CC BY
73
УДК 615.012.8:661.122
А. А. Жукова *, Н. В. Меньшутина
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия, 125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 20, корп. 1
* e-mail: chemcom@muctr.ru
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОНИЗИРОВАННЫХ ПОРОШКОВ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Представлен способ получения микронизированных порошков для ингаляционного применения с использованием распылительной сушки эмульсии, состоящей из противотуберкулезных препаратов 1-го ряда - изониазида и пиразинамида, обладающих хорошей высвобождаемостью, аэродинамическими показателями и сыпучестью. Описаны результаты исследования основных характеристик полученных микрочастиц и обоснована задача разработки способа получения ингаляционных порошков.
Ключевые слова: микрочастицы, препараты для ингаляций, распылительная сушка, доставка лекарств, биоразлагаемый полимер.
Ингаляционная терапия широко используется для доставки лекарств в дыхательные пути человека преимущественно для лечения местных нарушений. Такая терапия стала привлекательным способом для введения биологически активных компонентов из-за уникальных особенностей легких - большой площади поверхности, высокой проницаемости и обширного кровоснабжения. При этом успех ингаляционной терапии зависит от эффективности доставки частиц в определенный раздел легких. Успех же зависит от механизма доставки частиц, осаждения их в легких и удержания в дыхательной системе, а это требует создания определенной структуры частиц на стадии их получения. Наиболее перспективными считаются полые или нанопористые частицы, имеющие насыпную плотность менее 0,4 г/см3, средний массовый диаметр около 5 мкм и коэффициент шероховатости ниже 1,75 [1].
В следствии этого очевидно, что совершенствование и разработка эффективных методик получения качественных ингаляционных порошков с предопределенными свойствами (в частности, с определенными аэродинамическими показателями) привнесет в фармацию расширение возможностей клинического применения
ингаляционных лекарственных средств (ЛС) [2]. Среди имеющихся фармакотерапевтических групп порошков для ингаляций в РФ не представлены ЛС для лечения туберкулеза легких [2]. Поэтому актуальной задачей данного исследования является разработка композиции дозированного порошка для ингаляции, состоящего из наиболее эффективных противотуберкулезных препаратов 1-го ряда потребления - изониазида, пиразинамида и биоразлагаемого полимера для точной доставки лекарств к месту поражения, а также разработка способа ее получения с заранее определенными свойствами микрочастиц.
Микрочастицы - это самый распространенный и эффективный тип носителя активной субстанции к месту локализации возбудителя заболевания, применяющийся на данный момент в фармацевтической отрасли [3]. Благодаря
использованию биоразлагаемого полимера можно получить микрочастицы с контролируемым выделением препаратов и большей биодоступностью, тем самым продлевая их продолжительность действия.
В данном исследовании был разработан способ получения композиции из биоразлагаемых микрочастиц направленного воздействия для ингаляций с заранее определенными свойствами, который состоит из следующих этапов: получение эмульсии из активных фармацевтических субстанций и органических растворителей и распылительная сушка на установке BUCHI 290 Mini Spray Dryer. Эмульсию получали путем смешения изониазида (С изониазида=3,75 масс.%), растворенного в спирте, и/или пиразинамида (С пиразинамида=0,75 масс.%) с полимолочной кислотой (С полимол.к-ты=1,5 масс.%), растворенных в дихлорметане, и перемешивали при легком нагревании с помощью магнитной мешалки до получения прозрачности смеси. Соотношение по массе органических растворителей - спирта и дихлорметана - 1:5 соответственно. При получении комплексного соединения соблюдалось соотношение по массе 1:1 активных фармацевтических субстанций (АФИ) -изониазида и пиразинамида. Распылительная сушка проводилась с подобранными параметрами для ведения процесса: скорость подачи раствора составляла 5 мл/мин, температура 52°С, скорость подачи воздуха 17 м3/ч. Распылительная сушка -самый устоявшийся на сегодняшний день метод производства и промышленного получения стабильных качественных фармацевтических порошков, способный давать на выходе порошки с довольно узким гранулометрическим составом и сферической формой микрочастиц.
Полученные микрочастицы исследовались по следующим параметрам: определение размеров частиц с помощью анализатора распределения частиц Analysette-22 Nanotec, морфологии частиц при помощи сканирующего электронного микроскопа (СЭМ) JEOL JSM 6510 LV + SSD X-MAX, остаточному влагосодержанию на анализаторе AXIS
ЛБО50, насыпной плотности объемно-весовым методом и сравнивали с результатами исследований исходных АФИ. На рисунках 1-3 представлены снимки СЭМ частиц из композиций в сравнении с исходными АФИ, на рисунке 4 - результаты определения гранулометрического состава порошков.
Основные микрочастиц Аналитические коллективного Менделеева.
характеристики полученных представлены в таблице 1. работы проводились в Центре пользования РХТУ им. Д.И.
а) б) в)
Рис. 1. Смесь 1 - а), б) внешний вид и структура порошка для ингаляций, состоящий из изониазида и полимолочной кислоты в соотношении 1:1 по массе; в) внешний вид порошка чистого изониазида
Рис. 2. Смесь 2 - внешний вид и структура порошка для ингаляций, состоящий из изониазида, пиразинамида и полимолочной кислоты в соотношении 1:1:2 по массе соответственно
Г 1
х55,000 0.2рт ■ 7152
б)
Рис 3. Смесь 3 - а), б) внешний вид и структура порошка для ингаляций, состоящий из пиразинамида и полимолочной кислоты в соотношении 1:1 по массе; в) внешний вид порошка чистого пиразинамида
Рис. 4. Распределение частиц по размерам всех полученных композиций препаратов для ингаляций
Таблица 1. Основные сравнительные характеристики полученных микрочастиц
Состав композиции Характеристика
Средний диаметр частиц, мкм Насыпная плотность, г/см3 Остаточное влагосодержание сразу после сушки, масс. % Остаточное влагосодержание спустя 3 часа на открытом воздухе, масс. %
Изониазид и полимолочная кислота 4.57 0.38 1.22 1.71
Пиразинамид и изониазид и полимолочная кислота 5.06 0.26 1.15 1.61
Пиразинамид и полимолочная кислота 1.41 0.37 0.89 1.25
Как видно из рисунка 4 для смеси 3 наблюдается очень узкое распределение частиц по размерам, однако для смеси 1 и 2 это распределение заметно шире. Также для смеси 1 и 2 ярко выражены три пика в распределении, что наиболее вероятно объясняется образованием агломератов из нескольких частиц, которые, предположительно, возникают после извлечения порошка из сушильной камеры вследствие высокой гигроскопичности порошков. Однако даже с учетом образованных агломератов объем респирабельной фракции - частиц с размером меньше 5 мкм для всех смесей превышает 50%, что согласуется с особыми требованиями для ингаляционных препаратов. Из фотографий видно -все частицы имеют сферическую форму и весьма развитую поверхность, что обеспечивает хорошие аэродинамические свойства. При этом частицы достаточно гигроскопичны (значения остаточного влагосодержания частиц увеличились на 40% спустя 3 часа на открытом воздухе), чтобы образовывать жидкостные мостики, попадая в альвеолы или трахеи легких (коэффициент шероховатости частиц - около
1.7, как представлено в идентичном исследовании [1]), а это в свою очередь помогает ЛС закрепляться в определенных разделах легких и постепенно высвобождать активное вещество, не выдыхаясь аспираторным потоком воздуха из легких человеком.
Полученная композиция характеризуется лучшей сыпучестью (по соответствующим оптимальным значениям насыпной плотности из таблицы 1), более сферичной формой и требуемым (для ингаляционного применения) распределением частиц по размерам по сравнению с исходным порошком активной субстанции, что отлично видно из снимков 1 и 3. Таким образом, предлагаемый способ получения порошков для ингаляций является простым и эффективным. Предложенный состав и разработанный процесс производства порошков для ингаляций обеспечивают достижение необходимых требований к свойствам ингаляционных ЛС, в частности отличную однородность дозирования, высокую респирабельность (доставляемость в легкие) действующего вещества и хорошие свойства при точном осаждении в легких.
Жукова Александра Андреевна, аспирант, ведущий инженер МУНЦ трансфера фармацевтических и биотехнологий РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва
Меньшутина Наталья Васильевна, д.т.н., профессор, руководитель МУНЦ трансфера фармацевтических и биотехнологий РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва
Литература
1. Leon Gradon, Tomasz R. Sosnowski. Formation of particles for dry powder inhalers. Advanced Powder Technology. V. 25. 2014. P. 43-55
2. Л.И. Митькина, Е.Л. Ковалева, И.А. Прокопов. Стандартизация дозированных лекарственных форм для ингаляций в Российской Федерации: современное состояние и перспективы. Ведомости НЦЭСМВ. N° 1. 2012. С. 53-57
3. P. O'Hara and A.J. Hickey. Respirable PLGA microspheres containing rifampicin for the treatment of tuberculosis: manufacture and characterization. Pharm. Res. V. 17: 2000. P. 955-961
Zhukova Aleksandra Andreevna *, Menshutina Natalia Vasilievna D.I. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia. * e-mail: chemcom@muctr.ru
THE PROCESS MICRONIZED POWDERS OF PRODUCTION FOR INHALATION APPLICATIONS
Abstract
The process micronized powders of production for inhalation application using spray drying of emulsion consisting of antituberculosis drugs - isoniazid and pyrazinamide, good releasability, excellent aerodynamic characteristics and flowability. The results of studies of the main characteristics of the resulting microparticles and justified task of developing a method for producing the inhalable powders.
Key words: microparticle, preparations for inhalation, spray drying, drug delivery, carriers, biodegradable polymer.
