CC BY
148
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ НЕ ТОЛЬКО ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ... 47
УДК 616-006.04:577.217.35:547.979.733
Ю.В. Дутикова1, В А. Ольшевская2, А А. Штиль1, Д.Н. Калюжный3 НЕ ТОЛЬКО ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ:
ПОРФИРИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ДНК-ЛИГАНДЫ
1РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва
2Институт элементоорганической химии имени А.Н.Несмеянова РАН, Москва 3Институт молекулярной биологии имени В.А.Энгельгардта РАН, Москва
Контактная информация:
Дутикова Юлия Вячеславовна, аспирант лаборатории механизмов гибели опухолевых клеток НИИ канцерогенеза адрес: 115478, Москва, Каширское ш., 24; тел. +7(499)612-78-34 e-mail: dutikova [email protected]
Статья поступила: 18.04.2011, принята к печати 25.10.2011
Резюме
Химические соединения, содержащие тетрапиррольные макроциклы - порфирины и их производные -известны как основа получения препаратов для фотодинамической терапии опухолей (фотосенсибилизаторов). Вместе с тем, широкие возможности химической модификации порфиринов, а также преимущественное накопление в опухолевых клетках позволяют предполагать, что в указанном химическом классе могут быть получены лекарственные соединения с самостоятельным противоопухолевым действием. Рассмотрены механизмы взаимодействия порфиринов и их производных с ДНК - внутриклеточной мишенью, важной для цитотоксичности химических соединений. Возможность ингибирования порфиринами функции ДНК-зависимого фермента теломеразы обусловливает перспективность развития химии тетрапиррольных соединений для получения новых мишень-направленных противоопухолевых препаратов.
Ключевые слова: ДНК, порфирины, злокачественные опухоли.
Yu.V. Dutikova1, V.A. Olshevskaya2, A.A. Shtil1, D.N. Kaluzhny3 BEYOND PHOTODYNAMIC THERAPY:
PORPHYRINS AND THEIR DERIVATIVES AS ANTITUMOR DNA-LIGANDS
1N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS, Moscow
2A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds ofRAS, Moscow
3VA. Engelhardt Institute of Molecular Biology ofRAS, Moscow
Abstract
The compounds containing the tetrapyrolic macrocycle, that is, porphyrins and their derivatives, are known as scaffolds for anticancer photodynamic therapy agents (photosensitizers). However, porphyrins are exceptionally suitable for chemical modifications; moreover, these compounds can preferentially accumulate in tumor cells. Multiple structural modifications allow for the design of agents capable of evoking the cytotoxicity per se, i.e., the compounds that kill tumor cells being administered alone. We analyze the modes and quantitative parameters of binding of porphyrins and their derivatives to DNA, a major intracellular target important for the antitumor potency of chemotherapeutic drugs. In particular, a possibility to inhibit the DNA-dependent enzyme telomerase makes the tetrapyrrole-based compounds perspective as anticancer agents beyond their established role as photosensitizers.
Key words: DNA, porphyrins, tumors.
Введение
Природные и синтетические соединения, содержащие тетрапиррольные макроциклы (порфи-рины, хлорины, бактериохлорины и их производные) широко используются для получения фотосенсибилизаторов - препаратов, терапевтический эффект которых обусловлен не непосредственным влиянием на патологический процесс, а активацией в ответ на действие дополнительного фактора -света (фотодинамическая терапия опухолей, дерматозов, инфицированных ран и др.). Одно их основных требований к таким соединениям - минимальная самостоятельная (темновая) цитотоксичность. Однако с позиций медицинской химии и фармацевтики порфирины перспективны и за пределами использования их как фотосенсибилизаторов.
Во-первых, структура порфиринов предоставляет широкие возможности для многообразных химических модификаций координационной сферы и периферии макроциклов.
Во-вторых, порфирины способны накапливаться преимущественно в опухолевых клетках. Эти важнейшие обстоятельства позволяют предполагать, что в указанном химическом классе могут быть получены лекарственные соединения с самостоятельным противоопухолевым действием. Для этого порфирины должны взаимодействовать с внутриклеточными мишенями, важными для индукции гибели опухолевых клеток. Такой мишенью является, в частности, геномная ДНК.
Мы рассматриваем механизмы взаимодействия порфиринов и их производных с различными структурами ДНК как основу развития химии пор-фиринов для получения лекарств с самостоятельной противоопухолевой активностью.
ДНК
как внутриклеточная мишень порфиринов
Существуют различные типы комплексов, образуемых низкомолекулярными соединениями с различными структурами ДНК.
Так, хлорамбуцил, митомицин С и антрами-цин образуют сшивки комплементарных нитей ДНК; для актиномицина Д, антрациклиновых антибиотиков и производных индолокарбазола характерно интеркаляционное взаимодействие с ДНК -расположение хромофорных фрагментов молекул лиганда между соседними парами оснований двойной спирали так, что плоскость лиганда перпендикулярна оси ДНК [10].
Порфирины образуют различные типы комплексов с ДНК в зависимости от собственного строения и первичной и вторичной структуры участка макромолекулы. Так, порфирины, не имеющие аксиальных лигандов, взаимодействуют с ДНК по механизму интеркаляции [1; 11]. Интеркаляцион-ный тип взаимодействия характеризуется высокими значениями константы связывания (~106 М-1), что предполагает высокую способность образовывать комплекс ДНК-лиганд. Металлсодержащим порфи-ринам гораздо сложнее образовывать интеркаляци-онные комплексы с ДНК, т. к. такой лиганд имеет больший объем по сравнению с безметальным порфирином, что затрудняет его встраивание между смежными парами оснований. Для таких лигандов характерен внешний тип связывания: молекула-хромофор фиксируется на поверхности спирали ДНК в узкой бороздке, а положительно заряженные периферические заместители электростатически взаимодействуют с отрицательно заряженным сахарофосфатным остовом ДНК [3].
Производные пиридилпорфиринов представляются перспективными, т.к. могут образовывать устойчивые высокоаффинные комплексы с ДНК. Данные порфирины имеют плоскую или относительно плоскую структуру в зависимости от расположения атома азота в пиридинсодержащем заместителе. Наличие одного или нескольких положительных зарядов обеспечивает взаимодействие таких лигандов с ДНК. Количество пиридиловых заместителей позволяет регулировать заряд молекулы и её гидрофильность-липофильность - свойства, важные для доставки лиганда к опухоли и внутриклеточного распределения. M.A. Sari и соавт. сравнили взаимодействие различных мезо-(4-пири-дил)п(фенил)4-п порфиринов с двухцепочечной дНк [15]. Исследованы порфирины, содержащие 2-4 пара-(СН3Р), мета-(СН3М) и орто-аксиальных лиганда, т. к. монозамещенные производные оказались малорастворимыми в водных буферах. Из группы исследованных порфиринов серии СН3Р и СН3М могут принимать плоскую конформацию и имеют подвижные пиридиловые кольца, а орто-соединения лишены подвижной структуры (рис. 1).
Методом спектрофотометрического титрования исследовано взаимодействие порфиринов с ДНК (табл. 1).
На основании полученных данных были выявлены зависимости между числом, расположением зарядов и величиной константы связывания. В ряду пара-, мета-, орто-пиридиловых порфиринов константа связывания уменьшается с приближением атома азота к макроциклу и снижением подвижности колец. Наибольшие значения константы связывания соответствуют пара-производным. Величина константы связывания характеризует полноту протекания реакции взаимодействия лиганд-ДНК и является одним из важных параметров при оценке практической перспективности лиганда. Также наблюдается линейное уменьшение значения константы связывания с уменьшением количества положительных зарядов, приходящихся на одну мо-
лекулу порфирина. Таким образом, пара- и мета-тетрапиридилпорфирины - наиболее перспективные соединения, образующие комплексы с двухцепочечной ДНК.
Сравнение порфиринов пара- и мета-серий с их медными и железными комплексами показало, что значения констант связывания медных комплексов превышало таковые для безметальных порфиринов, а введение железа в макроцикл приводило к выраженному снижению константы связывания. Так, константа связывания 5,10,15,20-(4-метилпиридил)порфирина ~107 М-1, константа его медного комплекса 1,2-10 М-1, а константа связывания железного комплекса составляет 6,0105 М-1. Такое различие значений констант связывания объясняется различием пространственных структур молекул. Безметальная молекула имеет планарную структуру с подвижными пиридиловыми кольцами; небольшой объем и «подвижность» молекулы облегчают ее встраивание между парами оснований ДНК [20].
R. Song и соавт. [16] исследовали взаимодействие с ДНК дизамещенных природных и синтетических производных пиридилпорфиринов. Основное влияние на величину константы связывания оказывает положение атома азота в пиридиловом заместителе (зис. 2). Сильнее с ДНК связываются пара-пиридилпорфирины. Незаряженные же заместители не оказывают существенного влияния на величину константы связывания. Авторы ограничились использованием заместителей, свободно вращающихся относительно макроцикла. Возможно, этим объясняется малое различие величины константы связывания [18].
Анализы спектров кругового дихроизма выявили первичную роль стерического эффекта в связывании с ДНК, в то время как влияние электронного эффекта минимально. Соединения 4; 5 и их аналоги, содержащие помимо двух пиридиловых заместителей фенильные и этильные, имеют внешний тип связывания с ДНК.
Соединение 6, не содержащее других заместителей, кроме пиридиловых, является высокоаффинным интеркалятором. Порфирин 11 связывается с ДНК внешним способом. Эти данные позволяют добавить к вышеизложенному то, что наличие незаряженных заместителей (особенно объемных) снижает величину константы связывания.
Порфирины -
перспективные ингибиторы теломеразы
Взаимодействие
с гуаниновыми квадруплексами ДНК
Одним из значимых отличий нормальных клеток от опухолевых является их способность к неограниченной пролиферации. В 1985 г. Грейдер и Блек-борн выяснили, что концы линейных хромосом (те-ломеры) одноклеточного организма Tetrahymena образованы короткой тандемно повторяющейся последовательностью ДНК, которую синтезирует РНК- зависимая ДНК-полимераза (теломераза) [4; 8; 13]. Те-ломеры - концевые участки хромосом, представляющие собой многократные повторы нуклеотидной последовательности TTAGGG. В нормальной клетке после каждого деления теломеры укорачиваются. При достижении критической длины теломер происходит остановка клеточного цикла. Сигналом к остановке размножения клеток является изменение структуры концевого участка теломеры, представляющего собой однонитевую ДНК, способную образовывать квадру-плексную структуру (петлю) и защищающую теломе-ру от действия нуклеаз.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ НЕ ТОЛЬКО ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ... 49
Укорочение длины этой однонитевой ДНК вследствие ее неполной репликации или повреждений при генотоксических стрессах (активные формы кислорода и др. мутагены) приводит к нарушению структуры квадруплексной петли что, как и многие другие нарушения структуры ДНК, является сигналом к остановке пролиферации.
Теломераза достраивает теломерные повторы и однонитчатый концевой участок, поддерживая нормальную структуру петли.
В результате предотвращается остановка деления клеток.
Во многих типах нормальных клеток человека теломераза неактивна, тогда как в опухолевых клетках она, как правило, активирована. Например, при исследовании теломеразной активности в нейробла-стомах было выяснено, что из 100 образцов 6 не проявляли теломеразной активности, 73 обладали низкой активностью, 21 - высокой.
Доля опухолей, обладающих теломеразной активностью, зависит от типа клеток. Например, повышенной теломеразной активностью обладают около 10 % анапластических астроцитом, 75 % гли-областом и 100% олигодендроглиом, 93 % форм рака молочной железы, 80 % опухолей легких.
При мелкоклеточном раке легкого почти в 100 % случаев обнаруживается высокая теломераз-ная активность. Корреляция теломеразной активности со злокачественностью показана также при опухолях желудка, толстой кишки, печени, предстательной железы, почек и кожи. Следовательно, ингибирование теломеразы - важный аспект противоопухолевой терапии. Если стабилизировать структуру теломерной ДНК низкомолекулярным лигандом, доступность теломеры для фермента снизится, достройка теломер ослабнет или прекратится, и опухолевая клетка не сможет делиться неограниченно. Таким образом, создание лекарств - ингибиторов те-ломеразы предусматривает стабилизацию квадруп-лексной структуры теломерной ДНК. Богатые гуанином последовательности способны образовывать квадруплексные структуры, геометрия и физические свойства которых зависят от ионных условий. В натрийсодержащем буфере тандемная последовательность на концах теломер образует антипараллельный квадруплекс 0®^), характеризующийся наличием 3 С-тет-раэдров, диагональной ТТА-петли с одной стороны и двух боковых ТТА-петель с другой [5]. Замена натрия на калий, имеющий больший диаметр, приводит к изменению структуры ДНК в растворе [12; 14].
Рис. 1. Производные мезо-(Ы-метил-4(или 3 или 2)-пиридил)п(фенил)4-ппорфирина.
50 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ НЕ ТОЛЬКО ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ...
Рис. 2. Структура дикатионных пиридиловых порфиринов.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ НЕ ТОЛЬКО ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ... 51
Рис. 3. Квадруплекс-стабилизирующие порфириновые лиганды. Константы связывания порфирин-ДНК Таблица 1
Порфирин Константа связывания-10-4 М-1
5,10,15,20- (4-метилпиридил) порфирин 1000+200
5,10,15-(4-метилпиридил)-20-фенилпорфирин 300±80
5,10-(4-метилпиридил)-15,20-дифенилпорфирин 120+30
5,15-(4 -метилпиридил)-10,20-дифенилпорфирин 140+40
5,10,15,20- (3-метилпиридил) порфирин 160+30
5,10,15-(3-метилпиридил)-20-фенилпорфирин 50+10
5,10-(3-метилпиридил)-15,20-дифенилпорфирин 18+3
5,15-(3-метилпиридил)-10,20-дифенилпорфирин 16+4
5,10,15,20- (2-метилпиридил) порфирин 40+6
5,10,15-(2-метилпиридил)-20-фенилпорфирин 16+2
5,10-(2-метилпиридил)-15,20-дифенилпорфирин 9+2
5,15-(2 -метилпиридил)-10,20-дифенилпорфирин 5+1
Таблица 2
Ингибирование теломеразы
Порфирин Металл % ингибирования при 25 мкМ
ТМРуР4 Н2 88
ТМРуР4 7п(П) 88
ТМРуР4 Со (II) 83
ТМРуР4 Ре (III) 63
ТМРуР4 N1(11) 42
ТМРуР4 Мп(Ш) 37
ТМРуР4 Си (II) 75
ТМРуР4 МЙ(П) 42
ТМРуР4 Р1(Н) 69
ТМРуР4 Pd(II) 41
ТМРуР4 Т10 28
ТМРуР4 У0 2
ТМРуР4 Бп 19
ТМРуР4 Хп(Ш) 47
ТМРуР4 Д1(Ш) 56
ТМРуР4 Ди(Ш) 23
ТМРуР4 Са(Ш) 27
ТМРуР4 Ег(Ш) 2
ТМРуР4 Еи(Ш) 12
ТМРуР4 Gd(III) 24
ТМРуР4 УЬ(Ш) 40
ТМРуР4 Ьи(Ш) 27
ТМРуР4 Рг(Ш) 23
ТМРуР4 ТЬ(Ш) 17
дР3 Н2 56
Таблица 3
Темновая токсичность порфиринов (мкМ)______________________________________________________________
Порфирин
Линия клеток ТМеРуР4 ОР3
(Р1) (Си) (1п) (Си) (1п)
Опухоли молочной железы
МОР-7 49,6 100 47,8 100 212 100 134,2
МОД-231 44 100 220,5 390,1 597 226 116,5
ВТ-20 106,4 261,7 9,8 160,8 81,4 20,4 79,1
Опухоли предстательной железы
РО3 184 200 384,7 200 304,7 100 111,5
Ои145 93,6 1356,6 90,7 1166,6 323,3 40,9 27,1
ЬЫОар 22,8 42,2 126,4 62,2 - - -
Лимфомы
ОаиШ 3,1 103,5 - 5,3 34 - -
Йаіі 11,9 64,6 69,7 43,7 - - -
Неопухолевые фибробласты
ЫИЬР 13,5 11,6 228,1 100 191,2 4,9 86,2
Основными критериями принадлежности химического соединения к квадруплексным лигандам являются физико-химические параметры, обеспечивающие значение константы связывания Ктещ > 106 М-1, селективность взаимодействия лиганда с квадруплексом по отношению к дуплексу (Кс4 / КЙ5оыд > 100).
К биологическим параметрам относятся специфичная по отношению к опухоли цитотоксичность, вызывание старения опухолевых клеток, ингибирование активности теломеразы, ингибирование связывания ДНК с ИРОТ1, регулирующим длину хромосом, освобождение теломеры от ИТЕЙТ - теломеразы человека, достраивающей концы хромосом.
Способность образовывать устойчивые комплексы с молекулами ДНК и накапливаться в опухолевых клетках определяет значение порфиринов, несущих положительно заряженные заместители, как перспективных соединений, способных взаимодействовать со сложными квадруплексными структурами и подавлять теломеразную активность.
Одним из наиболее изученных лигандов для Те^ является 5,10,15,20-тетра-(Н-метил-4-пири-дил) порфирин (ТМеРуР4). Известно несколько типов его взаимодействия с квадруплексной структурой. Было установлено [7; 19], что размер порфи-ринового кольца соответствует размеру гуаниново-го тетраэдра квадруплекса, что обеспечивает их взаимодействие за счет перекрывания п-орбиталей. Это позволяет молекулам порфирина встраиваться в широкую бороздку квадруплекса и между соседними С-квартетами.
7И. ИиЦиап и соавт. [9] исследовали взаимодействие ТМеРуР4 с 1е^ в присутствии ионов калия. Размер иона калия превышает размер иона натрия. Установлено, что калий образует очень устойчивый комплекс с квадруплексной структурой [6] и препятствует встраиванию макроцикла между квартетами.
Немаловажной характеристикой является и способность лиганда термически стабилизировать квадруплексную структуру, повышая температуру плавления квадруплекса, так как теломераза способна достраивать теломеру только в развернутом состоянии. Т. УашазИйа и соавт. [19] исследовали влияние ряда катионсодержащих порфиринов на термостабильность квадруплексной структуры. В качестве препарата сравнения выбрано соединение ТМеРуР4, повышающее температуру плавления квадруплексной
структуры на 4,8 °С. Повышение температуры плавления составляет соответственно рТт, 5,2 °С; рРу, 6,1 °С; тТт, 11,4 °С и тРу, 17,2 °С (рис. 3).
Наиболее высокие значения температуры плавления комплекса лиганд-ДНК соответствуют мета-замещенным порфиринам.
В то же время найдено, что величина ДТ плавления для пиридилсодержащих порфиринов выше, чем для их триметиламмонийсодержащих аналогов.
Авторы сделали вывод, что расположение мета-изомеров относительно порфириновой плоскости наиболее благоприятно для стабилизации сахаро-фосфатного остова квадруплекса и его бороздок. Меньший объем ароматического кольца по отношению к триметиламмонию также способствует лучшему взаимодействию пиридилсодержащего лиганда с квадруплексной структурой.
Темновая токсичность
ДНК-связывающих порфиринов
На основании физико-химических методов исследования порфирины представляются перспективными противоопухолевыми препаратами.
Однако окончательный вывод о возможности их применения можно сделать исходя из биологических исследований. Критериями оценки являются способность порфиринов локализоваться в ядре клетки (достигать мишени); оказывать ингибирующее действие на теломеразу; вызывать гибель опухолевых клеток.
Наиболее изученными в этой области также являются производные ТМеРуР4 [16]. Исследовали внутриклеточное распределение ТМеРуР4 на линии МСр-7 - рак молочной железы [2; 17].
Ядерная локализация значительно превосходила локализацию порфирина в цитоплазме (1,4-78 мм)/(00,47-434 мкм). Исследовали ряд порфирино в, имеющих высокие константы связывания (10 М-1 и выше) с дуплексной и квадруплексной структурами ДНК [17].
Было изучено ингибирующее действие ТМеРуР4, 5,10,15,20-тетра(Ы-метил-3-хинолил) порфирина ^Р3) и их металлокомплексов на активность теломеразы в бесклеточной системе (табл. 2). Также изучали токсическое действие данных пор-фиринов для ряда клеточных линий (табл. 3).
Изученные порфирины обладали способностью ингибировать теломеразу в микромолярных концентрациях.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ НЕ ТОЛЬКО ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ... бЭ
Вернемся к взаимосвязи пространственной структуры и ингибирующего действия.
Мы видим, что наиболее сильными ингибиторами являются соединения, обладающие планарной структурой (цинковое, кобальтовое, медное, палладиевое, платиновое производные).
Комплексы, имеющие октаэдрическую (железный, марганцевый) или пирамидальную структуру (индий, алюминий, оксиды титана и ванадия) гораздо менее эффективны.
То же можно сказать о способности порфи-рина связываться с ДНК (планарные структуры
легче встраиваются в бороздки ДНК и между тетраэдрами квадруплекса).
Выводы
Таким образом, порфирины, обладающие высокой аффинностью к ДНК, способны ингибировать теломеразу и следовательно, индуцировать гибель опухолевых клеток, находясь в низких концентрациях. Это делает порфирины перспективными противоопухолевыми агентами, что покажет дальнейшее исследование.
Литература
1. Колесникова Д.В, Жузе АЛ, Заседателев А.С. ДНК-специфичные низкомолекулярные соединения.
- М.: МФТИ, 1998. - 20 с.
2. Ahmet G., SilverH. Measurement of the Rate of Subcellular Localization of Porphyrins in Cells Using Fluorescence Digital Imaging Microscopy // Photochem. Photobiol. - 1994. - 59. - P. 419-22.
3. Andrews K., McMillin D.R. A pared-down version of 5,10,15,20-tetra(N-methylpyridinium-4-yl)porphyrin intercalates into B-form DNA regardless of base composition: Binding studies of tri(N-methylpyridinium-4-yl)porphyrins // Biochemistry. - 2008. - 47. - P. 1117-25.
4. Donate L.E., Blasco M.A. Telomeres in cancer and aging // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. - 2011. -366 (1561). - P. 76-84.
5. Gellert M., Lipsett M.N. Davies D.R. Helix formation by guanylic acid // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1962.
- 48. - P. 2013-8.
6. Gu J, Leszczynski J. Origin of Na+/K+ selectivity of the guanine tetraplexes in water: The theoretical ra-
tionale // J. Phys. Chem. A. - 2001. - 106. - P. 529-32.
7. Han F.X, Wheelhouse R.T., Hurley L.H. Selective interactions of cationic porphyrins with G-quadruplex
structures // J. Am. Chem. Soc. - 2001. - 123. - P. 8902-13.
8. Heaphy C.M., Meeker A.K. The potential utility of telomere-related markers for cancer diagnosis // J Cell Mol Med. - 2011. - 25. - P. 122-37.
9. HuiJuan Zh, XueFei W, PengW.et al. Interactions between meso-tetrakis(4-(N-methylpyridiumyl)) porphyrin TMPyP4 and DNA G-quadruplex of telomeric repeated sequence TTAGGG // Sci China Ser B-Chem. - 2008. - 51(5). - P. 452-6.
10. Hurley L.H. DNA and its associated processes as targets for cancer therapy // Nat Rev Cancer. - 2002. - 2. -P. 188-200.
11. Hyun K.-M., Choi S.-D, Lee S., Kim S. K. Can energy transfer be an indicator for DNA intercalation? // Biochimica et Biophysica Acta. - 1997. - 1334. - P. 312-6.
12. Pagano B, Mattia C.A., Giancola C. Applications of Isothermal Titration Calorimetry in Biophysical Studies of G-quadruplexes // Int. J. Mol. Sci. - 2009. - 10. - P. 2935-57.
13. Park М., Bruice T.C. Development of potential anticancer agents that target the telomere sequence // Bioorg Med Chem Lett. - 2010. - 20(13). - P. 3982-6.
14. Pilch D.S., Plum G.E. Breslauer K.J. The thermodynamics of DNA structures that contain lesions or guanine tetrads // Curr. Opin. Struct. Biol. - 1995. - 5. - P. 334-42.
15. Sari M.A., Battioni J.P., Dupr6 D. et al. Interaction of cationic porphyrins with DNA: importance of the number and position of the charges and minimum structural requirements for intercalation // Biochemistry. -1990. - 29(17). - P. 4205-15.
16. SongR, Kim Y-S, Leed C.O, Sohn Y.S. Synthesis and antitumor activity of DNA binding cationic porphy-rin-platinum(II) complexes // Tetrahedron Letters. - 2008. - 44. - P. 1537-40.
17. Zhao P., Xu L.-C., Huang J.-W, Liu. J, Yu H.-C, Zheng K.-C., Ji L.-N. Experimental and DFT studies on DNA binding and photocleavage of two cationic porphyrins Effects of the introduction of a carboxyphenyl into pyridinium porphyrin// Spectrochimica Acta Part A 71 - 2008. - P. 1216-1223.
18. Wheelhouse R.T., Hurley L.H Porphyrin compounds as telomerase inhibitors. US006087493A. 5.02.1997.
19. Wu S., Li Zh, Ren. L. et al. Dicationic pyridium porphyrins appending different peripheral substituents: synthesis and studies for their interactions with DNA // Bioorganic&Medical Chemistry. - 2006. - 14. - P. 2956-65.
20. Yamashita T., Uno T., Ishikawa Yo. Stabilization of guanine quadruplex DNA by the binding of porphyrins with cationic side arms // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2005. - 13. - P. 2423-30.
