CC BY
370
Биологические и клинические аспекты применения коэнзима Q10 в кардиологической практике
Л.А. Кравцова, М.А. Школьникова
Use of coenzyme Q10 in cardiological care: Biological and clinical aspects
L.A. Kravtsova, M.A. Shkolnikova
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий
В обзоре приведены данные о биологической роли и клиническом опыте применения коэнзима Q10 (убихинона) в практической медицине.
Ключевые слова: клеточное дыхание, митохондрии, сердечно-сосудистая система, коэнзим Q1(r
The review provides data on the biological role of coenzyme Q10 (ubiquinone) and the experience in using it in medical practice.
Key words: cellular respiration, mitochondria, cardiovascular system, coenzyme Qw
История изучения коэнзима Q10
Коэнзим Q10 представляет собой жирорастворимое соединение из класса бензохино-нов. Впервые данное вещество было выделено в США из митохондрий бычьего сердца F. Crane в 1957 г. [1]. В том же году R. Morton определил состав вещества, полученного из печени крысы, как коэнзим Q10 [2]. Именно R. Morton ввел термин «убихинон» — ubiquitous (повсеместный, вездесущий) quinone. В 1958 г. K. Folkers и соавт. определили точную химическую структуру убихинона: 2,3- dimethoxy- 5 - methyl- 6 - decaprenyl benzoquinone и синтезировали это вещество путем ферментации. В середине 60-х прошлого века Y. Yamamura стал первым исследователем в мире, использовавшим родственное коэнзиму Q10 соединение (коэнзим Q7) в лечении застойной сердечной недостаточности [3, 4], а в 1972 г. G. Littarru и K. Folkers показали роль дефицита убихинона в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний [5, 6].
С середины 70-х годов 20-го столетия в результате совершенствования индустриальных технологий стало возможным производство чистого коэн-зима Q10 в количествах, достаточных для больших клинических испытаний. В 1978 г. за разработку хемиоосмотической теории транспорта энергии и обоснование роли убихинона как незаменимого элемента, принимающего участие в синтезе АТФ,
© Л.А. Кравцова, М.А. Школьникова, 2008
Ros Vestn Perinatal Pediat 2008; 1:51-57
Адрес для корреспонденции: 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
американский ученый Питер Митчел получил Нобелевскую премию [7, 8].
В связи со значительным удешевлением производства данного вещества и появлением очищенного от посторонних примесей коэнзима Q10, производимого фармакологическими компаниями в Японии, а также благодаря появлению такого метода исследования, как жидкостная хроматография, позволяющего производить прямое измерение содержания коэнзима в крови и тканях, в начале 80-х годов ХХ века были достигнуты значительные успехи в изучении роли убихинона в энергетике клетки [9, 10].
Биологическая роль коэнзима Q10
Установлено, что убихинон, образуя со своим гидрохиноном электронно-восстановительную пару, участвует в переносе водородных атомов в дыхательной цепи митохондрий. Свойства убихинона в качестве переносчика электронов и протонов используются в клетке в процессе аэробного гликолиза, или клеточного дыхания [2, 12, 13].
В митохондриях коэнзим является кофактором как минимум трех митохондриальных ферментов (комплексы I, II, III), служит медиатором между иммобилизованными компонентами дыхательной цепи — флавопротеинами, белками и цитох-ромами, обеспечивает сопряжение электронного транспорта и окислительного фосфорилирования. Митохондриальные ферменты играют существенную роль в синтезе высокоэнергетического фосфата — АТФ, используемого клетками в качестве энергетического субстрата [8, 12].
Таким образом, являясь одним из активнейших компонентов дыхательной цепи, коэнзим Q10 обеспечивает клеточное дыхание, представляя собой важное звено энергообмена, абсолютно необходимое для жизнедеятельности всех клеток [7, 11, 12]. Перенос электрона и протона хинонового кольца является фундаментально важным для всех форм жизни; при этом в митохондриях животных используется убихинон, в хлоропласте растений — пластохинон, а в бактериях — менахинон [14]. Коэнзим Q10 легко проникает через биологические мембраны и обнаруживается не только в клетках, но и в плазме [12].
Способность человека синтезировать убихинон не позволяет отнести его к витаминам. С учетом выполняемой роли в биохимии клетки в качестве кофермента биохимических реакций коэнзим Q10 обоснованно считается витаминоподобным веществом эндогенной природы. Данное соединение обнаружено у большинства организмов с аэробным метаболическим циклом [1].
Потребность организма человека в коэнзиме Q10
В настоящее время показано, что коэнзим Q10 синтезируется в печени из аминокислоты тирозина в результате сложного биохимического процесса, который требует участия семи витаминов (С, В2, В3, В6, В12, фолиевой и пантотеновой кислот) и нескольких микроэлементов [15, 16]. Кроме того, он поступает в организм экзогенным путем, т.е. с пищевыми продуктами, в основном животного происхождения. Также коэнзим Q10 содержится в рыбе, субпродуктах, в овощах (брокколи и шпинате), сое и других бобовых, в растительных маслах — рапсовом, кунжуто-вом, соевом [17, 18]. Содержание коэнзима в продуктах питания представлено в таблице [18, 19].
Однако поступление коэнзима с пищей значительно ниже того уровня, который необходим для нормального функционирования организма: с обычной пищей можно получить от 5 до 15 мг коэнзима в день, в то время как суточная потребность колеблется от 40 до 140 мг в зависимости от физиологического состояния организма [17, 20]. При этом даже для получения 15 мг в сутки требуется ввести в ежедневный рацион 200 г сардин, 400 г нежирной говядины или 500 г арахиса [19, 20].
В популяционных исследованиях не было зарегистрировано случаев значительного дефицита коэнзима Q10, по-видимому, в связи с тем, что биосинтез и разнообразие в диете в большинстве случаев обеспечивают достаточное количество этого вещества [16, 17]. Некоторое понижение концентрации коэнзима в крови может быть обусловлено специфической низкокалорийной диетой, нарушением биосинтеза и/или метаболизма в организме, и встречается, например, при кахексии, при
синдроме нарушенного кишечного всасывания. Генетические дефекты биосинтеза ^энзима Q10 достаточно редки, в медицинской литературе отмечены только 4 случая.
С 20-летнего возраста синтез ^энзима Q10 в организме прогрессивно снижается, и отмечается постепенное уменьшение его уровня в тканях [15, 21]. Снижение концентрации убихинона в плазме отмечается при ряде патологических состояний, преимущественно при сахарном диабете, онкологических заболеваниях, сердечно-сосудистой патологии. Уменьшить содержание коэнзима в плазме способен ряд лекарственных препаратов. Так, показано, что статины, снижающие уровень липидов в крови, ингибируют фермент гидрокси-метилглутарил-КoA редуктазу, являющуюся крайне важной для синтеза холестерина и коэнзима Q10 [22]. Дефицит убихинона значим для всех органов и систем организма, но в первую очередь — для сердечно-сосудистой системы, так как клетки сердечной мышцы характеризуются высокими энергетическими потребностями [23, 24].
Применение коэнзима Q10 в кардиологии
В мире проведены многочисленные клинические исследования по изучению эффективности коэн-зима Q10 у больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями [23—26]. Первую группу сформировали пациенты с застойной сердечной недостаточностью различной этиологии [25, 26]. Перегрузка сердца сопротивлением или объемом, повреждение миокарда сопровождаются нарушениями его систолической и/или диастолической функций [27]. При этом на клеточном уровне сердечная недостаточность характеризуется целым спектром нарушений метаболизма субстратов и энергии и в первую очередь нарушением мито-хондриального окислительного фосфорилиро-вания, повреждением митохондриальных изо-ферментов, снижением активности кальциевой АТФ-азы саркоплазматического ретикулума. Все это обусловливает нарушение внутриклеточного распределения ионов кальция с накоплением их в митохондриях, и, в конечном счете, способствует разобщению дыхания с фосфорилированием [27, 28]. На сегодняшний день активно дискутируются вопросы о роли нарушений энергетических функций митохондрий в прогрессировании заболевания и переходе фазы компенсированной гипертрофии миокарда в фазу декомпенсированной сердечной недостаточности [28]. Одним из доказанных механизмов кардиальной дисфункции является ослабление митохондриальной активности как вследствие недостаточного поступления кислорода, так и в результате повреждения митохондрий его активными формами [28, 29].
Содержание коэнзима Q10 в продуктах питания
Продукт Количество продукта Коэнзим Q10, мг
Говядина жареная 100 г 3,1
Сельдь маринованная 100 г 2,7
Цыпленок жареный 100 г 1,6
Соевое масло 1 столовая ложка 1,3
Радужная форель, на пару 100 г 1,1
Арахис жареный 100 г 2,8
Кунжут жареный 100 г 2,5
Фисташки жареные 100 г 2,1
Брокколи вареная У2 чашки, нарезанная 0,5
Цветная капуста вареная У2 чашки, нарезанная 0,4
Апельсин 1 средний 0,3
Клубника '/2 чашки 0,1
Яйцо вареное 1 среднее 0,1
У большинства пациентов с застойной сердечной недостаточностью препараты коэнзима улучшают сократительную способность миокарда и повышают фракцию выброса. Субъективно пациентами отмечается улучшение самочувствия в виде уменьшения утомляемости, одышки, боли в груди, сердцебиения. Для препаратов коэнзима характерно отсутствие побочных эффектов и неблагоприятных взаимодействий с другими лекарственными средствами [25, 26, 29].
Первое исследование эффективности коэнзима Q10 у больных с дилатационной кардиомиопатией было проведено P. Langsjoen в 1985 г. Пациенты получали коэнзим в дозе 100 мг в сутки в течение 3 мес. У большинства из 19 больных было отмечено значительное улучшение как сократительной способности миокарда, так и самочувствия, при этом фракция выброса статистически достоверно повысилась (с 44±3 до 56+10%; р< 0,001) [30]. В дальнейшем в мире были осуществлены многочисленные исследования, подтвердившие эффективность использования убихинона при идиопатической дилатационной кардиомиопатии [31—34].
На сегодняшний день клинические исследования показали эффективность использования коэн-зима в комплексной терапии не только застойной сердечной недостаточности, но и многих других патологических состояний, в том числе ишемиче-ской болезни сердца, атеросклероза, гипертонической болезни [10, 11, 35], миокардиодистрофий различного генеза, миокардитов (токсических, ле-
карственных, аллергических), а также диастоличе-ской дисфункции миокарда.
Назначение убихинона пациентам с ишеми-ческой болезнью сердца повышает толерантность к физическим нагрузкам, уменьшает депрессию сегмента ST, а также частоту приступов стенокардии. В механизме повреждений, возникающих в результате ишемии и реперфузии, ведущую роль играет активизация свободно-радикальных процессов вследствие образования активных форм кислорода [36, 37]. Клетки миокарда способны ингибировать влияние активных форм кислорода благодаря наличию антиоксидантной системы, центральное место в которой принадлежит коэнзиму Q10. Показано, что повышение с помощью убихинона функциональной мощности антиоксидантной системы кардиомиоцитов может предотвратить повреждение миокарда, связанное с избыточным образованием свободных радикалов [38]. Таким образом, назначение коэнзима позволяет сохранить механическую функцию кардиомио-цитов и уменьшить неблагоприятные электрофизиологические изменения во время ишемии и реперфузии, восстановить ультраструктуру и метаболизм кардиомиоцитов, а также улучшить сократительную способность миокарда [39].
На сегодняшний день убедительно продемонстрирована эффективность применения убихи-нона при диастолической дисфункции миокарда [40, 41]. Основными показателями диастолической
Кудесан
КУДЕСАН ДЛЯ ДЕТЕЙ
Серия препаратов коэнзима О10 для детей
I Являются эффективным источником коэнзима О10, который участвует в синтезе АТФ, улучшает процесс энергообмена в клетках.
I Применяются в составе комплексной энерготропной терапии, а также терапии:
- заболеваний сердечно-сосудистой системы;
- нарушений иммунной реактивности у часто болеющих детей;
- синдрома вегетативной дисфункции;
- нарушений речевого развития;
- гастродуоденита, панкреатита.
Содержат коэнзим (Э10 в водорастворимой форме, что повышает биодоступность препаратов более чем вдвое*.
Не содержат красителей.
Удобны в применении: выпускаются в форме раствора и таблеток.
* Медведев О.С. Определение биодоступности коэнзима <Э10: препарат Кудесан. Отчет. - МГУ, факультет фундаментальной медицины, кафедра фармакологии.
Кудесан
Кудесан Кудесан
^ Для детей
ЧДОЦ Ц,
Г.. ..........24 VI!
яии
0.СЦ, © ®
Телефон горячей линии: 8-800-200-86-86 (звонок по РФ бесплатный) www.qudesan.ru
Рис. 1. Диастолическая функция левого желудочка в нор-
Скорость трансмитрального кровотока в фазу раннего диа-столического наполнения (пик Е) превышает скорость трансмитрального кровотока в систолу предсердий (пик А). Е/А>1.
Рис. 2. Диастолическая дисфункция левого желудочка.
Скорость трансмитрального кровотока в систолу предсердий (пик А) превышает скорость трансмитрального кровотока в фазу раннего диастолического наполнения (пик Е). Е/А<1.
функции являются скорости кровотока в две фазы наполнения желудочков: 1 — раннего диастоличе-ского наполнения (пик Е), 2 — систолы предсердий (пик А), а также время изоволюметрического расслабления левого желудочка (рис. 1, 2) [42]. В норме фазовое распределение кровотоков наполнения желудочков характеризуется преобладанием скорости кровотока в фазу раннего диастолического наполнения над фазой предсердной систолы, т.е. Е/А>1 (см. рис. 1).
Процесс расслабления миокарда на клеточном уровне начинается во вторую половину механической систолы, захватывает период изоволюметри-ческого расслабления и завершается в фазу раннего диастолического наполнения желудочков. Данный процесс зависит от концентрации ионов кальция в клетке, что обеспечивается работой трансмембранного и саркоплазматического кальциевого насоса (кальциевой АТФ-азой), а процесс перехода ионов в ретикулум требует значительного количества свободных макроэргических фосфатов. Считается, что именно энергоемкий процесс поглощения ионов кальция ретикулумом является наиболее уязвимым звеном, которое нарушается при патологии сердца и инициирует диастолическую дисфункцию [40, 41].
Таким образом, диастолическая функция сердца является более энергозависимой, чем систолическая, и именно она страдает в первую очередь при нарушении образования макроэргов в миокарде [40, 43]. Диастолическая дисфункция возникает вследствие нарушения клеточной релаксации
либо пассивных диастолических свойств желудочков и характеризуется нарушением наполнения желудочков [42].
Диастолическая дисфункция встречается при ряде патологических состояний, в том числе при симптоматической артериальной гипертензии с гипертрофией левого желудочка, нарушениях сердечного ритма, пролапсе митрального клапана, гипертрофической кардиомиопатии, возрастных изменениях миокарда [40, 41, 43]. Наиболее частое и раннее клиническое проявление диастолической дисфункции миокарда — снижение толерантности к физическим нагрузкам. При этом снижение порога переносимости физических нагрузок может возникать даже на ранних стадиях дисфункции миокарда: при неспособности левого желудочка увеличивать сердечный выброс при физической нагрузке в соответствии с потребностью организма происходит нарастание анаэробного метаболизма в скелетных мышцах, накопление лактата, появление субъективных симптомов усталости. При этом у большинства пациентов отмечается нормальная сократительная способность миокарда, а нарушения объясняются диастолической дисфункцией сердца.
Назначение убихинона на срок до 3 мес способствует нормализации диастолической функции, что нередко предшествует улучшению систолической, т.е. сократительной, функции миокарда [43]. Включение препаратов коэнзима в комплексную антигипертензивную терапию способствует, наряду со значительным улучшением диастолической
функции миокарда, более быстрому наступлению гипотензивного эффекта [44], а у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией диастоличе-ская функция нередко улучшается с уменьшением степени гипертрофии миокарда [45].
В кардиохирургической практике препараты коэнзима используются в процессе предоперационной подготовки больных для повышения толерантности миокарда к гипоксии [46, 47]. В послеоперационном периоде отмечено более быстрое восстановление функциональных параметров миокарда, а также уменьшение риска развития таких тяжелых осложнений, как желудочковые тахи-аритмии [48].
Отечественный препарат кудесан (компания «Аквион») представляет собой водорастворимую форму убихинона, разрешенную к применению в педиатрии. По данным клинико-фармакологиче-ских исследований, кудесан обладает всеми свойствами коэнзима Q10, в том числе кардиопротек-торной активностью, что позволяет эффективно использовать препарат при ишемических, стрес-сорных и первичных митохондриальных повреждениях миокарда, а также с целью получения анти-оксидантного эффекта [49].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Много лет назад застойная сердечная недостаточность послужила первой моделью дефицита коэнзима Q10 в крови и тканях, а медикаментозная терапия препаратами убихинона — первым опытом восполнения этого дефицита, что в итоге приводило к улучшению функции миокарда. В дальнейшем были проведены сотни исследований,
посвященных проблеме использования коэнзима Q10 при различных нарушениях сердечно-сосудистой системы, и доказана его эффективность при ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, атеросклерозе и многих других формах хронической патологии.
Положительный эффект от приема коэнзима Q10, вероятно, происходит не только вследствие простого восполнения дефицита кофермента, поскольку клинические улучшения часто наблюдаются у пациентов с нормальным содержанием убихинона в крови до лечения, а оптимальное клиническое улучшение достигается при повышении его уровня в крови сверх нормального в 2—4 раза. Высокая концентрация убихинона в крови может требоваться для повышения его уровня в тканях с целью воздействия на поврежденные митохондрии как с помощью активации ферментов (в частности, оксидоредуктазы плазматической мембраны), так и путем прямого влияния на функцию поврежденных митохондрий. Почти всегда улучшение клинических показателей начинается через 1—4 нед от начала приема кофермента, а максимальное клиническое улучшение достигается через несколько месяцев. Возможные причины такого «запаздывания» клинического эффекта связаны со временем, которое требуется для достижения адекватного уровня коэнзима Q10 в тканях.
В процессе исследований не было отмечено никаких неблагоприятных эффектов или негативного взаимодействия убихинона с другими препаратами. Поэтому коэнзим Q10 рекомендуется не только как дополнение к основной медикаментозной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, но и в качестве средства их профилактики.
ЛИТЕРАТУРА
1. Crane F.L., Hatefi Y., Lester R.I., Widmer C. Isolation of a quinone from beef heart mitochondria. Biochimica et Bio-phys. Acta 1957; 25: 220—221.
2. Morton R.A., Wilson G.M, Lowe J.S., Leat W.M.F. Ubiquinone. In: Chemical Industry 1957; 1649.
3. Yamamura Y. Clinical status of Coenzyme Q and prospects. In: K. Folkers, Y. Yamamura (eds.). Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Amsterdam: Elsevier 1977; 281—298.
4. Yamamura Y A survey of the therapeutic uses of coenzyme Q. In: G. Lenaz (ed.). Coenzyme Q. Biochemistry, Bioen-ergetics and Clinical Applications of Ubiquinone. John Wiley & Sons 1985; 479—505.
5. Littarru G.P., Ho L, Folkers K. Deficiency of Coenzyme Q10 in human heart disease. Part I. Internat J Vit Nutr Res 15)72; 42: 2: 291.
6. Littarru G.P., Ho L, Folkers K. Deficiency of Coenzyme Q10 in human heart disease. Part II. Internat J Vit Nutr Res 19972; 42: 3: 413.
7. Mitchell P. The vital protonmotive role of coenzyme Q. In: K. Folkers, G.P. Littarru, T. Yamagami (eds.). Biomedical
and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Amsterdam: Elsevier 1991; 3—10.
8. Mitchell P. Respiratory chain systems in theory and practice. In: C.H. Kim et al. (eds.). Advances in Membrane Biochemistry and Bioenergetics. New York: Plenum Press 1988; 25—52.
9. Hamada M., Kazatani Y., Ochi T. et al. Correlation between serum CoQ10 level and myocardial contractility in hypertensive patients. In: K. Folkers, Y. Yamamura (eds.). Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, Amsterdam: Elsevier 1984; 263—270.
10. Crane F.L., Sun I.L., Barr R.., Morr D.J. Coenzyme Q in Golgi apparatus membrane redox activity and proton uptake. In: K. Folkers, Y. Yamamura (eds.). Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Amsterdam: Elsevier 1984; 77—86.
11. Ernster L. Facts and ideas about the function of coenzyme Q10 in the Mitochondria. In: K. Folkers, Y. Yamamura (eds.). Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Amsterdam: Elsevier 1977; 15—18.
12. Crane F.L. Biochemical functions of coenzyme Q10. J Am Coll Nutr 2001; 20: 6: 591—598.
13. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. М 1993; 1—2.
14. Lutke-Brinkhaus F., Liedvogel B., Kleinig H. On the biosynthesis of ubiquinones in plant mitochondria. Eur J Bio-chem 1984; 141: 537—541.
15. Ernster L., Dallner G. Biochemical, physiological and medical aspects of ubiquinone function. Biochim Biophys Acta 1995; 1271: 195—204.
16. Overvad K, Diamant B., Holm L. et al. Coenzyme Q.0 in health and disease. Eur J Clin Nutr 1999; 53: 10: 764— 770.
17. Weber C. Dietaty intake and absorption of coenzyme Q. In: V.E. Kagan, P.J. Quinn (eds.). Coenzyme Q: Molecular Mechanisms in Health and Disease. Boca Raton: CRC Press 2001; 209—215.
18. Kamei M, Fujita T, Kanbe T. et al. The distribution and content of ubiquinone in foods. Int J Vitam Nutr Res 1986; 56: 1: 57—63.
19. Mattila P., Kumpulainen J. Coenzymes Q9 and Q10: Contents in foods and dietary intake. J Food Comp Anal 2001; 14: 4: 409—417.
20. Weber C., BystedA., Holmer G. Coenzyme Q10 in the diet-daily intake and relative bioavailability. Mol Aspects Med 1997; 18: Suppl S: 251—254.
21. Frei B., Kim M., Ames B.N. Ubiquinol-10 is an elective lipid-soluble antioxidant at physiological concentrations. Proc Natl Acad Sci 1990; 87: 4879—4883.
22. Ghirlanda G., Oradei A., Manto A. et al. Evidence of Plasma CoQ10 — Lowering Effect by HMG-CoA Reductase Inhibitors: A double blind, placebo-controlled study. Clin Pharmocol J 1993; 33: 3: 226—229.
23. Littarru G.P., Ho L., Folkers K. Deficiency of coenzyme Q10 in human heart disease. Part II. Int J Vitam Nutr Res 1972; 42: 413—434.
24. Folkers K., Langsjoen P.H.,Willis R. et al. Lovastatin decreases coenzyme Q levels in humans. Proc Natl Acad Sci 1990; 87: 8931—8934.
25. Swedberg K., Hoffman-Berg C., Rehnqvist N., Astrom H. Coenzyme Q10 as an adjunctive in treatment of congestive heart failure. (64th Scientific Sessions American Heart Association 1991; 774—776.
26. Morisco C., Trimarco B., Condorelli M. Effect of coenzyme Q10 therapy in patients with congestive heart failure: A long-term multicenter randomized study. Seventh International Symposium on Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Clin Invest 1993; 71: 134—136.
27. Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность. Идиопатические кардиомиопатии. Ст-Петербург: ИКФ «Фоллиант» 1998; 320.
28. van Bilsen M., Smeets P.J.H., Gilde A.J., van der Vusse G.J. Metabolic remodeling of the failing heart: the cardiac burn-out syndrome? Cardiovascular Research 2004; 61: 2: 218—226.
29. Baggio E., Gandini R., Plancher A.C. et al. Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure. CoQ10 Drug Surveillance Investigators. Molecular Aspects of Medicine 1994;15: 287—294.
30. Langsjoen P.H., Vadhanavikit S., Folkers K. Response of patients in classes III and IV of cardiomyopathy to therapy in a blind and crossover trial with coenzyme Q10. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82: 4240—4244. '
31. Langsjoen P.H., Folkers K. Long-term efficacy and safety of coenzyme Q10 therapy for idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1990; 65: 7: 521—523.
32. Folkers K, Vadhanavikit S., Mortensen S.A. Biochemical rationale and myocardial tissue data on the effective therapy of cardiomyopathy with coenzyme Q10. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82: 901—904.
33. Greenberg S., Frishman W.H. Coenzyme Q10: a new drug for cardiovascular disease. J Clin Pharmacol 1990; 30: 596—608.
34. Permanetter B., Rossy W., Klein G. et al. Ubiquinone (coenzyme Q10) in the long-term treatment of idiopathic dilated cardiomyopathy. European Heart J 1992; 13: 11: 1528—1533.
35. Tran M.T., Mitchell T.M., Kennedy D.T., Giles J.T. Role of coenzyme Q10 in chronic heart failure, angina, and hypertension. Pharmacotherapy 2001; 21: 7: 797—806.
36. Ruuge E.K., Ledenev A.N., Lakomkin V.L. et al. Free radical metabolites in myocardium during ischemia and reperfusion. Am J Physiol 1991; 261: 81—86.
37. Zweier J.L., Flaherty J.T., WeisfeldtM.L. Direct measurement of free radical generation following reperfusion of ischemic myocardium. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 1404—1407.
38. NohlH. A novel superoxide radical generator in heart mitochondria. FEBS Letter 1993; 214: 268—273.
39. Serra G., LissoniF., Piemonti C., Mazzola C. Evaluation of CoQ10 in patients with moderate heart failure and chronic stable effort angina. In: K. Folkers, T. Yamagami, G.P. Littarru (eds.). Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Amsterdam: Elsevier 1991; 327—338.
40. Langsjoen P.H., Langsjoen A., Folkers K. Isolated diastolic dysfunction of the myocardium and its response to CoQ10 treatment. Clinical Investigator 1993; 71: 140—144.
41. Oda T. Recovery of Load-induced Left Ventricular Diastolic Dysfunction by Coenzyme Q10: Echocardiographic Study. Molec Aspects Med 1994; 15: Suppl: 149—154.
42. Верченко Е.Г., Березницкая В.В. Особенности диасто-лической функции в детском возрасте. Нижегородский мед журн 2001; 18: 16—20.
43. Langsjoen P.H., Langsjoen A, Willis R., Folkers K. The Aging Heart: Reversal of Diastolic Dysfunction Through the Use of Oral CoQ10 in the Elderly. In: R.M. Klatz, R. Goldman (eds) Anti-Aging Medical Therapeutics. Health Quest Publications 1997; 113—120.
44. Langsjoen P.H., Langsjoen A, Willis R., Folkers K. Treatment of essential hypertension with coenzyme Q10. The Molecular Aspects of Medicine 1994; 15: 265—272.
45. Langsjoen P.H., Langsjoen A, Willis R., Folkers K. Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy with Coenzyme Q10. Molecular Aspects of Medicine 1997; 18: 145—151.
46. Sunamori M., Tanaka H., Maruyama T. et al. Clinical experience of coenzyme Q10 to enhance intraoperative myo-cardial protection in coronary artery revascularization. Cardiovasc Drugs Ther 1991; 5: 2: 297—300.
47. Tanaka J., Tominaga R., Yoshitoshi M. et al. Coenzyme Q10: the prophylactic effect on low cardiac output following cardiac valve replacement. Ann Thorac Surg 1982; 33: 2: 145—151.
48. Chello M., Mastroroberto P., Romano R.. et al. Protection by coenzyme Q10 from myocardial reperfusion injury during coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 1994; 58: 5: 1427—1432.
49. Лакомкин В.Л., Коркина О.В., Цыпленкова В.Г. и др. Влияние гидрофильной формы убихинона на сердечную мышцу при окислительном стрессе. Кардиология 2004; 44: 1: 43—47.
Поступила 07.11.07
