ10 в сыворотке отмечался и при ХОБЛ. Пероральное применение препарата toQ^ у пациентов с гипоксемией приводило к достоверному увеличению содержания toQ^ в крови, увеличению парциального давления кислорода в крови и снижению продукции лактата. Параметры антиоксидантного статуса в этой работе не изучались. Авторами сделан вывод об энерготроп-ных и антигипоксических свойствах препарата toQ^.
В свете представленных механизмов повреждения респираторного тракта при оксидативном стрессе антиокси-дантные свойства toQ^ указывают на возможность использования его в качестве профилактического и лечебного препарата при воспалительных заболеваниях легких, болезнях курящего человека и экологически обусловленных патологиях.
Серия препаратов коэнзима Ою
Являются источником коэнзима О10, который:
- участвует в энергообеспечении клеток;
- участвует в антиоксидантной защите и превосходит остальные естественные антиоксиданты. Созданы по технологии микрокапсулирования, что повышает биодоступность коэнзима О10 более чем в 2 раза*.
і Самые доступные по цене среди препаратов на основе коэнзима О10. і Удобны в применении: выпускаются в форме раствора и таблеток.
На сайте www.qudesan.ru можно подписаться на информационную рассылку о коэнзиме О10 и препаратах серии Кудесан
Телефон горячей линии: 8-800-200-86-86 (звонок по РФ бесплатный) www.qudesan.ru,www.akvion.ru
Включение в терапию бронхиальной астмы коэнзима О10 позволяет снизить дозы применяемых глюкокортикостероидов
Медведев О.С. Определение биодоступностм коэнзима Q10: препарат Кудесан. Отчет. - МГУ, факультет фундаментальной медицины, кафедра фармакологии.
Гвоздякова А. и др. Дополнительный прием коэнзима Q10 позволяет снизить дозы кортикостероидов у пациентов с бронхиальной астмой. См.: Gvozdjakova А.,
Kucharska J., Bartkovjakova М., Gazdikova К.,
Gazdlk FE. Coenzyme Q10 supplementation reduces corticosteroids dosage in patients with bronchial asthma // Biofactors.- 2005. -№ 25. - P. 235-240.
