CC BY
97
УДК 542.496
А. А. Жукова*, А. Ю. Троянкин, Н.В. Меньшутина
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 20, корп. 1 * e-mail: [email protected]
СОВРЕМЕННЫЕ СУБЛИМАЦИОННЫЕ СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОДИСПЕРСНЫХ ПОРОШКОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРИМЕНЕНИЙ
Получены микроразмерные макропористые порошки из биоразлагаемых полимеров и на основе биологически активных веществ белковой природы. Представлен способ получения таких порошков и описаны основные характеристики, а также возможные пути применения полученных микродисперсных порошков.
Ключевые слова: вакуумная сублимационная сушка; атмосферная сублимационная сушка; макропористость; биоразлагаемость; биодоступность; биосовместимость; системы доставки лекарств; микрочастицы; наночастицы; порошки для ингаляций; микроразмерные порошки; сухие порошки.
В последнее время микродисперсные порошки и особенно микрочастицы находят всё большее применение в различных областях [1].
Большую привлекательность имеет применение таких материалов в качестве матриц-носителей катализаторов, материалов для гидроразбухающей герметизации, для
производства ингаляционных и назальных форм лекарственных препаратов, в качестве мягких абразивных компонентов для косметологии, материалов для имплантатов, сорбентов для выделения и очистки вирусов и белков, для иммобилизации ферментов и клеток, а также как среда для роста клеток. Однако получение частиц с размерами до 20 мкм в настоящее время представляется возможным либо с использованием технологии помола, либо путём диспергирования жидкости и последующей сушки образующихся капель. Процесс помола обладает недостатком в сравнении с диспергированием, заключающимся в образовании частиц несферической формы. В то время как за последние три десятилетия было изобретено огромное количество видов диспергирующих устройств, обладающих различными
характеристиками [2].
Со стороны химической, фармацевтической промышленности и медицины имеется интерес к сферическим частицам. Применение таких частиц позволит значительно расширить возможности практического применения микродисперсных порошков и существенно облегчить удобство их использования. Таким образом, представляет значительный интерес создание способов получения микроразмерных макропористых порошков лекарственных препаратов [3].
Актуальна проблема создания
соответствующего оборудования для получения тонкодисперсных, свободно сыпучих порошков с предопределенной структурой, формой и размером частиц, позволяющего бережно и без изменения биологических свойств высушивать полученные частицы [4].
Сублимационная сушка в вакууме, называемая также вымораживанием или лиофильной, -популярный и стремительно развивающийся технологический процесс нескольких последних десятилетий. Причиной тому служит высокое качество получаемых продуктов и незаменимость сублимационной сушки, прежде всего, в фармацевтической, пищевой промышленности, биотехнологии для высушивания
термолабильных, окисляющихся и дорогостоящих лекарственных веществ, белковых препаратов, требующих бережного отношения при обращении (измельчение продукта нежелательно в связи с деградацией протеина при механическом воздействии), а также в химической отрасли и других узких производственных областях [5].
В РХТУ им. Д. И. Менделеева было создано новое оборудование, состоящее из трех аппаратурных модулей, соединенных в две технологические схемы (рис. 1-3). Разработан процесс получения микродисперсных порошков с заданными свойствами и определенным гранулометрическим составом, в котором формирование сферических частиц происходит в процессе диспергирования с использованием двух типов форсунок (пневматической и ультразвуковой) в криогенную жидкость и замораживания распыленного раствора с последующей сублимационной сушкой.
поливинилового спирта с Спвс = 100 г/л (работы проф. В.И. Лозинского), были получены порошки на основе протеинсодержащего препарата из группы цитокинов.
Процесс получения сухих частиц химически сшитого ПВС был организован в периодическом режиме, состоящем из двух стадий: диспергирования водного раствора ПВС в криогенную жидкость (жидкий азот, температура кипения - 196°С) с последующей радикальной полимеризацией в криоусловиях (-20°С) и сублимационной сушкой. Полученные частицы представлены на рисунке 4.
Процесс получения частиц гидрогелей физически сшитого ПВС проводился в две стадии: диспергирование водного раствора ПВС в криогенную жидкость (жидкий азот, температура кипения - 196°С), выдерживание в криоусловиях (-15°С) в течение времени, необходимого для образования прочных связей и затем медленное размораживание диспергированных частиц со скоростью оттаивания 0,03 °С/мин до комнатной температуры. Полученные частицы представлены на рисунке 5.
Рис. 1. Диспергирование в жидкий азот с использованием ультразвуковой форсунки Sono-Tek
Микродисперсные порошки были получены в виде сухих частиц на основе химически сшитого модифицированного поливинилового спирта (работы проф. М.И. Штильмана), в виде частиц гидрогелей на основе физически сшитого
б)
Рис. 2. Лабораторная установка для атмосферной сублимационной сушки в условиях активной гидродинамики:
а) принципиальная схема; б) внешний вид установки
а) б)
Рис. 3. Установка вакуумной сублимационной сушки ScanLaf CoolSafe 100-9 PRO: а) принципиальная схема; б) внешний вид установки
ПВС-гидрогели обладают рядом свойств, таблице 1, где сравнены характеристики частиц, которые позволяют их применять в биомедицине и высушенных в двух типах сублимационных фармацевтике. Некоторые из них представлены в сушилок (установка атмосферной
сублимационной сушки (АСС) показана на рисунке 2, установка вакуумной сублимационной сушки (ВСС) показана на рисунке 3) при использовании двух видов форсунок (пневматическая и ультразвуковая). Они относятся к нетоксичным биоадгезивным материалам; поливиниловый спирт прост в получении, имеет простую химическую структуру, хорошо набухает в воде и биологических жидкостях, эластичен. ПВС-гидрогели применяются в тканевой инженерии, при иммобилизации
микроорганизмов, в качестве гемодиализных мембран и в других областях современной медицины.
Таблица 1
Характеристики полученных порошков
Определяемый параметр Пневматическая форсунка Ультразвуковая форсунка
ВСС АСС ВСС АСС
Остаточное влагосодержание, масс. % 5,2 6,5 3,89 5,74
Средний диаметр частиц, мкм 400 40
Средний диаметр пор, мкм 10 5
Общая пористость - 0,95
Общая степень набухания, г воды/ г ПВС -1200%
Применение ПВС-гидрогеля в качестве матрицы для доставки лекарственного вещества позволяет добиться пролонгированного высвобождения лекарственного вещества в месте доставки [3].
Разработанный способ позволяет получать сферические макропористые частицы заданного гранулометрического состава (при использовании пневматических форсунок в среднем 200 - 1000 мкм, при использовании ультразвуковых форсунок 10 - 100 мкм). Поры частиц взаимосвязаны, структура равномерна во всех направлениях и напоминает «губку».
В настоящее время в РХТУ им. Д. И. Менделеева ведутся работы по разработке сухих частиц протеинсодержащих препаратов для ингаляционных применений. Процесс получения таких частиц организован в периодическом режиме из двух стадий: диспергирование водного раствора протеинсодержащего препарата в криогенную жидкость (жидкий азот, температура кипения - 196°С) либо замораживание целиком раствора, находящегося в колбе, без распыления и вакуумная сублимационная сушка при температуре -30 °С ^ -15 °С.
Полученный данным способом
протеинсодержащий порошок обладает высокой дисперсностью, пористостью, быстрой и полной растворимостью, хорошей сыпучестью, имеет узкий гранулометрический состав.
Готовый продукт может быть применен для ингаляционного, назального, трансдермального назначения благодаря микронному размеру частиц, их сферической форме и отличным аэродинамическим характеристикам порошок может использоваться также и для создания эффективных лекарственных средств на основе биологически активных веществ белковой природы, обладающих свойствами доставки активных компонентов.
а) б) в) г)
Рис. 4. Общий вид и макропористая структура частиц химически сшитого ПВС, высушенных в вакуумной сублимационной сушке: а), б) пневматическая форсунка; в), г) ультразвуковая форсунка
а) б) в) г)
Рис. 5. Общий вид и макропористая структура частиц гидрогеля физически сшитого ПВС, распыленных пневматической форсункой с внутренним диаметром сопла 0,11 мм, высушенных в вакуумной сублимационной сушке: а) общий вид частиц в растворе; б) общий вид одной частицы; в) макропористая структура частицы; г) частица гидрогеля в сравнении с иглой внешним диаметром 0,24 мм
Проведенные в РХТУ им. Д. И. Менделеева исследования порошков свидетельствуют, что полученный описанным способом материал обладает высокой биосовместимостью, термической стабильностью, значительным водопоглощением (общая степень набухания частиц гидрогелей в единицах г воды/г ПВС составляет 1200 %), механической прочностью, хорошими адсорбционными свойствами: константа скорости адсорбции (краситель бриллиантовый зеленый) (ка^) 6,98 • 10-3 мин-1, эффективный коэффициент диффузии внутри частицы (кр) 1,32 •Ю-5 ммоль/гмин12. Разработанный процесс позволяет получать порошки как на основе веществ устойчивых к тепловому воздействию, так
и термолабильных.
На базе ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России проводится тестирование биобезопасности полученных порошков белковых материалов. Результаты показывают отличную биосовместимость и биобезопасность.
На базе института Биологии и Развития им. Н.К. Кольцова РАН были проведены исследования по адгезии эукариотических клеток к поверхности частиц ПВС. Результаты свидетельствуют о высокой адгезии клеток и их нормальной пролиферации на поверхности частиц, что позволяет рассматривать полученный материал в качестве матрикса для использования в тканевой инженерии.
Жукова Александра Андреевна, аспирантка, ведущий инженер МУНЦ трансфера фармацевтических и биотехнологий, РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва
Троянкин Александр Юрьевич, к. т.н. старший лаборант кафедры КХТП, РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва
Меньшутина Наталья Васильевна, д.т.н., профессор кафедры КХТП, руководитель МУНЦ транфера фармацевтических и биотехнологий, РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва
Литература
1. Wean Sin Cheow, Mabel Li Ling Ng, Katherine Kho, Kunn Hadinoto Spray-freeze-drying production of thermally sensitive polymeric nanoparticle aggregates for inhaled drug delivery: Effect of freeze-drying adjuvants // International Journal of Pharmaceutics. 2011. Vol. 404. №№ 1-2. P. 289-300.
2. Лебедев Е.А. Моделирование и разработка процесса получения нано- и микрочастиц диспергированием: автореф. дис. канд. техн. наук. - М., 2012. - 19 с.
3. Троянкин А.Ю. Процесс получения макропористых частиц гидрогелей на основе поливинилового спирта: автореф. дис. канд. техн. наук. - М., 2012. - 16 с.
4. Меньшутина Н. В. Наночастицы и наноструктурированные материалы для фармацевтики. -Калуга: Изд-во научной литературы Н.Ф. Бочкаревой, 2008. - 192 с.
5. Корнеева Анастасия Евгеньевна, Моделирование атмосферной сублимационной сушки в аппаратах с активной гидродинамикой: дис.... канд. техн. наук. - М., 2005. - С. 3-28.
Zhukova Alexandra Andreevna*, Troyankin Alexander Yur'evich, Menshutina Natalia
Vasilievna
D.I. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia. * e-mail: [email protected]
THE MODERN SUBLIMATION WAYS MICRODISPERSIBLE POWDERS OF PRODUCTION FOR MEDICAL AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS
Abstract
Microdimensional macroporous powders from biodegradable polymers and based on biologically active materials of the proteinaceous nature were obtained. The way of obtaining such powders is presented and the main characteristics and also possible paths of use of the obtained microdimensional powders are described.
Key words: vacuum sublimation drying; atmospheric sublimation drying; macroporosity; biodegradability; bioavailability; biocompatibility; system of delivery drugs; microparticles; nanoparticles; powders for inhalations; microsizes powders; dry powders.
