CC BY
13
ДИСКУС1Я
DOI 10.29254/2077-4214-2019-1-1-148-15-19 УДК 615.28.015:616.65-002-085 Кравченко В. Г., 21ванов Л. В., 3Щербак О. В. ПЕРСПЕКТИВИ Л1КУВАННЯ ПРОСТАТИТ1В I ДОБРОЯК1СНО1' ППЕРПЛАЗП ПРОСТАТИ ЦИДИПОЛОМ З ПОЗИЦ1Й НОВИХ ДАНИХ ПРО МЕТАБОЛ1ЗМ ЦИМ1НАЛЮ В ОКСИД АЗОТУ (NO) I ДОСЯГНЕННЯХ NO-ТЕРАПП 1УкраУнська медична стоматологiчна академiя (м. Полтава)
21нститут xîmîï поверхш НАНУ (м. Кшв) 3Хармвська державна зооветеринарна академiя (м. XapKiB)
vladkrav38@gmail.com
Зв'язок публшацм' з плановими науково-дослщ-ними роботами. Стаття е фрагментом НДР: «Розроб-ка оригiнальних cnoco6iB лГкування та профiлактики урогенiтального трихомонiазу та ¡нших негонорей-них торпiдних i хронiчних уретритГв», № державно'!' реестрацп 0193 U034086.
Вступ. В останнi два десятирiччя феномен оксиду азоту (NO) активно розглядаеться в якост потужного, хоч i не до кшця з'ясованого медико-терапевтичного резерву при лтуванш багатьох захворювань. Ранн1 експерименти Л. 1гнарро з циклiчним гуантмоно-фосфатом (цГМФ) привели до вГдкриття в 1992 роц1 релаксуючого впливу молекули оксиду азоту (NO) на гладком'язовi клГтини судинноУ стiнки. Вш першим виявив, що мехашзм вазодилятуючого ефекту нiтроглiцерину i шших штросполук, похiдних штри-тiв i штралв реалiзуеться через ïx метаболiзм в NO i наступну стимуляцш синтезу ГМФ в гладком'язових клГтинах судин. Це призвело до не менш важливо-го вiдкриття властивост NO пригнiчувати агрега-цiю тромбоцитГв. В 1998 р. Р. Фуршготту, Л. 1гнарро i Ф. Мьюреду за роботи по з'ясуванню мехашзмГв, пов'язаних з участю NO, присуджено Нобелевську премш [1-4]. Оксид азоту безперервно виробляеться в органiзмi людини i тварин ферментативним шляхом за участ NO-синтаз (NOS) i виконуе функци уш-версального регулятора рiзноманiтниx бiологiчниx i фiзiологiчниx процеав. РозмаУття ефектiв оксиду азоту зумовлено утворенням фiзiологiчно активних метаболiтiв NO у взаемодп з рiзними молекулярни-ми мiшенями. Доведено, що штросполуки, що мають NO2 групу (наприклад, лтарська субстанцiя цими наль), а також штрити i нiтрати в органiзмi метаболГ-зують i перетворюються в оксид азоту NO. Значення ендогенного NO при запаленш пов'язане з антими кробним ефектом, стимуляцГею макрофагiв i ¡ндук-цiею цитомшв, Т-лiмфоцитiв i низки ¡муноглобулшГв, взаемодiею з кисневими радикалами, впливом на мiкроциркуляцiю [5-11]. Дослiдження останнix ромв свiдчать, що ендогенний оксид азоту е надважливим чинником неспецифГчноУ резистентност макроорга-нiзму при внутрiшньоклiтинниx ¡нфекцГях. Доказом тому е дослiди, в яких пригшчення синтезу N0 в кли тинах макроорганiзму стимулювало розмноження збуднишв i загострювало перебiг експерименталь-них iнфекцiй. Дефiцит NO всередиш фагоцитуючих клiтин - одна iз головних причин незавершеностi фагоцитозу i розмноження мiкроорганiзмiв всерединi фагоцилв [12]. Застосування NO в медицин тепер
вiдбуваеться шляхом введення донорiв NO, ¡ндукто-рiв NOS або ¡нгаляцГею газоподiбного NO. В останн роки запропоновано метод екзогенного направлен-ня N0-мiсткиx газових потокiв через ендоскошчн прилади, дренажi i пункцшш голки, що на думку авторiв, значно розширюе перспективи NO-терапи для лГкування виразково-некротичних, запальних, п-перпластичних процесiв у кишкiвнику, шлунку i простая [13,14]. Установлено, що N0 дифундуе не тть-ки через раньову поверхню, а i через неушкоджену шкiру, слизовi оболонки, ропвку i склеру ока, що вГд-кривае новi можливостi впливiв NO-мiсткиx газових потокiв на глибоко розташоваш ураженi тканини при хрошчних запальних, склеротичних i iншиx патоло-гiчниx процесах [1,15-17]. Пропонуеться дослщжен-ня утворення NO в простатичнш частинi уретри в якостi маркера запалення простати, яке пiдтверджуе доцшьшсть замiрiв продукцп NO для визначення ка-тегорiй простатиту [18]. Аналiз лiтератури показуе, що хоча багато аспемчв меxанiзму дм NO до кшця не вивчеш, а ¡нколи суперечливi, сприяють з'ясуванню багатьох фундаментальних проблем бюлоги i мають велике практичне значення для медицини [13]. Ми вважаемо, що отримаш нов^ш дан про роль NO в фармако-терапевтичних процесах спонукають по-новому тдходити до трактування меxанiзмiв устш-ноТ дм окремих лiкарськиx засобiв.
Лiкарський препарат з фармакологiчною назвою Цидипол, розроблений в УМСА, як вщомо, первинно призначався для профтактики венеричних хвороб i лiкування урогештального триxомонiазу [19-21], але в останш роки викликае жвавий iнтерес у дослГдни-кГв i практикуючих лГкарГв щодо його використання в терапи 6Гльш широкого кола захворювань [22-26]. Цидипол являе собою комбшований препарат у ви-глядГ розчину пара-нпро-альфа-хлоркоричного аль-дегiду (цимiналь) в димексидi i полiетиленглiколi 400 (ПЕГ 400), в якому цимшаль е головним активним фармаколопчним iнгредiентом (гАФ1). Це густа про-зора рiдина вщ слабо до темно-жовтого кольору ¡з мало вираженим специфiчним запахом. Важливою осо6ливГстю Цидиполу е його властивiсть не осаджу-ватися в боковому середовищi i доволГ низький сту-пГнь токсичностГ, оцГнюваний як практично нетоксич-ний препарат [20,27].
Мета роботи - аналГз не ттьки можливого позитивного впливу метаболГту цимГналю NO в препаратГ Цидипол на його фармакокшетичний профГль, а i з врахуванням новГтшх поглядГв на феномен NO про-
анал1зувати иого в1ропднии вплив на рвномаштш види фармаколопчноТ активност1 при ректальному введены для л1кування простатилв. Це б зумовило значне пщвищення оц1нки ефективност1 препарату Цидипол I розширити спектр Иого фармаколог1чного впливу в поеднанш з N0 при л1куванш, як простати-т1в, так I шших патолог1чних прояв1в в прямш кишц1.
Результати дослiдження та Тх обговорення. За-пропоноване нами в попередньому досл1дженн1 [28] використання ректального введення препарату Цидипол для л1кування простатит1в грунтувалось на ре-тельн1И екстраполяцп особливостеИ фармакокшетики двох низькомолекулярних, лтофшьних, антим1кроб-них л1карських речовин (ЛР)-цим1налю I штазолу, що м1стять в своТИ молекул! н1троксильну групу. Це дало можлив1сть визначити основн1 характеристики анти-мтробноТ л1карськоТ субстанцп, способу введення препарат1в, фармакок1нетичного проф1лю I параметр1в фармакокшетики, складу фармацевтичних допом1ж-них речовин I виду л1карськоТ форми для передбачу-ваного усп1шного л1кування простатит1в. Ефективн1сть накопичення л1поф1льних ЛР в тканин передм1хуро-воТ залози протягом 1 год. обумовлюеться близькк-тю розташування ПЗ I м1сця нанесення Цидиполу (2-3 мм), при якш лтофшьна ЛР напряму дифундуе в тканину простати через мембрани кл1тин тканини.
З погляду на фармакокшетику Цидипол виявився ун1кальним препаратом, оскшьки при Иого ректальному застосуванш в плазм1 кров1 одночасно присутнш антим1кробниИ (гАФ1)- цим1наль I Иого метабол1т-вазо-дилятатор N0, якиИ зб1льшуе б1одоступн1сть цим1налю в системниИ кровоплин I в прилегл1 тканини в процес Иого метабол1зму. Присутшсть у кров1 I патолог1чно змшених прилеглих тканинах (уретра, тканини простати I прямот кишки) вазодилятатора I дезагрегатора тромбоцит1в N0 дае можлив1сть препарату швидко I ефективно проникати цимшалю I метабол1ту N0 у означен субстрати I реал1зувати свою фармаколопч-ну д1ю. Головним джерелом I м1сцем утворення N0 в орган1зм1 людини е ендотелш, загальна маса якого в т1л1 людини сягае 1,5 кг. Ендотелш постшно продукуе невелик! к1лькост1 N0 (так званиИ базовиИ фон, а при р1зних несприятливих впливах-механ1чних, х1м1чних, бактер1Иних або в1русних-синтез N0 значно пщвищу-еться), д1я Иого дуже швидка - початок розслаблення гладких м'яз1в в1дбуваеться через 10 сек. п1сля дода-вання N0 в культуру 1зольованих кровоносних судин [8]. Метабол1зм цим1налю при ректальному введены Цидиполу розпочинаеться з перших хвилин внаслщок ефекту першого проходження цимшалю через печш-ку за допомогою воротнот вени [29]. При цьому значна частина цим1налю, всмоктуючись в прилегл1 тканини, запускае ферменти синтази, продукуючи N0 в суди-нах, тканинах I органах малого тазу. Характерно, що в шструкц1ях по застосуванню препарат1в ам1нокислоти арг1н1ну для бодибшьдшгу (прол1ки для синтезу N0 в орган1зм1) указують, що препарат приИмаеться за 15 хв. до силових вправ. Тобто, час утворення N0 в ор-ган1зм1 короткиИ I складае б1ля 15 хв. Вщомо [30], що концентрац1я ЛР в системному кровоплиш в1дпов1дае р1внянню, яке в1дпов1дае р1зниц1 двох експонент - ви-схщноТ (всмоктування) I спаднот (ел1м1нац1я). На стадп всмоктування ЛР ТТ константа (К01) перевищуе константу ел1мшаци (Ке|) I концентрац1я ЛР в кров1 зростае по експонент1, а на стадп ел1мшаци Ке| перевищуе К01
I крива спадае по експонентк При максимальному розподшенш I максимальному накопиченш ЛР (Стах I Ттах) ц1 константи р1вн1. Достатньо швидка поява мета-бол1ту N0 в системному кровоплиш при ректальному введены Цидиполу приводить до судинорозширю-вального ефекту в ус1х органах, в тому числ1 органах малого тазу, де гемодинам1ка I м1кроциркуляц1я порушен! внаслщок запалення тканин I деструктивних процес1в. Це призводить до наступного пом1тного зб1льшення концентрацп цим1налю в системному кровоплиш (центральна камера), пщвищення р1вня висхщноТ г1лки фармакокшетичноТ кривоТ Цидиполу, пролонгацп процесу всмоктування цимшалю, збшь-шенню С I в1рогщному зм1щенню Т в б1льш шзнш
тах 1 ^ ' 1 тах
терм1н. Вс1 ц1 процеси вщображеш на рисунку - схем1 в1рог1дного впливу метабол1ту N0 на фармакокшетич-ниИ проф1ль Цидиполу. На вщмшу в1д 1нших препара-т1в, Цидипол при ректальному введенн1 демонструе бшьш широкиИ I розтягнениИ у час фармакокшетич-ниИ проф1ль з Тмах=2.5 год., що в контексп судинороз-ширювальноТ д1Т метабол1ту N0 можна пояснити не тшьки високою лтофшьшстю I мембранотропн1стю цим1налю, а I присутшстю метабол1ту вазодилятатора N0 в оргашзмк Ми допускаемо, що фармакокше-тичниИ проф1ль препарату Цидипол при вщсутносп в плазм1 метабол1ту N0 мав би уачениИ вигляд - змен-шення значень концентрац1И цим1налю на висх1дн1И плц1 кривоТ, зменшення значення Стах I автоматичного зниження р1вня ел1м1нацГТ цимшалю (рис.).
Комплексна мсцева i системна д'я Цидиполу /' його метаболiту N0 на органзм при л'жуванш про-статит'в i доброяшсно)' г'1перплазп простати (ДГПЗ)
На сучасному етап1 при лтуванш хрошчних про-статит1в I г1перпластичних процес1в простати вико-ристовують велику к1льк1сть л1карських засоб1в, схем I метод1в, як1 не завжди дають бажан1 результати [3133]. Не зупиняючись на детальнш характеристиц1 I оц1нц1 Тх терапевтичноТ д1Т, зазначимо лише, що ва вони, напевно, мають своТ переваги I недолти I, зви-чаИно, мають право бути використовуван1 в практич-н1И урологГТ. А переваги л1кування простатит1в Циди-полом полягають в наступному: а) достатньо високш лтофшьносл I мембранотропност1 гАФ1-цим1налю I препарату Цидипол, як единого цтого з оптималь-ними розчинниками I пенетраторами (димексид I ПЕГ400), для ефективного I довготривалого накопичення гАФ1 в терапевтичних концентрац1ях в тканиш передм1хуровоТ залози шляхом Иого безпосередньоТ дифузи в тканину залози; ефективному накопиченню сприяе близьтсть залози в1д м1сця нанесення препарату; б) наявшстю характерного фармакок1нетичного профшю I параметр1в фармакок1нетики для ректального введення гАФ1 - повшьного всмоктування I по-в1льного виведення, значного об'ему розподтення Vр (3600 мл) I тривалого утримування в оргашзм1 [18], що в контексп судинорозширювальноТ д1Т" мета-бол1та N0 можна пояснити не ттьки лтофшьшстю I мембранотропн1стю цим1налю, але I присутшстю Иого метабол1ту- вазодилятатора N0 в оргашзмг В кл1н1чн1И урологи паралельно з проблемою про-статит1в 1снуе 1нша, не менш важлива - л1кування доброяк1сноТ г1перплаз1Т передм1хуровоТ залози (ДГПЗ). За узагальненою анал1тично-л1тературною 1нформац1ею, ДГПЗ на п1дстав1 аутопсш виявляеть-ся у 30% чоловшв в1ком 40-50 рок1в, у 65% - в1ком
51-60 ромв i 80-90% чолов^в втом 70-80 рокiв [33]. В комплексному консервативному Тх лiкуваннi нин1 найчастiше використовують 4 головних групи лЬ карських засобiв - фшастериди (проскар, пенестер, простан), альфа-адреноблокатори (тамсулозин, кар-дура, зоксон), препарати з гормональною актившс-тю (антиандрогени, гестагени i т.i.) та фiтопрепарати (здебтьшого збагаченi фiтостеролами, флавонотда-ми, фтоестрогенами, тощо). Дiя фiнастеридiв Грун-туеться на специфiчнiй шпбщп 5-альфа-редуктази 2 типу - внутршньо^тинного ферменту, що пере-творюе тестостерон в бтьш активний андроген ди-гiдротестостерон. Альфа-адреноблокатори сприяють покращанню уродинамiки i зменшенню симптомiв пперплазп за рахунок селективнот блокади альфа1-адренорецепторiв, якi допомагають розслабити м'язову строму в простак i шийцi сечового мiхура. Варто зазначити, що при ректальному введены Ци-диполу метабол^ N0 також розслабляе гладку мускулатуру ендотел^ судин оргашв i тканин малого тазу, а осмотично активний компонент препарату ПЕГ400 за рахунок депдратацп кл^ин простати здат-ний структурувати пухк i гiперпластичнi тканини за-лози. Окрiм цього, препарат Цидипол, що мiстить у своему складi бiльше 90% ПЕГу 400, при ректальному введены при дифузп в тканини спроможний ефективно виткняти (блокувати) будь-який гормон стеротднот структури (зокрема, дипдротестостерон) iз мембран кл^ин тканин простати, перешкоджаючи процесу збтьшення |Т розмiрiв. Це пiдтверджуеться тим, що при вивченш нами рашше спорiдненостi по-лiетиленглiколiв (ПЕГ) до мембран модельних кл^ин iз фосфатидилхолшу лiпосом, iнтактних клiтин мто-хондрш i еритроцитiв людини методом спшових зон-дiв [34] встановлено, що введет у завис кл^ин ПЕГи ви^сняли мiченi стеротди рiзноманiтнот структури iз мембран у воду. Як правило, 15% ПЕГ1500 i 25% ПЕГ400 виткняли всi спiн-мiченi стеротди iз лiпiдiв мембран модельних i iнтактних клiтин.
Пiдсумовуючи, перерахуемо головы типи фарма-колопчнот дм Цидиполу i його метаболiту N0 при лЬ куваннi простатитiв i ДГПЗ:
1. Метабол^ N0 при запаленш простати забез-печуе стимуляцiю макрофапв i iндукцiю цитокiнiв, Т-лiмфоцитiв i низки iмуноглобулiнiв, взаемодiючи з кисневими радикалами, впливае на мтроциркуля-щю в малому тазу i цитопротекторну дю забезпечуе розрiдження кровi за рахунок потужнот дезагрегацiТ тромбоцитiв.
2. За рахунок антимтробнот д!т" цимшалю i регу-ляцп рiвня медiаторiв запалення в тканинах за допо-могою N0 цимiналю е цтком об'яснимим позитив-
Рис. Схема вiрогiдного позитивного впливу метаболiту N0 на фармакокшетичний профiль препарату Цидипол.
Пунктиром позначена уявна крива Цидиполу при вщсутносп в плазмi метаболiту N0.
ний вплив Цидиполу на зниження рiвня запалення в простатк
3. Пенетрацшна дiя димексиду i осмотично активного ПЕГ400 Цидиполу сприяе збтьшенню про-никностi мiкробних оболонок, зменшуе набряк, виводить зайву рщину iз клiтин простати, здатна ви-тiсняти дигiдротестостерон iз пперплазованот простати, перешкоджаючи процесу збтьшення "и розми рiв, проявляючи репаративний вплив на ушкоджен1 простатичнi тканини.
4. Судинорозширювальна дiя N0 цимiналю здатна забезпечувати постачання тканинам кисню i вщи гравати роль в забезпеченш виникнення i подальшiй шдтримщ ерекцп статевого органу чоловiкiв в проце-сi статевого акту.
Висновки. По фармакокшетичним i фармаколо-пчним властивостям препарат Цидипол у поеднанн1 з його метаболiтом N0 повшстю вiдповiдае сучас-ним лiкарським засобам для лтування простатитiв i ДГПЗ. З врахуванням рiзного ступеню токсичност1 i побiчних ефектiв сучасних препара^в даного при-значення, практично нетоксичний Цидипол можна умовно назвати «еколопчно чистим» лтарським за-собом лтування простатитiв i ДГПЗ, який винахщли-во i потужно спроможний використовувати внутрш нi резерви органiзму людини.
Перспективи подальших досл1джень полягають у розробленн лiкарських форм Цидиполу у вигляд1 супозиторпв i мазей з метою отримання дозволу на проведення обмежених кл^чних випробувань препарату i його метаболiта N0 для лтування простати-тiв i ДГПЗ.
Лп-ература
Kuznetsova VL, Solovyeva AG. Oksid azota: svoystva, biologicheskaya rol, mekhanizmy deystviya. Sovremennyye problemy nauki i obrazovaniya. 2015;4. Dostupno: htpp/www.science-education.ru/ [in Russian].
Furchgott R, Zawadzki J. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980;288:373-6.
Furchgott RF, Jothianandan D. Endothelium-dependent and independent vasodilation involving cyclic GMP: relaxation induced by nitric oxide, carbon monoxide and light. Blood Vessels. 1991;28:52-61.
Ignarro LG, Buga GM, Wood KS, Byrns RE, Chaudhuri G. Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. Proc Natl Acad Sci USA. 1987 Dec;84(24):9265-9.
Boger RH, Bode-Boger SM, Thiele W, Junker W, Alexander K, Frölich JC. Biochemical evidence for impaired nitric oxide synthesis in patients with peripheral arteriol occlusive olisease. Circulation. 1997 Apr 15;95(8):2068-74.
Bode-Boger SM. Effect of L. arginine supplementation on NO production in man. European Journal of Clinical Pharmacology. 2006;62(13):91-9. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Correction of endothelial dysfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolaemic patients by L. Arginine. Lancet. 1991;338:1546-50.
8. Hon WM, Lee WH, Khoo HE. Nitric oxide in liver diseases. Annals of the New Jork Academy of sciences. 2002;962:278-95.
9. Kataoka H, Otsuka F, Ogura T, Yamauchi T, Kishida M, Takahashi M, et al. The role of nitric oxide and the rennin-angiotensin system in salt-restricted Dahl rats. H Am J Hypertens. 2001;14(3):276-85.
10. Kurioka S, Koshimura K, Sugitani M, Murakami Y, Nishiki M, Kato Y. Analysis of urinary nitric oxide metabolites in healthy subjects. Endocr. J. 1999;46(3):421-8.
11. Tomomi G, Masataka M. Nitric oxide and endoplasmic reticulum stress. Arteriosclerosis, thrombosis and vascular biology. 2006;26:1439-40.
12. Vinogradov NA. Antimikrobnyye svoystva okisi azota i regulyatsiya yeye biosinteza v makroorganizme. Dostupno: http://nature.web.ru/ [in Russian].
13. Vyrenkov YuYe, Yesipov AV, Musailov VA, Moskalenko VV, Shyshlo VK, Povalyayev AV. Primeneniye monooksida azota v khirurgicheskoy praktike. Fizioterapiya, balneologiya, reabilitatsiya. 2014;1:37-44. [in Russian].
14. Yefimenko NA. Rukovodstvo po primeneniyu apparata «Plazon» v khirurgicheskoy praktike. M.; 2003. 96 s. [in Russian].
15. Esipov AV, Lazarev AB. Primeneniye NO-terapii v lechenii bolnykh fibroplasticheskoy induratsiyey polovogo chlena (bolezn Peyroni). Sbornik tezisov XXXIX nauchno-prakticheskoy konferentsii vrachey 5 TSVKG VVS. 2008 May. s. 114-8. [in Russian].
16. Marakhonich LA, Pekshev AV, Yefimenko NA, Moskalenko VI. Perspektivy razvitiya plazmennoy khirurgii v voyennoy meditsine. Voyenno-meditsinskiy zhurnal. 2008;4:32-5. [in Russian].
17. Moskalenko VI, Yesipov AV, Koridze AD, Neshchasnyy AG, Volkov AN, Moskalenko VV. Limfaticheskaya terapiya v voyennoy meditsine. Vestnik limfologii. 2008;1:11-7. [in Russian].
18. Hosseini A, Herulf M, Ehren I. Measurement of nitric oxide may differentiate between inflammatory and non-inflammatory prostatitis. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology. 2006;40(2):125-6.
19. Kravchenko VH, Kravchenko AV. Informatsiynyy lyst pro novovvedennya v systemi okhorony zdorovya: «Sposib likuvannya urohenitalnoho trykhomoniazu u zhinok». K.; MOZ U. Protokol № 3, 22.02.96. [in Ukrainian].
20. Kravchenko VG. Razrabotka sredstv i usovershenstvovaniye metodov individualnoy profilaktiki venericheskikh bolezney [dissertatsiya]. M.; 1985. 326 s. [in Russian].
21. Patent SSHA № 801, 444, Jan. 31, 1989. «Sredstvo dlya yndyvydualnoy profylaktyky venerycheskykh bolezney y lechenyya urohenytalnoho trykhomonyaza». Patent Ukrayiny № 104, 1992 r.; Patent Ros. Federatsyy № 1637807, 1993 h.; Patent Ukrayiny № 112956, 10.11.2016: «Antyseptychnyy likarskyy zasib z shyrokym spektrom farmakolohichnoyi diyi». [in Ukrainian].
22. Bezshapochnyy SB, Kravchenko VH, Hryshyna IS. Mikozy zovnishnoho vukha ta yikh ratsionalne likuvannya. Zhurnal vushnykh, nosovykh i horlovykh khvorob. 2017;2:22-8. [in Ukrainian].
23. Horbuntsov VV, Kravchenko VH. Lokalna terapiya kombinovanykh malaseziyno-piohennykh urazhen volosystoyi chastyny holovy. Materialy ХУ1 zyizdu Vseukrayinskoho likarskoho tovarystva. Kyyiv; 2017. s. 67. [in Ukrainian].
24. Kozak NV, Henyk BL, Torous IM, Prysyazhna SI. Tsydypol v kompleksniy terapiyi istynnoyi mikhurnytsi. Mater. Vseukrayinskoyi naukovo-praktychnoyi konfer. molodykh uchenykh «Medychna nauka v praktyku okhorony zdorovya». Poltava; 2017. s. 27. [in Ukrainian].
25. Lebedyuk MM, Kravchenko VH, Zapolskyy EM, Lebedyuk KM. Eksperymentalne obgruntuvannya i klinichna otsinka protyvirusnykh vlastyvostey tsydypola-antyseptychnoho likarskoho zasobu z shyrokym spektrom farmakolohichnoyi diyi. Ukrayinskyy zhurnal dermat., venerol., kosmetol. 2017;1(63):99-105. [in Ukrainian].
26. Litvin OS, Dashchuk AM, vynakhidnyky. Sposib likuvannya vuhrovoyi khvoroby v stadiyi zahostrennya, poyednanoyi iz dysbiozom kyshechnyku. Patent Ukrayiny na vynakhid 27.11.2017. 5 s. [in Ukrainian].
27. Kravchenko VG, Khadzhay YaI, Lukashov SV, Levchenko VV. Eksperimentalnaya otsenka ostroy toksichnosti tsidipola - preparata dlya individualnoy profilaktiki venericheskikh bolezney. Dermatologiya i venerologiya. K.: «Zdorov'ya». 1988;23:94-7. [in Russian].
28. Kravchenko VH, Ivanov LV, Derymedved LV, Shcherbak OV. Farmakokinetychne obhruntuvannya terapevtychnoyi efektyvnosti antyseptychnoho preparata Tsydypol pry prostatytakh. Visnyk problem biolohiyi i medytsyny. 2018;4(2):143-8. [in Ukrainian].
29. Dorovskikh VA, Batalova TA, Sergiyevich AA, Urazova GE. Oksid azota v khimii, biologii i meditsine. GOU VPO «Amurskaya gosudarstvennaya meditsinskaya akademiya» Federal'nogo agentstva po zdravookhraneniyu i sotsial'nomu razvitiyu RF, Blagoveshchensk. 2007. 41 s. [in Russian].
30. Likhtenshteyn GI. Metod spinovykh metok v molekulyarnoy biologii. Moskva: Nauka; 1974. 256 s. [in Russian].
31. Arnoldi EK. Khronicheskiy prostatit: problemy, opyt, perspektivy [monografiya]. Rostov na D.: «Feniks»; 1999. 320 s. [in Russian].
32. Shchetinin VV, Zotov YeA. Prostatit [nauchnaya monografiya]. M.: Meditsina; 2003. 488 s. [in Russian].
33. Yakovleva LV, Muzyka NYa. Dobroyakisna hiperplaziya peredmikhurovoyi zalozy, diahnostyka i likuvannya (ohlyad literatury). Klinichna farmatsiya. 2009;13(4):65-70. [in Ukrainian].
34. Ivanov LV. Izucheniye vzaimodeystviya nekotorykh gidrofilnykh nevodnykh rastvoriteley s biomembranami razlichnykh kletok metodami spinovykh i fluorestsentnykh zondov. Farmakom. 1999;2:45-7. [in Russian].
ПЕРСПЕКТИВИ Л1КУВАННЯ ПРОСТАТИТ1В I ДОБРОЯК1СНО1 ППЕРПЛАЗП ПРОСТАТИ ЦИДИПОЛОМ З ПОЗИЦ1Й НОВИХ ДАНИХ ПРО МЕТАБОЛ1ЗМ ЦИМ1НАЛЮ В ОКСИД АЗОТУ (NO) I ДОСЯГНЕННЯХ NO-ТЕРАПП Кравченко В. Г., 1ванов Л. В., Щербак О. В.
Резюме. Мета дано)'роботи - аналiз не тшьки можливого позитивного впливу метабол^у цимшалю NO в препарат Цидипол на фармакокшетичний профть, а i вплив його NO на pi3Hi види фармаколопчноТ активност при ректальному введены. Це б зумовило значне тдвищення оцшки ефективност препарату i розширило спектр його фармаколопчного впливу в поеднанш з NO при лтуванш, як простатипв, так i шших патолопчних проявiв в прямш кишцг
Результати i обговорення. ^сля ректального введення Цидиполу виявлено досить швидку появу метаболп"у NO в системному кровоплиш, що зумовлюе судинорозширювальний ефект в органах малого тазу i подальше помине збшьшення концентрацп цимшалю в системному кровоплиш (центральна камера). Вста-новлено також тдвищення рiвня висхщноТ плки i пролонгащю процесу всмоктування цимшалю, збтьшення перебування препарату в патолопчно змшених тканинах iз проявленням протизапальноТ, репаративноТ i антиандрогенноТ дм.
Висновки. Препарат Цидипол виявився ушкальною фармацевтичною системою, оскшьки при його ректальному застосуванш в плазмi кровi одночасно присутнш антимтробний АФ1 цимшаль i його метаболп" - ва-зодилятатор i дезагрегатор тромбоципв NO, який збшьшуе бюдоступшсть цимшалю в системний кровоплин i в прилегл тканини в процес його метaболiзму. Це уможливлюе швидке i ефективне проникнення препарату в патолопчш субстрати i реaлiзувaти свою фармаколопчну д^ при простатитах i ДГПЗ.
Ключовi слова: Цидипол, гАФ1, метабол^ цимшалю NO, простатит, ДГПЗ, фармакокшетика.
ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРОСТАТИТОВ И ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРОСТАТЫ ЦИДИПО-ЛОМ С ПОЗИЦИЙ НОВЫХ ДАННЫХ О МЕТАБОЛИЗМЕ ЦИМИНАЛЯ В ОКСИД АЗОТА (NO) И ДОСТИЖЕНИЙ NO-ТЕРАПИИ
Кравченко В. Г., Иванов Л. В., Щербак Е. В.
Резюме. Цель данной работы - анализ не только предполагаемого позитивного влияния метаболита циминаля оксида азота (NO) в препарате Цидипол на его фармакокинетический профиль, а и влияния NO на различные виды фармакологической активности при ректальном введении. Это бы привело к значительному повышению оценки эффективности препарата и расширило спектр его фармакологического воздействия в сочетании с NO при лечении, как простатитов, так и других патологических проявлений в прямой кишке.
Результаты и обсуждение. После ректального введения Цидипола установлено достаточно быстрое появление метаболита NO в системном кровотоке, что приводит к сосудорасширяющему эффекту в органах малого таза и к последующему заметному увеличению концентрации циминаля в системном кровотоке (центральная камера). Установлено также повышение уровня восходящей ветви фармакокинетической кривой Цидипола, пролонгацию процесса всасывания циминаля, увеличение пребывания препарата в патологически измененных тканях с осуществлением противовоспалительного, репаративного и антиандрогенного действия.
Выводы. Препарат Цидипол оказался уникальной фармацевтической системой, поскольку при его ректальном использовании в плазме крови одновременно присутствует антимикробный ингредиент - цими-наль и его метаболит - вазодилататор и дезагрегатор тромбоцитов NO, увеличивающий биодоступность циминаля в системный кровоток и в прилегающие ткани в процессе его метаболизма. Это позволяет препарату быстро и эффективно проникать в патологические субстраты и реализовывать свое фармакологическое действие при простатитах и ДГПЖ.
Ключевые слова: Цидипол, метаболит циминаля NO, простатит, ДГПЖ, фармакокинетика.
PROSPECTS FOR THE TREATMENT OF PROSTATITIS AND BENIGN ADENOMA WITH CIDIPOL, BASED ON NEW DATA ABOUT METABOLISM OF CIMINAL TO NITROGEN OXIDE (NO) AND NO-THERAPY ACHIEVEMENTS
Kravchenko V. G., Ivanov L. V., Shcherbak O. V.
Abstract. Currently, in the treatment of chronic prostatitis and hyperplastic prostate processes, a large number of drugs, circuits and methods are used that do not always produce the desired results. In our previous study (18), the use of rectal administration of the preparation Cidipol for the treatment of prostatitis was suggested by careful extrapolation of the pharmacokinetics features of two low molecular weight, lipophilic, antimicrobial pharmaceutics - Ciminalum and Nitazole containing a nitroxyl group in its molecule. This made it possible to determine the main characteristics of the antimicrobial drug substance, the method of administration of drugs, the pharmacokinetic profile and parameters of pharmacokinetics, the composition of pharmaceutical adjuvants and the type of dosage form for the alleged successful treatment of prostatitis. In recent decades, the phenomenon of nitrogen oxide (NO) is actively considered as a powerful, although not fully elucidated medical-therapeutic reserve in the treatment of many diseases reserve in the treatment of many diseases.
The purpose of this work is to analyse not only the possible positive effect of the NO - metabolite of Ciminalum on its pharmacokinetic profile, but also the effect of its NO - metabolite on various types of pharmacological activity when rectally administered for the treatment of prostatitis. This would have led to a significant increase in the evaluation of the efficacy of the drug Cidipol and to expand the spectrum of its pharmacological effects in combination with NO in the treatment of both prostatitis and other pathological processes in the rectum.
Results and discussion. From the point of view of pharmacokinetics, Cidipol occurred to be a unique preparation, since when rectally used, in blood plasma, to our mind, both antimicrobial active pharmaceutical ingredient Ciminalum and its metabolic vasodilator NO present at the same time, which increases the bioavailability of Ciminalum in the systemic flow and adjacent tissue in the process of its metabolism. The presence in blood and pathologically altered adjacent tissues (urethra, prostate and rectum tissue) of the vasodilator and disaggregator of platelet NO allows the drug's components (Ciminalum and its metabolite NO) to quickly and effectively penetrate into above-mentioned substrates and to realize its pharmacological action. After rectal administration of cidipol, a fairly rapid appearance of the NO metabolite in the systemic circulation was detected, resulting in a vasodilator effect in the pelvic organs and a further noticeable increase in the concentration of Ciminalum in the systemic circulation (central chamber). It was also established to increase the level of the ascending branch and prolongation of the process of absorption of cinnamal, increase of the presence of the drug in pathologically altered tissues with manifestations of anti-inflammatory, reparative and antiandrogenic action.
Conclusions. The preparation Cidipol is a pharmaceutical system, when being applied rectally, simultaneously presents in the blood plasma both as antimicrobial pharmaceutical Ciminalum and its metabolic vasodilator and platelets disaggregator NO, which increases the bioavailability of Ciminalum in the system flow and in adjacent tissues in the process of its metabolism. This makes it possible to quickly and efficiently penetration of the drug into pathological substrates and realize its pharmacological action.
Key words: Cidipol, API (Active pharmaceutical ingredient), Ciminalum, NO metabolite, prostatitis, BPH, pharmacokinetics.
Рецензент - проф. Скрипник I. М.
Стаття наджшла 23.12.2018 року
