CC BY
158
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ПЕРСПЕКТИВНОСТЬ СОЗДАНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ... 1 47
УДК 661.865.4:615.277.3:616-003.725(048.8)
Н.С. Рукк1, Г.Н. Апрышко2, А.Ю. Скрябина1
ПЕРСПЕКТИВНОСТЬ СОЗДАНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ЛЕКАРСТВ НА ОСНОВЕ КООРДИНАЦИОННЫХ СОЕДИНЕНИЙ ЭЛЕМЕНТОВ HIB-ГРУППЫ
'ФГБОУВПО «МИТХТUM. М.В. Ломоносова», Москва 2ФГБУ «РОНЦим. H.H. Блохина», Москва
Контактная информация
Рукк Наталия Самуиловна, доцент кафедры неорганической химии адрес: 119571, Москва, пр. Вернадского, 86; тел. +7(917)553-42-44 e-mail: [email protected]
Статья поступила 25.02.2014, принята к печати 04.04.2014.
Резюме
Представлен обзор литературы за последние 30 лет, посвященный возможному применению в медицине проявляющих противоопухолевую активность комплексных соединений редкоземельных элементов с органическими лигандами. Рассмотрены наиболее вероятные механизмы взаимодействия этих соединений с основной внутриклеточной мишенью - молекулой ДНК. В большинстве случаев биологическая активность комплексов превышает активность исходных неорганических соединений и лигандов. Поиск потенциальных противоопухолевых лекарств среди веществ рассматриваемого химического класса - перспективное направление экспериментальной химиотерапии опухолей.
Ключевые слова: комплексы лантаноидов, противоопухолевая активность, механизмы биоактивности, «гадолиниевый излом», тетрад-эффект.
N.S. Rukk1, G.N. Apryshko2, A.Yu. Skryabina1 PREPARATION PERSPECTIVES OF ANTITUMOR DRUGS
ON THE BASIS OF THE IIIB GROUP ELEMENTS COORDINATION COMPOUNDS
1M.V. Lomonosov Moscow State University of Fine Chemical Technology, Moscow
2FSBI «N.N. Blochin RCRC» RAMS, Moscow
Abstract
The present work is an overview of literature published in the last 30 years and concerns possible medical application of possessing antitumor activity rare earth elements complex compounds with organic ligands. It has been demonstrated that in the majority of cases bioactivity of the complexes exceeds that of starting inorganic compounds and organic ligands. Searching for perspective antitumor drugs among the chemical class under consideration is the promising course of the experimental antineoplastic chemotherapy.
Key words: lanthanide complexes, antitumor activity, bioactivity mechanisms, «gadolinium break», tetrad-
effect.
По данным МАИР [16], в 2012 г. у 14,1 млн. человек на планете были диагностированы онкологические заболевания, а смертность от рака составляла 8,2 млн. человек. Для сравнения, в 2008 г. подобный диагноз был поставлен 12,7 млн. человек, а смертность составляла 7,6 млн. человек. По прогнозам, в 2025 г. ожидается выявление онкологических заболеваний у 19,3 млн. человек. В связи с этим создание новых противоопухолевых лекарственных препаратов приобретает жизненно важное значение.
Один из интенсивно изучающихся в качестве потенциальных противоопухолевых лекарств химических классов - комплексные соединения металлов. В последнее время в программу клинических испытаний включены, помимо проявляющих нейро-, гепато- и нефротоксичность производных платины [2], значительное количество соединений металлов других групп Периодической системы Д.П. Менделеева, в частности, комплексы РЗЭ.
Соединения РЗЭ могут найти применение в медицине в качестве контрастных веществ (например, соединения гадолиния) при МРТ-исследовани-ях с контрастом, люминесцентных проб, антиокси-дантов, противоопухолевых средств, проявляющих цитотоксичность по отношению к различным видам раковых клеток, и т.д. [2; 37].
ДНК представляет собой основную внутриклеточную мишень для небольших молекул ме-талл-содержащих противоопухолевых лекарственных препаратов. Взаимодействуя с макромолекулой ДНК, последние вызывают ее повреждение, вследствие чего блокируют деление и вызывают гибель клеток. Взаимодействие комплексов металлов с двойной спиралью ДНК может быть кова-лентным и нековалентным. Ковалентное взаимодействие малых молекул комплексов металлов может иметь место при их интеркаляции в молекулу ДНК, связывании ее в большом и малом желобках и внешнем электростатическом взаимодействии. Среди этих видов взаимодействия интеркаляция является одним из наиболее важных типов связывания, неизменно приводящим к разрушению клеток [2; 5; 33].
Электростатическое взаимодействие имеет место в случае положительно заряженных частиц, когда они взаимодействуют с отрицательно заряженными фосфатными группами в цепочке ДНК; таким образом, все катионные комплексы металлов способны к электростатическому взаимодействию с полианионами ДНК [18; 27; 38].
Однако, в физиологических условиях оно, как правило, слабое [32].
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ПЕРСПЕКТИВНОСТЬ СОЗДАНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ...
Несмотря на то, что молекулы противораковых средств значительно различаются по своей структуре, размерам и конформации, выявлены некоторые общие характерные для них химические механизмы действия, во многих случаях с участием свободных радикалов. Лекарства, активируемые за счет протонирования, могут проявлять более выраженный эффект [27].
Металл-содержащие комплексные соединения представляют большой интерес, поскольку широкий диапазон степеней окисления, координационных чисел и координационных полиэдров позволяет им лучше встраиваться в различные молекулы-мишени [1].
До настоящего времени в качестве противоопухолевых веществ исследовались, в основном, комплексы элементов VIIIB группы Периодической системы Д.И. Менделеева (Pt, Ru, Fe, Co, Ni, Rh), a также соединения Au, Ga, Sn и т.д. [1; 5; 35].
Имеющий плоскоквадратное строение цис-платин, ингибирующий функционирование ДНК как матрицы для репликации [36], является одним из наиболее эффективных и широко используемых противораковых препаратов, однако его применение для лечения злокачественных опухолей ограничивается вследствие дозозависимых побочных эффектов [5; 6; 35] и возникновения лекарственной резистентности [1].
Что касается соединений лантаноидов, некоторые из них достаточно широко исследовались, в связи с тем, что их комплексы с тетрациклином, фенантролином, адриамицином и пиридином были синтезированы в качестве проб для изучения нуклеиновых кислот [25].
Соединение гадолиния NKP-2235 (NIIKIPHARMA) проходит первую фазу клинических испытаний как препарат от опухолей, которые часто сопровождаются возникновением костных метастазов (НМРЛ, РМЖ, рак простаты, ММ), а соединение Sm153 - II стадию как препарат для радиотерапии рака простаты [2].
Многие комплексы РЗЭ проявляют свойства антиоксидантов за счет связывания с гидроперок-сидами, что ингибирует липидное пероксидирова-ние и окисление протеинов мембраны АФК, а также за счет магнитного взаимодействия со свободными радикалами [28].
Кроме того, известно, что ионы лантаноидов представляют собой эффективные катализаторы гидролитического расщепления фосфатно-эфирных связей, в том числе, прочных связей в ДНК. Показано: Ce (IV) особенно активен в промотировании активности нуклеазы, что приписывается его способности образовывать ковалентные связи с фосфатными группами и промотировать образование пентакоординационного интермедиата [10].
Как было показано [12], соли лантана(Ш) проявляют умеренную антипролиферативную активность in vitro и in vivo, обусловленную ингиби-рованием кальциевых потоков, необходимых для жизнедеятельности клетки, или разрушением митохондрий. Комплекс (КР772) тиоцианата трис(1,10-фенантролин) La(III) легко усваивается клетками опухоли и проявляет стойкий антипролифератив-ный и цитотоксический эффект по отношению к клеткам различных видов опухолей in vitro и ксено-графтам аденокарциномы человека DLD-1 in vivo [11; 12]. При испытаниях in vivo в дозах, не вызывающих значительных неблагоприятных эффектов, противоопухолевая активность лекарственных препаратов КР772, цисплатина и метотрексата сопос-
тавима [12]. Для комплекса La КР772 это обусловлено синергетическим эффектом за счет присутствия как катионов La(III), так и плоского лиганда 1,10-фенантролина, позволяющего комплексному катиону внедряться в двойную спираль ДНК и обратимо блокировать клеточный цикл.
В процессе поиска новых препаратов для лечения нарушений плотности костных тканей были синтезированы и охарактеризованы комплексные соединения лантаноидов с небольшими и нетоксичными бидентатными лигандами - пиронами и пиридинонами - состава LnL3, Ln=La, Eu, Gd, Tb, Yb, L=3-0KCH-2-MeTHn-4-nnp0H (ma-), 3-окси-2-этил-4-пирон (ema-), 3-окси-1,2-диметил-4-пиридинон (dpp-) и 3-окси-2-метил-4(1Н)-пиридинон (mpp-). Комплексы оказались активнее лигандов по отношению к клеткам рака кишечника человека Caco-2, но были менее активны по сравнению с цисплати-ном, причем значения IC50 оказались, по крайней мере, в 6 раз выше (наименьшее значение IC50=70,47±4,42 mkM для Yb(dpp)3, наибольшее значение IC50 =61,72±2,08 мкМ для La(dpp)3), чем у цисплатина (IC50=8,67±0,26 мкМ), и не нарушали строение гидроксиапатита при связывании [3]. Комплекс La(dpp)3 отнесен к лидирующим соединениям для лечения нарушений плотности костной ткани с максимальным клеточным захватом, равным 9,07± 2,33 %.
Комплексные соединения РЗЭ с некоторыми органическими лигандами, многие из которых являются биологически активными соединениями (плюмбагин [8], 3,5-пиразолдикарбоновая кислота [20; 24], производные геспертина [26], бензотиазол 2-тиоуксусной кислоты [15], производные порфи-рина и фталоцианина [13], лиганды, содержащие ацетилацетонатные, 1,10-фенантролиновые фрагменты [14; 18], производные хромона [25; 33; 34], 8-оксихинолина [7], кумарина [17; 19; 21-23], пира-золона [4; 9; 30; 31], 5-фторурацила [36] и др.) проявляют цитотоксическую и антипролиферативную, активность. Интересно, что в большинстве случаев противоопухолевая активность in vitro комплексов выше в сравнении с активностью лигандов и исходных солей РЗЭ и часто превышает активность цисплатина и других лекарственных препаратов. Некоторые гетероциклические соединения, например, производное 8-гидрохинолина клиохинол (5-хлоро-7-иодо-хинолин-8-ол) проявляет противораковую активность in vitro и in vivo. Ранее клиохинол применялся как антибиотик для лечения и профилактики амебной дизентерии, а также проходил клинические испытания для лечения болезни Альц-геймера. Приведены [7] данные относительно изо-структурных комплексов лантаноидов с дигало-замещенными 8-хинолинола
[Gd(BrQ)3(H20)2]1,33Et0H0,33H20 (1), [Dy(ClQ)3(H2Ü)2] 1,33Et0H0,33H20 (2), [Er(ClQ)3(H20)2]1,33Et0H0,33H20 (3) (H-BrQ = 5,7-дибромо-8-хинолинол, H-ClQ = 5,7-дихлоро-8-хинолинол), проявляющих значительно более высокую цитотоксичность относительно линии клеток BEL7404 рака печени человека в сравнении с незакомплексованными лигандами H-BrQ и H-ClQ и соответствующими солями лантаноидов; значения IC50 = 47,2±2,6; 18,3±1,0; 31,5±1,2 nM and 132,8±1,2 мкМ, соответственно, приведены для соединений 1—3 и цисплатина (положительный контроль). Изучение электронных спектров, спектров флюоресценции и кругового дихроизма, а также эксперименты по электрофорезу в агарозном геле показали, что имеющие пла-
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ПЕРСПЕКТИВНОСТЬ СОЗДАНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ...
нарное строение И-С^ и H-BrQ интеркалируют при связывании с ДНК теленка. Оба комплекса, 1 и 2, интеркалируют в ДНК через координированный планарный лиганд, однако, они проявляют значительно более выраженное сродство к ДНК по сравнению с несвязанными лигандами. Центральные катионы лантаноидов также могут играть важную роль во взаимодействии комплекс-ДНК за счет электростатического притяжения к полианионной цепочке ДНК [7].
Оценка цитотоксичности комплексов Ьп(Ь)(0И>«И20 (Ьп=Се, п=2; Ьп=Ьа, Ш; п=1) с 3,3'-бензилиденбис[4-гидроксикумарином] (И2Ь) по отношению к миелоидным клеткам ИЬ-60 подтвердила их биоактивность. Наивысшую активность проявляет комплекс церия (1С50=21,37 мкМ), тогда как для координационных соединений лантана или неодима 1С50 = 71,91 или 90,1 мкМ, соответственно. Как было показано [21], исходные нитраты лантаноидов цитотоксичностью не обладали. Полученные результаты согласуются с данными для других комплексов лантаноидов с кумаринами, когда комплексы неизменно проявляли более высокую активность по сравнению с соответствующими неорганическими солями по отношению к клеткам различных видов опухолей [21; 22].
Антипирин (2,3-диметил-1-фенил-3-пиразолин-5-он, АР), его производные и комплексы с щелочноземельными и переходными металлами и РЗЭ представляют значительный интерес благодаря возможному применению в медицине [30].
Необходимо подчеркнуть[31], что органические лиганды часто являются примерами биоактивных соединений, активность которых обусловлена их способностью захватывать радикалы (например, гидроксил-радикалы 4-аминоантипирином и родственными соединениями). Изучение реакций 4-аминоантипирина и его метилированных производных с гидроксил-радикалами (И0^) в ходе моделирования их реакционной способности по отношению к АФК продемонстрировали что 4-(Ы,К-диметил)-аминоантипирин (аминопирин) при взаимодействии с радикалом И0^ подвергается демети-лированию с образованием 4-(Ы-метил)-аминоанти-пирина с последующим деметилированием до 4-аминоантипирина.
Для описания антиоксидантных свойств антипирина и его производных были использованы рассчитанные методами квантовой химии разности теплот образования молекулы и ее катион-радикала. Оказалось, что между рассчитанными величинами АА^а1 и экспериментально определенными окислительными потенциалами существует корреляция [4]. Показано, что все изученные соединения являются антиоксидантами, причем 4-стераоиламиноантипирин и 4-(3-фенилакрилоил)-аминоантипирин проявили максимальную антиокислительную активность по сравнению со стан-
дартным антиоксидантом метил-3,6-ди-терт-бутил-фенолом [4]. В работе [9] было обнаружено, что аминопирин и дипирон способны хорошо захватывать HO^ и HOCb, напротив, в соответствии с результатами нейтрофильного взрыва, изопропилан-типирин и антипирин проявляют незначительный эффект по отношению этих двух АФК, тогда как дипирон наиболее реактивен относительно ROOv
Российские исследователи показали [29; 30], что иодиды и перхлораты антипириновых комплексов лантаноидов [Ln(AP)6]X3 (X=I-, ClO4-, Ln=La-Nd, Sm-Lu, Y) образуют две изоструктурные серии, характеризующиеся тем, что центральный атом лантаноида координирует молекулы антипирина через атом кислорода карбонильной группы лиган-да, тогда как иодид- или перхлорат ионы находятся во внешней сфере. Комплексы характеризуются наличием внутримолекулярного п - п стекинг-взаимодействия между фенильными циклами и практически параллельными им пятичленными пи-разолоновыми циклами молекул антипирина соседних секторов. Результаты изучения цитотоксичности на линиях клеток NCTC clone L929 (фибробла-сты, полученные из клеток подкожной соединительной ткани мышей C3H/An) и клеток Hep-2 (эпидермоидная карцинома гортани человека), показали, что [Ln(AP)6]X3 (X = I-, ClO4) при равных концентрациях ингибируют клетки обоих типов в большей степени, чем несвязанный антипирин. Немонотонная зависимость выживаемости клеток от порядкового номера лантаноида характерна для обоих рядов соединений, причем для антипириновых комплексов перхлоратов лантаноидов ингиби-рующее действие выражено в большей степени. Немонотонная зависимость цитотоксичности комплексов обусловлена проявлением «гадолиниевого излома» и вторичной периодичности, а также немонотонной зависимостью торзионного угла N-C(Ph): чем меньше угол, тем ближе строение ли-ганда приближается к планарному, тем ниже клеточная выживаемость. С другой стороны, катионы лантаноидов, имеющие высокий положительный заряд, электростатически взаимодействуют с полианионным фосфатным остовом ДНК. Указанные эффекты, с учетом антиокислительной активности антипирина, могут усиливать друг друга, проявляя синергетическое действие. Немонотонность изменения ряда свойств соединений РЗЭ, в том числе их биологической активности, позволит тонко регулировать концентрационный диапазон их воздействия при проведении клинических испытаний.
Имеющиеся к настоящему времени данные о биологической активности комплексных соединений РЗЭ позволяют сделать заключение о том, что поиск потенциальных противоопухолевых лекарств среди веществ рассматриваемого химического класса - перспективное направление экспериментальной химиотерапии опухолей.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
Alama A., Tasso B., Novelli F., Sparatore F. Organometallic compounds in oncology: implications of novel or-ganotins as antitumor agents // Drug discov. today. - 2009. - 14. - P. 500-8.
Barry N.P.E., Sadler P.J. Exploration of medical periodic table: towards new targets // RSC Chem. Commun. -2013. - 49(45). - P. 5106-31.
Barta C.A, Sachs-Barrable K., Jia J. et al. Lanthanide containing compounds for therapeutic care in bone resorption disorders // J. Chem. Soc. Dalton. - 2007. - 43. - P. 5019-30.
Bashkatova N.V., Korotkova E.I., Karbainov Yu.A. et al. Electrochemical, quantum-chemical and antioxidant properties of antipyrine and its derivatives // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2005. - 37. - P. 1143-7. Boer D.R., Canals A., Coll M. DNA-binding drugs caught in action: the latest 3D pictures of drug-DNA complexes // J. Chem. Soc. Dalton. - 2009. - P. 399-414.
№ 2/tom 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ПЕРСПЕКТИВНОСТЬ СОЗДАНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ...
6.
7.
9.
10. 11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
Bruijnincx P.C.A., Sadler P.J. New trends for metal complexes with anticancer activity // Curr. Opin. Chem. Biol.
- 2008. - 12. - P. 197-206.
Chen Z.F., SongX.Y., Peng Y. et al. High cytotoxicity of dihalo-substituted 8-quinolinolato-lanthanides // J. Chem. Soc. Dalton. - 2011. - 40. - P. 1684-92.
Chen Z.F., Tan M.X., Liu Y. et al. Synthesis, characterization and preliminary cytotoxicity evaluation of five lan-thanide(III)-plumbagin complexes // J. Inorg. Biochem. - 2011. - 105. - P. 426-34.
Costa D, Marques A.P., Reis R.L. et al. Inhibition of human...// Free Radical Bio. Med. - 2006. - 40. - P. 632-40. Franklin S.J. Lanthanide-mediated DNA hydrolysis // Curr. Opin. Chem. Biol. - 2001. - 5. - P. 201-8. Heffeter P., Jakupec M.A., Körner W. et al. Multidrug-resistant cancer cells are preferential targets of the new antineoplastic lanthanum compound KP772 (FFC24) // Biochem. Pharmacol. - 2007. - 73. - P. 1873-86. Heffeter P., Jakupec M.A., Körner W. et al. Anticancer activity of the lanthanum compound [tris(1,10-phenanthroline)lanthanum(III)]trithiocyanate (KP772; FFC24) // Biochem. Pharmacol. - 2006. - 71. - P. 426-40. Hussain A., Gadadhar S., Goswami T.K. et al. Photoactivated DNA cleavage and anticancer activity of pyrenyl-terpyridine lanthanide complexes // Eur. J. Med. Chem. - 2012. - 50. - P. 319-31.
Hussain A., Gadadhar S., Goswami T.K. et al. Photo-induced DNA cleavage activity and remarkable photocytotoxicity of lanthanide(III) complexes of a polypyridyl ligand // J. Chem. Soc. Dalton. - 2012. - 41. - P. 885-95. Hussein B.H.M., Azab H.A., El-Azab M.F., El-Falouji A.I. A novel anti-tumor agent, Ln(III) 2-thioacetate benzothiazole induces anti-angiogenic effect and cell death in cancer cell lines // Eur. J. Med. Chem. - 2012. - 51. - P. 99-109. International Agency for Reseach on Cancer, World Health Organization, Press Release 223, 12 December 2013. URL: http://www.iarc.fr/en/media-centre/pr/2013/pdfs/pr223 E.pdf (дата обращения: 31.01.2014). KapoorP., FahmiN., SinghR.V. Microwave assisted synthesis, spectroscopic, electrochemical and DNA cleavage studies of lanthanide(III) complexes...//Spectrochim. Acta A: Mol. Biomol. Spectrosc. - 2011. - 83. - P. 74-81. Khorasani-Motlagh M., Noroozifar M., Mirkazehi-Rigi S. Fluorescence and DNA-binding properties of neodym-ium(III) and praseodymium(III) complexes containing 1,10-phenanthroline // Spectrochim. Acta A: Mol. Biomol. Spectrosc. - 2011. - 79. - P. 978-84.
Kostova I., Grigorov P., Balkansky S., Stefanova T. Synthesis, characterization and cytotoxicity of new Ho(III) and Er(III) complexes // Indian J. Biotechn. - 2011. - 10. - P. 387-94.
Kostova I., Kiefer W., Momekov G. Cytotoxic Activity of Gd(III)- and Dy(III)-Complexes // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2007. - 340. - P. 642-9.
Kostova I., Kostova R., Momekov G. et al. Antineoplastic activity of new lanthanide (cerium, lanthanum and neo-dymium) complex compounds // J. Trace Elem. Med. Biol. - 2005. - 18. - P. 219-26.
Kostova I., Manolov I., Momekov G. Cytotoxic activity of new neodymium (III) complexes of bis-coumarins // Eur. J. Med. Chem. - 2004. - 39. - P. 765-75.
Kostova I., Manolov I., Nicolova I. et al. M. New lanthanide complexes of 4-methyl-7-hydroxycoumarin and their pharmacological activity // Eur. J. Med. Chem. - 2001. - 36. - P. 339-47.
Kostova I., Momekov G. Synthesis, spectral and pharmacological studies on lanthanide(III) complexes of 3,5-pyrazoledicarboxylic acid // J. Coord. Chem. - 2008. - 61. - P. 3776-92.
Li Y., Yang Z, Li T. et al. Synthesis, Characterization, DNA Binding Properties and Antioxidant Activity of Ln(III) Complexes with Schiff Base Ligand Derived from 3-Carbaldehyde...// J. Fluoresc. - 2011. - 21. - P. 1091-102.
Li Y., Yang Z.Y., Wang M.F. Synthesis, characterization, DNA binding properties and antioxidant activity of Ln(III) complexes with hesperetin-4-one-(benzoyl) hydrazone // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - 44. - P. 4585-95. Lown J. W. Molecular mechanisms of action of anticancer agents involving free radical intermediates // Adv. Free Radical Biol. - 1985. - 1. - P. 225-64.
Redling K. Rare earth elements in agriculture with emphasis on animal husbandry. - Dissertation. LMU München: Faculty of Veterinary Medicine, München, Germany, 2006. - 326 p.
Rukk N.S., Albov D.A., Shamsiev R.S. et al. Antipyrine properties of rare earth iodides and perchlorates: structure and properties // Chem. Listy. - 2012. - 106. - P. 991.
Rukk N.S., Albov D. V., Shamsiev R.S. et al. Synthesis, X-ray crystal structure and cytotoxicity studies of lantha-nide(III) iodide complexes with antipyrine // Polyhedron. - 2012. - 44. - P. 124-32.
Santos P.M.P., Antunes A.M.M., Noronha J. et al. Scavenging activity of aminoantipyrines against hydroxyl radical // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - 45. - P. 2258-64.
Vyas K.M. Acyl pyrazolones and their structural analogues: Synthesis, characterization, crystal structure and studies on their bio-active metal complexes // Thesis submitted for the degree of PhD. The Maharaja Sayajirao University of Baroda, Valodara, India, 2012. - 288 p.
WangB.D., Yang Z.Y., Crewdson P., WangD.Q. Synthesis, crystal structure and DNA-binding studies of the Ln(III) complex with 6-hydroxychromone-3-carbaldehyde...//J. Inorg. Biochem. - 2007. - 101. - P. 1492-504. Wang J., Yang Z.Y., Wang B.D. et al. Synthesis, characterization and DNA-binding properties of Ln(III) complexes with 6-ethoxy chromone-3-carbaldehyde benzoyl hydrazone // J. Fluoresc. - 2009. - 19. - P. 847-56. Wang X., Guo Z. Towards the rational design of platinum(II) and gold(III) complexes as antitumor agents // J. Chem. Soc. Dalton. - 2008. - P. 1521-32.
Yamase T., Fujita H., Fukushima K. Medical Chemistry of Polyoxometalates. Part 1. Potent Antitumor Activity of Polyoxomolybdates on Animal Transplantable Tumors and Human Cancer Xenograft // Inorg. Chim. Acta. - 1988.
- 158. - P. 15-8.
Zhang J., Yang M. Research progress on drugs of rare earth complexes // Chinese J. Rare Metal. -2005. - 29. - P. 918-26. ZhangL.-W., WangK., ZhangX.-X. Study of the interactions between fluoroquinolones and human serum albumin by affinity capillary electrophoresis and fluorescence method // Anal. Chim. Acta. - 2007. - 603. - P. 101-10.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИИ
РЗЭ АФК
- редкоземельных элементов
- активными формами кислорода
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
