CC BY
283
пгепиальная
]
А,
гипертензия
ОБЗОР Том 17, № 1 / 2011
Коэнзим Q10 (Кудесан) в профилактике и лечении артериальной гипертензии
Л.М. Житникова
Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, Россия
Житникова Л.М. — доктор медицинских наук, профессор кафедры семейной медицины ФППОВ Первого московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.
Контактная информация: E-mail: ravop21vec@gmail.com (Житникова Лариса Михайловна).
Резюме
Анализ современных литературных данных по изучению и использованию коэнзима Q свидетельствует о его важной роли в поддержании энергетического гомеостаза клеток и всего организма через реализацию кофермент-ной и антиоксидантной функций. На материале отечественных и зарубежных исследований показано значение коэнзима Q в профилактике и лечении артериальной гипертензии. Обсуждаются механизмы его терапевтического действия при патологии сердечно-сосудистой системы, эффективность использования различных доз коэнзима Q и преимущества солюбилизированных форм Кудесана.
Ключевые слова: окислительный стресс, антиоксидантная система, артериальная гипертония, коэнзим Q (Кудесан).
Coenzyme Q10 (Kudesan) in the prevention and treatment of hypertension
L.M. Zhitnikova
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
Corresponding author: E-mail: ravop21vec@gmail.com (Larisa M. Zhitnikova, MD, PhD, Professor at Family Medicine Department at
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University).
Abstract
Contemporary data confirm an important role of coenzyme Q10 in cell and body energy homeostasis maintenance through the implementation of co-enzyme and antioxidant functions. The role of coenzyme Q10 in prevention and treatment of hypertension is also proven. The article discusses the mechanism of its therapeutic action in cardiovascular pathology, efficacy of different doses of coenzyme Q10 and the benefits of soluble forms of Kudesan.
Key words: oxidative stress, antioxidant system, arterial hypertension, Coenzyme Q10 (Kudesan).
Статья поступила в редакцию: 12.12.10. и принята к печати: 20.12.10.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются лидирующей причиной смерти населения в России. Из 100 тысяч человек только от инфаркта миокарда ежегодно умирают 330 мужчин и 154 женщины, а от инсульта — 204 мужчины и 151 женщина. Почти половина тех, кто умирает от болезней сердца, — это люди активного и трудоспособного возраста. Наметилась крайне опасная тенденция, когда ССЗ поражают россиян в возрасте от 20 лет. В структуре ССЗ ведущее место как по распространенности, так и по смертности занимают ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертония (АГ), а также ее осложнения — инфаркт миокарда и инсульт. Для практической медицины становится актуальной разработка принципов эффективной профилактики и лечения ССЗ с учетом всех патогенетических особенностей [1].
В последние годы получено большое количество данных в пользу участия окислительного стресса в возникновении и развитии многих ССЗ, включающих атеросклероз, коронарную недостаточность, сердечную недостаточность (СН), АГ [2-6]. Универсальным меха-
низмом приспособления клетки к изменяющимся в результате заболеваний условиям существования является перестройка обмена веществ и энергии. В настоящее время хорошо известно, что в ответ на выраженную гипоксическую агрессию развиваются процессы свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ) с формированием синдрома липидной пероксидации [7].
В наиболее общем виде гипоксию в результате нарушенного кровообращения при АГ можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования.
Свободнорадикальное окисление (СРО) необходимо для нормального функционирования организма. СРО способствует уничтожению отживших клеток, предупреждает злокачественную трансформацию клеток, модулирует энергетические процессы за счет активности дыхательной цепи в митохондриях, пролиферацию и дифференциацию клеток, транспорт ионов, участвует в регуляции проницаемости клеточных мембран, в раз-
1Я
]
Том 17, № 1 / 2011 ОБЗОР
гипертензия
Рисунок 1. Роль ферментов антиоксидантной системы в регуляции содержания NO, артериального давления и функции почек при артериальной гипертензии
Примечание: АД — артериальное давление; NO — оксид азота.
рушении поврежденных хромосом. Однако регулирующие функции молекул активного кислорода у здорового человека могут трансформироваться в их повреждающее влияние [8].
При АГ обнаружена причинно-следственная связь между активацией процессов СРО липидов и белков в тканях и характером повреждений органов сердечнососудистой системы (ССС) [9]. Показано, что активация СРО оказывает повреждающее действие на нормальное течение биохимических процессов и функцию тканевых структур органов ССС. Патологическое СРО нарушает синтез простагландинов, окисление катехоламинов, способствует нарушению регуляции артериального давления (АД) и прогрессированию АГ. Повышенная выработка гидроксильных радикалов и пероксинитрита с образованием окисленных форм белков, липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности при АГ способна оказывать повреждающее действие на сосудистый эндотелий. Патогенность СРО будет тем значительнее, чем будет меньше выработка липопротеидов высокой плотности как антиоксидантного соединения [10].
Одним из основных биохимических маркеров дисфункции эндотелия является дефицит оксида азота — NO. При АГ к дефициту NO приводит образование избыточного количества свободных радикалов, деградация брадикинина, сниженная активность NO-синтазы. Ак-
тивация свободнорадикальных процессов при АГ ведет к уменьшению синтеза эндогенного NO и инактивации NO липидными радикалами. В результате снижается эндотелий-зависимая вазодилатация, уменьшается эффективность многих классов гипотензивных препаратов, так как они реализуют свою фармакологическую активность через систему эндогенного NO. Окислительный стресс (ОС), дисфункция эндотелия и апоптоз могут сами по себе способствовать прогрессированию АГ, дополняя друг друга в виде самоподдерживающейся системы, и поддерживать перманентное повреждение органов-мишеней (рис. 1) [11].
Как известно, вышеуказанные типовые метаболические сдвиги, возникающие при гипоксии различного происхождения, безусловно, сочетаются и с определенными особенностями нарушений метаболизма в тех или иных органах и тканях, обусловленными спецификой их структурной и функциональной организации. У больных с АГ такие изменения в первую очередь происходят в тканях центральной нервной системы и миокарда, характеризующихся высокой интенсивностью аэробных процессов и, соответственно, максимальной чувствительностью к развитию гипоксических состояний [12]. Причем эти изменения возникают намного раньше клинических проявлений заболеваний.
Рисунок 2. Схема антиоксидантной защиты клеток
55
пгепиальная
]
А
гипертензия
Однако у человека имеются эффективные защитные системы, способные либо предотвратить повреждающее действие продуктов ПОЛ, либо ингибировать их образование на стадии активации кислорода, или разрушить уже образовавшиеся метаболиты [13-14].
Систему защиты тканей и клеток от токсических метаболитов кислорода и продуктов ПОЛ можно условно разделить на (рис. 2):
— физиологическую (механизмы, осуществляющие регуляцию доставки и поступления кислорода к клеткам);
— биохимическую (собственно антиоксидантную систему (АОС) организма, то есть широкий класс химических соединений, снижающих активность радикальных окислительных процессов).
Именно биохимическая АОС в виде неферментных низкомолекулярных жиро- и водорастворимых антиоксидантов (АО) ингибирует СРО во внеклеточном секторе путем прямого захвата и нейтрализации радикалов. Жирорастворимые гидрофобные АО играют главенствующую роль в защите основных структурных компонентов биологических мембран, фосфолипидов или погруженных в липидный слой белков.
Среди липофильных АО особое место занимает убихинон (кофермент Q, К^10) — структурно близкий к витамину Е по действию и активности. Основная часть внутриклеточного убихинона содержится в митохондриях, ядре, эндоплазматическом ретикулуме и лизосомах. Важнейшей функцией внутриклеточного feQ^ является участие в митохондриальной цепи транспорта электронов в дыхательной цепи, что предопределяет его действие как регулятора АО-гомеостаза в клетке.
Впервые убихинон был выделен в 1957 г. доктором Фредом Крейном из бычьего сердца, в 1958 г. К. Фолкерс определил его структуру. Уже в 1978 г. за разработку теории действия К^10 как незаменимого клеточного компонента, принимающего участие в синтезе адено-зинтрифосфата (АТФ), американский ученый Питер Митчел получил Нобелевскую премию [15]. С тех пор наблюдается постоянный, возрастающий интерес ученых и врачей во всем мире к изучению и использованию действия убихинона на организм человека при различных состояниях [16-20].
По химической природе feQ^ — это 2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон с изопреновой цепью в 6-м положении. Убихинон встречается во всех клеточных мембранах, в плазме крови и ЛПНП. feQ^ ингибирует процессы свободнорадикального ПОЛ биологических мембран, ЛПНП, защищает дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) от активных форм кислорода. В организме человека преимущественные концентрации К^10 содержатся в наиболее энергоемких и метаболически активных клетках мышцы сердца (114 мкг/г), скелетных мышц (40 мкг/г), почек (67 мкг/г) и печени (55 мкг/г), а также в клетках, выполняющих иммунные функции. Нормальный уровень foQ^ в крови у взрослых составляет около 1 мг/мл [21-23].
Убихинон, являясь витаминоподобным веществом, синтезируется в организме из аминокислоты тирозин при участии витаминов В2, В3, В6, В12, С, фолиевой и
ОБЗОР Том 17, № 1 / 2011
пантотеновой кислот, а также ряда микроэлементов. При дефиците витаминов и микроэлементов, при нарушениях со стороны регулирующих ферментных систем даже вне какой-либо патологии эндогенный биосинтез ^Q^ не обеспечивает потребностей организма [24]. Кроме того, отмечены возрастные изменения содержания ^Q10 в тканях человеческого организма: к 20 годам концентрация его в миокарде достигает максимума, к 40 годам падает на 30 %, а к 60 — на 50 % от максимума. Однако возраст — не единственная причина снижения содержания ^Q^ в организме. Такие дегенеративные заболевания, как атеросклероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, связаны с дефицитом синтеза feQ^, а гипертиреоз, гепатиты, бронхиальная астма и другие сопровождаются снижением его синтеза. Частично компенсировать дефицит может поступление ^Q10 с пищей, а полностью — прием препаратов ^Q10.
Убихинон — единственный липидорастворимый АО, синтезирующийся в клетках животных и человека. Принципиальное отличие foQ^ от других АО — способность к восстановлению своей антиоксидантной активности после окисления с помощью ферментных систем организма и АО неферментной природы (аскорбата, а-токоферола) [25-26]. Кроме того, fcQ^ способен восстанавливать активность других АО.
Реализация антиоксидантной и коферментной функций KoQ10 определяет его ключевое значение в повышении сократительной способности миокарда и поперечнополосатой мускулатуры; улучшении кровотока в миокарде; антиаритмическом и гипотензивном действии; повышении толерантности к физической нагрузке, антиатеросклеротическом эффекте; апоптозе и замедлении процессов старения [27-29].
В последние годы предприняты успешные попытки клинического использования feQ^ для восстановления дыхательных ферментативных систем митохондрий при гипоксиях различного генеза [30-32]. К их числу относится препарат Кудесан [33-34]. Наиболее изучено влияние feQ^ на ССС. Более чем 30-летний опыт клинических исследований его применения убедительно доказывает существенную роль дефицита убихинона в развитии кардиологической патологии. Показано, что если уровень feQ^ падает на 25 %, то клетки испытывают дефицит энергии и ухудшается биоэнергетический метаболизм сердечной мышцы. Снижение содержания feQ^ на 75 % приводит к гибели клеток [15, 35-36].
Известно, что в условиях АГ в сосудистой стенке ОС сопровождается избытком супероксид-радикала, который окисляет эндотелиальный оксид азота (NO) с образованием пероксинитрита, непригодного для синтеза эндотелиального релаксирующего фактора, что в свою очередь приводит к вазоконстрикции и повышению АД.
В работе Р.Н. Langsjoen и соавт. (1997) у 424 больных ССЗ показано статистически значимое улучшение миокардиальной функции при использовании feQ^ в дозе от 75 до 600 мг в день [37]. Авторы считают, что ^Q10 — безопасное и эффективное дополнительное средство, использование которого не только улучшает
56
]
Том 17, № 1 / 2011 ОБЗОР
клинические результаты, но и позволяет снизить суммарные затраты на лечение.
F.L. Rosenfeldt и соавт. (2003, 2007) считают, что К^10 улучшает продукцию энергии в митохондриях, шунтирует дефектные компоненты дыхательной цепи и уменьшает эффекты ОС [38-39]. Они выдвигают гипотезу, что предварительная терапия KoQ10 до стресса может улучшать восстановление миокарда после стресса. Принимая во внимание данные о достоверной корреляции между степенью тяжести недостаточности кровообращения и снижением уровня feQ^, S.A. Mortensen (2003) было высказано предположение о целесообразности его применения при лечении хронической СН [40].
В целом ряде исследований изучено лечебное действие feQ^ у больных АГ. Дозировка foQ^ подбиралась индивидуально — так, чтобы достигнуть уровня в крови 2 мкг/мл. Отмечено постепенное улучшение функционального статуса пациентов и снижение потребности в гипотензивной терапии. Также отмечено существенное улучшение толщины стенки левого желудочка и диастолической функции миокарда [38].
R.B. Singh (1999) установил, что лечение больных с АГ в течение 8 недель feQ^ по 120 мг/день достоверно снижает систолическое и диастолическое АД, уровень триглицеридов, липидных пероксидаз, малонового диальдегида и диеновых конъюгатов, уровень инсулина натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой, а также
повышает уровни холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), витаминов А, С, Е и Р-каротина (все значения статистически значимы при p < 0,005). В контрольной группе аналогичных больных, получавших комплекс витаминов группы В, установлено только увеличение в крови уровней витамина С и В-каротина. Авторы полагают, что механизм снижения АД у гипертоников включает в себя не только предотвращение ОС, но и улучшение инсулинового ответа на гипергликемию [20].
По мнению V. Digiesi и соавт. (1992), основное воздействие К^10 у пациентов с АГ сводится к воздействию на эндотелий и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. foQ^ приводит к улучшению эндотелиальной функции за счет угнетения ОС и усилению митохондриальной биоэнергетики [41].
B.E. Burke и соавт. (2001) изучали гипотензивное действие foQ^ при изолированной систолической АГ у 83 больных в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Больные основной группы получали 120 мг/сут. feQ^ внутрь в течение 12 недель. По окончании исследования обнаружено снижение уровня систолического АД на 17,8 ± 7,3 мм рт. ст. Переносимость лечения была вполне удовлетворительной, ортостатической гипотензии не наблюдалось [16].
J.M. ^dgson и соавт. (2002) изучали эффективность feQ^ у 74 больных сахарным диабетом типа 2 с
■ ■ II I
I
гипертензия
дислипидемией и АГ. Было проведено двойное слепое рандомизированное двухкомпонентное исследование. Лечение, длившееся 12 недель, проводилось в 4 группах с включением: 1) К^10 по 200 мг/день, 2) фенофибрат по 200 мг/день, 3) сочетание этих средств, 4) плацебо. Фенофибрат не оказал влияния на содержание глико-зилированного гемоглобина (НЬА]х), уровень АД и содержание в крови F2-изопрастоноидов. У больных, получавших feQ^, достоверно снизилось систолическое (на 6,1 ± 7,3 мм рт. ст., р = 0,02) и диастолическое (на 2,9 ± 1,4 мм рт. ст., p < 0,048) АД, в 3 раза возросло содержание в крови feQ^ (p < 0,001) и достоверно уменьшилась концентрация НЬАК (на 0,37 ± 0,17 %, p < 0,0345). Таким образом, было установлено, что К^10 способен контролировать у больных сахарным диабетом типа 2 как АД, так и уровень гликемии [42].
В мета-анализе 8 клинических исследований F.L. Rosenfeldt (2007), посвященных применению К^10 в лечении АГ, показано, что прием feQ^ в дозе 75-360 мг/сут. способствует снижению систолического АД на 11-17 мм рт. ст. и диастолического АД от 8 до 10 мм рт. ст. Важно, что снижались АД и сопротивление сосудов при неизмененном сердечном выбросе. Однако у здоровых животных и людей прием К^10 не сопровождается прямым вазодилатирующим и гипотензивным эффектом. Следовательно, гипотензивный эффект foQ^ проявляется лишь при наличии эндотелиальной дисфункции, вызванной ОС у пациентов с АГ [39]. У пациентов с сахарным диабетом и дислипидемией показано положительное влияние foQ^ на состояние эндотелия и уровень АД [43-44].
В связи с трудностями усвоения жирорастворимой формы убихинона несомненную перспективу для клинического изучения представляет Кудесан — водорастворимая форма feQ^, которая обладает всеми фармакологическими свойствами своего предшественника и более высокой биодоступностью [45-46], что позволяет эффективно использовать ее при ишемических, стрес-сорных и первичных митохондриальных повреждениях миокарда, интенсивных эмоциональных и физических нагрузках, когда возрастает потребность в убихиноне, а также с целью получения антиоксидантного эффекта [26, 47]. При длительном приеме солюбилизированных форм foQ^ (Кудесана) 5-10 мг/кг/сут. плазменные концентрации feQ^ в 2,5 раза выше, а относительная биодоступность в 3-6 раз больше, чем при использовании жирорастворимой формы [7, 48].
Одним из эффективных путей поддержания здоровья россиян является раннее выявление лиц, находящихся в пограничных состояниях («на грани нормы и патологии»), и проведение среди них профилактических мероприятий. Длительное негативное влияние экологопсихоэмоциональных наслоений приводит к срыву адаптивных процессов. Неспецифической основой дезадаптации являются изменения энергетического обмена, которые определяют дальнейший каскад метаболических и структурных изменений, прежде всего в сосудистой и нервной системе, в миокарде. Несомненно, что своевременная коррекция неблагоприятных изменений
ОБЗОР Том 17, № 1 / 2011
внутриклеточной энергетики позволит проводить не только лечебные, но и профилактические мероприятия по предотвращению развития отрицательных сдвигов в состоянии здоровья и оптимизации процессов адаптации среди трудоспособного населения. Необходимо преодолевать недостаточную популярность антиоксидантных средств и отсутствие традиций их широкого применения врачами общей лечебной сети с целью профилактики и лечения последствий оксидативного стресса.
Литература
1. Всё о холестерине: национальный доклад; под ред. академика РАМН Л.А. Бокерия, академика РАМН Р.Г. Оганова. — М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2010. — 180 с.
2. Mak S., Newton G.E. The oxidative stress hypothesis of congestive heart failure: radical thoughts // Chest. — 2001. — Vol. 120, № 6. — P. 2035-2046.
3. Stocker R., Keaney J.F. Jr. Role of oxidative modifications in atherosclerosis // Physiol. Rev. — 2004. — Vol. 84, № 4, — P. 1381-1478.
4. Tain Y.L., Baylis C. Dissecting the causes of oxidative stress in an in vivo model of hypertension // Hypertension. — 2006. — Vol. 48, № 5. — P. 828-829.
5. Addabbo F., Montagnani M., Goligorsky M.S. Mitochondria and reactive oxygen species // Hypertension. — 2009. — Vol. 53, № 6. — P. 885-892.
6. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З., Бондарь И.А., Труфакин В.А. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания. — Новосибирск: АРТА, 2008. — 284 с.
7. Медведев О.С., Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Шашурин Д.А. Коэнзим Q10 в кардиологической практике — теоретические основы и результаты клинических исследований // Рус. мед. журн. — 2009. — № 18. — С. 1177.
8. Абакумова Ю.В. Физиологическое и патологическое свободнорадикальное окисление: сущность, методика распознавания, теоретическое и практическое значение // Врачевание и его методология. — Саратов, 1996. — 33 с.
9. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов (монография). — М.: Морион, 2001. — 200 с.
10. Dominiczak A., Berry C., Brosnan M. Angiotensin II and superoxide formation in human arteries // International forum on angiotensin II receptor antagonism, 2-nd. — Monte-Carlo, 2001. — Abstract Book. — Р. 5-6.
11. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra // Кардиология. — 2004. — № 2. — С. 72-81.
12. Виноградов В.М., Криворучко Б.И. Фармакологическая защита мозга от гипоксии // Психофармакол. и биол. наркология. — 2001. — Т. 1, № 1. — С. 27-37.
13. Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца // Рус. мед. журн. — 2003. — Т. 11, № 21. — С. 1185-1188.
14. Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследование действия коэнзима Q10 (убихинона) при ишемии и реперфузии сердца. Применение антиоксидантного препарата Кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. — Москва, 2002. — С. 8-14.
15. Аронов Д.М. Применение коэнзима Q10 в кардиологической практике // Рус. мед. журн. — 2004. — Т. 12, № 15. — С. 905-909.
16. Burke B.E., Neuenschwander R., Olson R.D. Randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of coenzyme Q10 in isolated systolic hypertension // South Med. J. — 2001. — Vol. 91, № 11. — P. 1112-1117.
17. Crane F., Sun I.L., Sun E.E. The essential function of coenzyme Q10 // Clin. Invest. — 1993. — Vol. 71, № 8, Suppl. — P. 55-59.
18. Judy W.V., Stogsdill W.W., Folkers K. Myocardial preservation by therapy with coenzyme Q10 during heart surgery // Clin. Invest. — 1993. — Vol. 71, № 8. — P. 155-161.
19. Singh R.B., Neki N.S., Kartikey K. et al. Effect of coenzyme Q10 on risk of atherosclerosis in patients with recent myocardial infarction // Mol. Cell. Biochem. — 2003. — Vol. 264, № 1-2. — P. 75-82.
20. Singh R.B., Niaz M.A., Rastogi S.S. et al. Effect of hydrosoluble coenzyme Q10 on blood pressures and insulin resistance in hypertensive
A
теоиальная
58
1Я
]
Том 17, № 1 / 2011 ОБЗОР
гипертензия
patients with coronary artery disease // J. Hum. Hypertens. — 1999. — Vol. 13, № 3. — P. 203-208.
21. Аронов Д.М. Что важно знать практическому врачу об убихиноне (коэнзиме Q) // Рус. мед. журн. — 2006. — Т. 14, № 4. —
С. 223-230.
22. Воеводина Е.С., Грязнов Д.А., Исаков Д.В., Шилов А.М. Кудесан — комплексный антиоксидант в практике лечения сердечнососудистых заболеваний // Рус. мед. журн. — 2006. — Т. 14, № 20. — С.1462-1468.
23. Singh U., Devaraj S., Jialal I. Coenzyme Q supplementation and heart failure // Nutr. Rev. — 2007. — Vol. 65, № 6, Pt. 1. — P. 286-293.
24. Linnane A.W., Eastwood H. Cellular redox poise modulation; the role of coenzyme Q, gene and metabolic regulation // Mitochondrion. — 2004. — Vol. 4. — P. 779-789.
25. Oda T. Recovery of the Frank-Starling mechanism by coenzyme Q10 in patients with load-induced contractility depression // Mol. Aspects Med. — 1994. — Vol. 15 (Suppl.). — P. 149-154.
26. Чапидзе Г.Э., Капанадзе С.А., Долидзе Н.К., Лацабидзе Н.Э., Бахуташвили Э.В. Комбинированная терапия антиоксидантным ко-энзимом Q10 и симвастатином больных коронарным атеросклерозом / Антиоксидантный препарат Кудесан. Применение в кардиологии. — М.: ИД «Медпрактика-М», 2007. — Ч. 3. — 56 с.
27. Ключников С.О., Гнетнева Е.С. Убихинон (коэнзим Q^. Клинические аспекты // Лечащий врач. — 2007. — № 7. — С. 86-87.
28. Гороховская Г.Н., Чернецова Е.В., Петина М.М.. Перспективы применения коэнзима Q10 в профилактике и лечении сердечнососудистых заболеваний // Кардиология. — 2008. — № 4. — С. 8-14.
29. Ключников С.О., Гнетнева Е.С. Убихинон (коэнзим Q10): теория и клиническая практика // Педиатрия. — 2008. — Т. 87, № 3. — С. 103-110.
30. Апчел В.Я., Ионова Л.А., Манойлов С.Е. К вопросу о роли цитохрома С в нормализации гипоксических состояний // Антиоксиданты и актопротекторы: итоги и перспективы. — Вып. 1. — СПб., 1994. — С. 13.
31. Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследования действия Кудесана при повреждении сердечной мышцы, вызванной стрессом. Применение антиоксидантного препарата Кудесан (коэнзим Q10 c витамином Е) в кардиологии. — М., 2002. — С. 15-22.
32. Коровина Н.А., Рууге Э.К. Использование коэнзима Q10 в профилактике и лечении // Антиоксидантный препарат Кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е). Применение в кардиологии. — М.: ИД «Медпрактика-М», 2006. — Ч. 1. — С. 4-8.
33. Лукьянова Л.Д. Новые подходы к созданию антигипоксан-тов метаболического действия // Вестн. РАМН. — 1999. — № 3. — С. 18-25.
34. Миловский В.Г., Болдина И.Г., Шах Б.Н., Ильина В.А. Связь нарушений окислительного фосфорилирования и изменений иммунного статуса в патогенезе эндогенной интоксикации / Сб. Полиорганная недостаточность при шокогенных травмах и острых хирургических заболеваниях. — СПб.: 1992. — С. 124-131.
35. Fattal O., Budur K., Vaughan A.J., Franco K. Review of the literature on major mental disorders in adult patients with mitochondrial diseases // Psychosomatics. — 2006. — Vol. 47, № 1. — P. 1-7.
36. Filipek P.A., Juranek J., Smith M. et al. Mitochondrial disfunction in autistic patients with 15q inverted duplication // Ann. Neurol. — 2003. — Vol. 53, № 6. — P. 801-804.
37. Langsjoen P.H., Langsjoen A., Willis R., Folkers K. Treatment of hypertrophic cardiomyopathy with coenzyme Q10 // Mol. Aspects Med. — 1997. — Vol. 18, Suppl. — P. 145-151.
38. Rosenfeldt F., Hilton D., Pepe S., Krum H. Systematic review of effect of coenzyme Q10 in physical exercise, hypertension and heart failure // Biofactors. — 2003. — Vol. 18, № 1^. — P. 91-100.
39. Rosenfeldt F.L., Haas S.J., Krum H. et al. Coenzyme Q10 in the treatment of hypertension: a meta-analysis of the clinical trials // J. Hum. Hypertension. — 2007. — Vol. 21, № 4. — Р. 297-306.
40. Mo^nsen S.A. Overview of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in chronic heart failure. Rationale, design and endpoints of «Q-symbio» — a multinational trial // Biofactors. — 2003. — Vol. 18, № 1^. — P. 79-89.
41. Digiesi V., Cantini F., Bisi G., Guarino G.C., Oradei A., Lit-tarru G.P. Mechanism of action of coenzyme Q10 in essential hypertension // Curr. Ther. Res. — 1992. — Vol. 51, № 5. — Р. 668-672.
42. Hodgson J.M., Watts G.F., Playford D.A., Burke V., Croft K.D. Coenzyme Q10 improves blood pressure and glycaemic control: a controlled
trial in subjects with type 2 diabetes // Eur. Clin. Nutr. — 2002. — Vol. 56, № 11. — Р. 1137-1142.
43. Watts G.F., Playford D.A., Croft K.D., Ward N.C., Mori T.A., Burke V. Coenzyme Q10 improves endothelial dysfunction of the brachial artery in type II diabetes mellitus // Diabetologia. — 2002. — Vol. 45, № 3. — Р. 420-426.
44. Wilson M.F., Frishman W.H., Giles T., Sethi G., Greenberg S., Brackett J. Coenzyme Q10 therapy and exercise duration in stable angina // Biomed. Clin. Aspects Coenzyme Q / In: K. Folkers, G.P. Littarru, T. Yamagami (Eds.). — Elsevier. — 1991. — Vol. 6. — Р. 339-348.
45. Лакомкин В.Л., Коркина О.В., Цыпленкова В.Г. и др. Влияние гидрофильной формы убихинона на сердечную мышцу при окислительном стрессе // Кардиология. — 2004. — Т. 44, № 1. — С. 43-47.
46. Chopra P.K., Gjldman R., Sinatra S.T., Bhagavan H.N. Relative bioabaliability of coenzyme Q10 formulation in human subjects // Int. J. Vi-tam. Nutr. Res. — 1998. — Vol. 68, № 2. — С. 109-113.
47. Шилов А.М., Воеводина Е.С., Исаков Д.В., Грязнов Д.А. Кудесан — комплексный антиоксидантный препарат в кардиологической практике // Рус. мед. журн. «Кардиология». — 2006. — Т. 14, № 20. — С. 272.
48. Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Медведев О.С. Биодоступность коэнзима Q10 в различных лекарственных формах // Химикофармацевт. журн. — 2009. — T. 43, № 8. — С. 46-49.
59
