УДК 615.453.25.
Петрикова Е.А., Гордиенко М.Г.
ПЕРСПЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПОРОШКОВЫХ ИНГАЛЯЦИОННЫХ СИСТЕМ ДЛЯ ТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗА
Петрикова Екатерина Александровна - бакалавриат 4-го года обучения кафедры химико-технологических процессов; katy89307278251@gmail.com.
Гордиенко Мария Геннадьевна - доктор технических наук, профессор кафедры химического и фармацевтического инжиниринга; gordienko.m.g@muctr.ru.
ФГБОУ ВО «Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева», Россия, Москва, 125047, Миусская площадь, дом 9.
В статье рассмотрены вопросы применения порошковых ингаляционных систем для терапии туберкулеза. На основании анализа литературы показана возможност ь получения в качестве матриц-носителей микрочастиц на основе сополимера молочной и гликолевой кислот (ПМГК), обеспечивающих пролонгированное высвобождение активного фармацевтического компонента. Преимуществами ПМГК микрочастиц является возможность варьирования размеров и физико-химических свойств путем выбора марки полимера, введения в матрицу дополнительных вспомогательных веществ, подбора системы растворителей и ряда других параметров. В качестве технологии получения сухих порошков микрочастиц часто применяют распылительную сушку растворов или эмульсий.
Ключевые слова: ПМГК, порошковые ингаляционные системы, пролонгированное высвобождение
THE PERSPECTIVE OF USE OF POWDER INHALATION SYSTEMS FOR TUBERCULOSIS THERAPY
Petrikova E. A.1, Gordienko M.G.1
1 D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russian Federation
The article deals with the use ofpowder inhalation systems for the therapy of tuberculosis. The possibility of obtaining microparticles based on a copolymer of lactic and glycolic acids (PLGA) as carrier matrices, providing a prolonged release of the active pharmaceutical component, has been shown. The advantages of PLGA microparticles are the possibility of varying the size and physicochemical properties by choosing the polymer brand, introducing additional excipients into the matrix, selecting a solvent system, and a number of other parameters. As a technology for obtaining dry powders of microparticles, spray drying of solutions or emulsions is often used. Key words: PLGA, powder inhalation systems, extended release
Введение
Туберкулез (ТБ) является значимой проблемой общественного здравоохранения как в России, так и в мире. Наблюдается рост пациентов с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) возбудителя, т.е. лекарственной резистентностью как минимум к двум основным противотуберкулезным препаратам -изониазиду и рифампицину [1]. Основой современного лечения пациентов с ТБ является противотуберкулезная химиотерапия, которая заключается в длительном (от 6 месяцев до 2 лет) применении оптимальной комбинации
лекарственных препаратов, уничтожающих МБТ или подавляющих их размножение в организме пациента. Длительность терапии вызывает усталость пациента, вытекающую в пренебрежение рекомендациями лечащего врача и несвоевременное прерывание терапии. Такие действия, наряду с ненадлежащим использовании противотуберкулезных препаратов или их низким качеством (фальсификаты), могут привести к развитию лекарственной устойчивости штамма к наиболее эффективным на сегодняшний день препаратам первого поколения - изониозиду и римфапицину, что влечет за собой переход на химиотерапию препаратами второй линии, которые являются более дорогостоящими и имеют более высокую токсичность [1]. Пероральная форма введения противотуберкулезных препаратов
получила широкое распространение, однако она не желательна для пациентов, испытывающих проблемы с глотанием, страдающих расстройствами ЖКТ, имеющих нарушения функции печени и страдающих почечной недостаточностью и др. Внедрение новых форм препаратов, обеспечивающих локальную доставку непосредственно к очагу инфекции, минимизируя воздействие на другие органы, и длительный терапевтический эффект, снижающий частоту приема, является актуальной задачей. Такой формой могут стать порошковые ингаляционные системы на основе биоразлагающихся полимерных микрочастиц.
Аналитическая часть
Использование полимерных систем доставки лекарств в качестве сухих порошковых ингаляционных форм предполагает более прямое и эффективное лечение туберкулеза путем доставки препарата непосредственно к очагам заражения. Варьируя состав и физико-химические свойства полимерных микрочастиц-носителей АФИ позволяет контролировать скорость высвобождения лекарств внутри инфицированных туберкулезом макрофагов, повышая эффективность противотуберкулезного лечения и уменьшая побочные эффекты [2].
Среди полимерных систем наночастицы ПМГК являются наиболее широко изученными носителями лекарственных средств для ингаляционных
медицинских препаратов. ПМГК микрочастицы характеризуются высокой биосовместимостью, их скорость биодеградации может варьироваться в широких пределах (пролонгированное действие), а поверхность может быть модифицирована для повышения мукоадгезивных свойств. Кроме того, экспериментально доказано, что ПМГК микрочастицы могут быть стабилизированы, что позволяет обеспечить стабильные аэродинамические характеристики порошка при хранении [3]. Поскольку сухие порошковые ингаляционные формы удобны для пациентов, при этом обеспечивают прямую доставку препарата в легкие, в том числе за счет всасывания лекарственного средства в системный кровоток без внесистемного метаболизма в печени, позволяют достигать высоких концентраций в очагах инфекций, в научной литературе наблюдается рост интереса к разработке таких препаратов для лечения туберкулеза.
В качестве биосовместимого и биодеградируемого полимера-носителя в литературе часто рассматривают ПМГК, поскольку он разрешен для применения в медицинских целях, обеспечивает достижение пролонгированного эффекта, легко фагоцитируется альвеолярными макрофагами, что важно при лечении туберкулеза. Более того, способность макрофагов фагоцитировать частицы на основе ПМГК облегчает доставку лекарственного средства в другие потенциальные очаги микобактериальной инфекции [4].
Распылительная сушка растворов или эмульсий -перспективный способ получения сухих порошков [58]. При отвердевании полимерной матрицы в процессе испарения растворителя большая часть активного вещества оказывается заключенной внутри и небольшое количество - на поверхности.
Высвобождение лекарственного средства из полимерных биодеградируемых микрочастиц состоит из трех основных этапов:
- начальное растворение слабо адсорбированного лекарственного вещества с поверхности частиц;
- гидролиз полимерной матрицы, запускающий процесс биодеструкции);
- диффузия лекарственного вещества из полимерной матрицу одновременно с ее деградацией.
Скорость деградации матрицы ПМГК является ключевым фактором, обеспечивающим длительность высвобождения препарата, а следовательно и продолжительность терапевтического эффекта, поэтому при разработке систем доставки на основе полимерных наночастиц необходимо тщательно исследовать влияние ряда факторов не только на аэродинамические свойства частиц и их стабильность, но и на физико-химические свойства получаемой системы доставки.
В работе [5] были получены распылительной сушкой ПМГК микрочастицы, содержащие рифапентин. Авторами было изучено, как влияло соотношение мономеров молочной и гликолевой
кислот (были рассмотрены соотношения мономеров 50:50, 75:25 и 85:15), а также молекулярная масса полимера (24-240 кДа) на аэродинамические характеристики частиц, проницаемость для альвеолярных макрофагов и токсичность. Было показано, что соотношение мономеров не отказывает значимого влияния на аэродинамические характеристики, однако сильно влияет на захват частиц макрофагами (эффективность проникновения составила 70, 80 и 90 % соответственно).
Цитотоксичность для легких оценивали на клеточных линиях Thp-1 и H549 с оценкой метаболистической активности в концентрациях 0,01-1,5 мг/мл в течение 4 дней. Авторы показали, что ни один из составов не привел к снижению жизнеспособности клеток ниже 50%. Был сделан вывод, что ни различные соотношения мономеров, ни молекулярная масса не оказывают существенного влияния на цитотоксические свойства ПМГК, и означает, что полимер не токсичен для респираторно-ассоциированных клеток.
В работе [6] было изучено влияние антиателектатического фактора (легочного суфактанта, ЛгС) на скорость высвобождения римфапицина из ПМГК микрочастиц. Легочные сурфактанты, обнаруженны во всех легких млекопитающих. Они способствуют эффективному протеканию процессов газообмена, а также участвуют в механизмах защиты легких от инфекций, передающихся воздушно-капельным путем. На долю высвобожденного римфапицина влияло рН ЛгС. Экспериментально показано, что ЛгС изменяют поверхностную плотность заряда ПМГК микросфер, адсорбируясь на их поверхности. В результате, небольшое количество рифампицина
высвобождалось в жидкости альвеолярной выстилки до их захвата альвеолярными макрофагами, затем рифампицин высвобождается в фагосоме или цитоплазме. Также небольшое количество рифампицина высвобождается в лизосомах альвеолярных макрофагов.
В работе [7] исследовались микрочастицы, полученные распылительной сушкой эмульсии, содержащей в качестве органической фазы растворенные в дихлорметане ПМГК и римфапицин, а в качестве водной - растворы лейцина и аспарагиновой кислоты. Лейцин снижает агрегационную способность частиц, полученных с помощью распылительной сушки, что способствует стабилизации порошков и сохранению аэродинамических характеристик при хранении. В данной работе, авторы исследовали как влияет введение лейцина в состав полимерных микрочастиц на кинетику высвобождения римфапицина и на эффективность захвата частиц альвеолярными макрофагами. Показано, что полученные микрочастицы имели форму, отличную от сферической и лучше захватывались макрофагами (эффективность в in vitro эксперименте увеличилась на 7 %), чем частицы, содержащие только ПМГК и римфапицин. Таким образом, авторы подтвердили,
что включение в состав аминокислот, позволяет увеличить эффективность препарата,
инкапсулированного в полимерную матрицу-носитель, в легких.
В работе [8] оценивалось влияние плотности и размера микрочастиц ПМГК, содержащих римфапицин, на замедление кинетики высвобождения. Показано, что при получении микрочастиц распылительной сушкой, использование в качестве растворителя смеси дихлорметана с этилацетатом позволяет варьировать их плотность, а следовательно, и кинетику высвобождения. Данный эффект более выражен при использовании высокомолекулярного ПМГК. Кроме того, авторы отмечают, что этилацетат относится к низкотоксичным растворителям, а его использования в качестве со-растворителя способствует увеличению выхода продукта при распылительной сушке. Достигнутые фармакокинетические показатели (концентрация препарата в плазме поддерживалась на уровне более 100 нг/мл в течение 96 ч; локальная концентрация препарата в легких более 612 мкг/г в течение 60 ч) позволяют предположить возможность снижения частоты введения за счет введения более высоких концентраций препарата и его замедленного высвобождения.
Заключение
Большинство представленных на рынке порошковых ингаляционных препараты имеют короткую продолжительность действия и требуют ежедневного введения нескольких доз. Кроме того, концентрированный раствор препарата,
образовавшийся на слизистой оболочке легких, может вызвать раздражение ткани и побочные эффекты, такие как кашель и бронхоспазм. Инкапсуляции препаратов в полимерную биоразлагаемую матрицу позволяет снизить риск побочных эффектов и снизить частоту введения.
Приведенные примеры показывают, что использование ПМГК микрочастиц и композитов на основе ПМГК в качестве матриц-носителей противотуберкулезных препаратов позволяет обеспечить прямую доставку к очагам инфекции при ингаляторном введении, эффективный захват благодаря малым размерам альвеолярными макрофагами и пролонгированное высвобождение. Таким образом, порошковые ингаляторные формы могут стать новым эффективным средством при лечении туберкулеза.
Анализ выполнен при финансовой поддержке
Министерство науки и высшего образования Российской Федерации в рамках государственного задания (проект FSSM-2022-0004).
Список литературы
1. Эргешов А. Э. Туберкулез в Российской Федерации: ситуация, проблемы и перспективы. Вестник РАМН. - 2018. - Т.73. - №5. - С. 330337.
2. Margarida S. Miranda, Märcia T. Rodrigues, Rui M.A. Domingues, Egidio Torrado, Rui L. Reis, Jorge Pedrosa, Manuela E. Gomes, Exploring inhalable polymeric dry powders for anti-tuberculosis drug delivery, Materials Science and Engineering: C, Volume 93, 2018, Pages 1090-1103 (https://doi.org/10.1016/j.msec.2018.09.004).
3. Shadabul Haque, Colin W. Pouton, Michelle P. Mcintosh, David B Ascher, David W Keizer, Michael R. Whittaker, Lisa M. Kaminskas, The impact of size and charge on the pulmonary pharmacokinetics and immunological response of the lungs to PLGA nanoparticles after intratracheal administration to rats, Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, Volume 30, 2020) (https://doi.org/10.1016/j .nano.2020.102291).
4. Sharma R., Saxena D., Dwivedi A., Misra A. Inhalable microparticles containing drug combinations to target alveolar macrophages for treatment of pulmonary tuberculosis. Pharm. Res., 18 (2001), pp. 1405-1410 (https://doi.org/10.1016/j.ejps.2016.03.024).
5. Thaigarajan Parumasivam, Sharon S.Y. Leung, Diana Huynh Quan, Jamie A. Triccas, Warwick J. Britton, Hak-Kim Chan, Rifapentine-loaded PLGA microparticles for tuberculosis inhaled therapy: Preparation and in vitro aerosol characterization, European Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 88, 2016, Pages 1-11 (https://doi.org/10.1016/j.ejps.2016.03.024).
6. Keishiro Tomoda, Sayaka Kojima, Megumi Kajimoto, Daisuke Watanabe, Takehisa Nakajima, Kimiko Makino, Effects of pulmonary surfactant system on rifampicin release from rifampicin-loaded PLGA microspheres, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, Volume 45, Issue 1, 2005, Pages 1-6 (https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2005.06.014).
7. Issei Takeuchi, Yoshihiro Taniguchi, Yuki Tamura, Kazuhiro Ochiai, Kimiko Makino, Effects of l-leucine on PLGA microparticles for pulmonary administration prepared using spray drying: Fine particle fraction and phagocytotic ratio of alveolar macrophages, Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, Volume 537, 2018, Pages 411-417 (https://doi.org/10.1016/j.colsurfa.2017.10.047).
8. M.A. Darbandi, M. Zandkarimi, Inhalable sustained release rifampicin microparticles: preparation and evaluation of in vitro and in vivo deposition, Journal of Drug Delivery Science and Technology, Volume 22, Issue 2, 2012, Pages 175-179 (https://doi.org/10.1016/S1773 -2247 (12)50023 -7).