CC BY
31
УДК 616.12-008.331.1-092:577.112.6.017
КОВАЛЬ С.М.1, ЮШКО К.О.1, СТАРЧЕНКО Т.Г.1, КОРНЙЧУКI.A.1, ЛИТВИНОВА О.В.2 1ДУ «Нацюнальнийiнституттерапн iMeHiЛ.Т. Малоi НАМН Украни», м. Харшв, Украна 2Нацюнальний фармацевтичний унверситет, м. Харшв, Украна
ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ АПЕЛНУ В РОЗВИТКУ АРТЕРiАЛЬНОÍ ППЕРТЕНЗП
Резюме. Наведено аналЬз результатгв зарубгжних, втчизняних I власних дослгджень щодо патогене-тичног рол1 пептиду апелну в розвитку артер1ально'( гтертензп та п ускладнень. Показана взаемодгя апелну з мехатзмами регуляцп артер1ального тиску, компонентами рент-ангютензиновог системи, процесами ураження оргашв-мшеней. Обговорюеться можливють застосування апелшу та його син-тетичних аналог1в як потенцшно нового класу лтарських засоб1в для лтування артер1ально'( гтертензп та И ускладнень.
Ключовг слова: апелт, артер1альна гшертенз1я, решн-ангштензинова система, ремоделювання серця, терапевтичт можливост1.
ОГЛЯД
REVIEW
АРТЕРИАЛЬНАЯ
Р ГИПЕРТЕНЗИЯ
На цей час apTepiaibHa гшертенз!я (АГ) залиша-еться одним i3 найбтьш поширених нешфекцшних захворювань, що призводить до ураження оргашв-мшеней, швалщизуючих серцево-судинних ускладнень та смерть Тому продовжуеться активний пошук патогенетичних фaктоpiв, що, з одного боку, можуть виступати маркерами розвитку та прогресування АГ, а з шшого — бути терапевтичними мшенями для ль кування даного захворювання. Одним iз таких фак-тоpiв е ендогенний пептид апелш — лтанд апелшо-вих рецептс^в (APJ-peцeптоpiв), характеристика та структура яких дуже схож з ангютензиновими рецепторами 1-го типу (АТ1-рецептори) — гомолопчшсть становить 50 %, але властивють з'еднувати ангютен-зин II (All) вщсутня [39].
Ген APJ-peцeптоpiв був щентифшований в 1993 рощ; ix вщнесли до класу peцeптоpiв, пов'язаних iз G-бiлкaми (GPCR), i до 1998 року вважали «сирггськи-ми», поки не був видiлeний апелш як лтанд до нього. Апелш та APJ-рецептори (система aпeлiн/APJ) дуже поширеш в оpгaнiзмi людини, але найбтьша ix кон-цeнтpaцiя спостертаеться в серцево-судинних тканинах. Апелш синтезуеться як пробток, що складаеться iз 77 aмiнокислот, дaлi розкладаеться на дeкiлькa ак-тивних пeптидiв, якi piзняться мiж собою кшьыстю aмiнокислотниx зaлишкiв. Нaйбiльш активними iзо-формами aпeлiну вважаються нaйкоpотшi — апелш-12, -13 та -17 [3, 5, 39]. Даних щодо юнування шших iзо-форм APJ-peцeптоpiв поки немае.
За численними науковими даними, система апелш/ APJ тюно пов'язана з регулящею apтepiaльного тиску. Дослщження 1031 суб'екта показало обернену кореля-цiю мiж piвнeм aпeлiну та показниками apтepiaльного
тиску (систолiчний, дiастолiчний, середнiй артерiаль-ний тиск) [58]. Також хворi на АГ мають вiрогiдно ниж-чу концентрацiю апелшу, шж здоровi добровольцi [45]. Бтьш того, така ж динамiка рiвнiв апелiну в сироватцi кровi була продемонстрована у пащентав iз маскова-ною АГ [37] та навпъ у здорових iндивiдуумiв з висо-ким нормальним артерiальним тиском [31]. Зниження рiвня апелiну порiвняно зi здоровими добровольцями, що прогресуе iз збiльшенням ступеня гiпертензii, також виявляеться у хворих на гшертошчну хворобу в по-еднаннi з гастроезофагеальною рефлексною хворобою [7]. За нашими власними даними, у хворих на гшертошчну хворобу як iз цукровим дiабетом 2-го типу, так i без нього рiвнi апелшу в кровi вiрогiдно нижч^ нiж у здорових добровольцiв, i обернено корелюють iз дiа-столiчним артерiальним тиском [1].
В експеримент було виявлено, що iн'екцii апелшу щурам призводили до зниження середнього артерiаль-ного тиску, причому крива зниження артерiального тиску негативно корелювала з молекулярною масою апелiну — найбтьше зниження артерiального тиску викликав апелiн-12. Вiдмiчалося також тимчасове шдвищення нiтритiв у плазмi кров^ але введення ш-гiбiтора КО-синтетази нiвелювало цi ефекти апелiну [47]. Даш результати вказують на те, що гшотензивний
Адреса для листування з авторами: Юшко К.О.
E-mail: kostyayu@ukr.net
© Коваль С.М., Юшко К.О., Старченко Т.Г., Корншчук I.A.,
Литвинова О.В., 2016 © «Артер1альна ипертенз1я», 2016 © Заславський О.Ю., 2016
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ,
ефект aпелiнy може мaти NO-зaлежний меxaнiзм. Шз-нiшi дослiдження пpодемонстpyвaли aпелiнзaлежнy вaзодилaтaцiю через пряму a^ma^ro (L-Arg)/NOS/ NO-шляху в судинному ендотелй', що призводить до пiдвищення piвня циклiчного гyaнозинмонофосфa-ту, який i^yEye pелaксaцiю глaдком'язовиx судинних клiтин, тa зниження apтеpiaльного тиску [25]. В APJ-дефiцитниx мишей aпелiн-iндyковaне фосфори^ю^^ ня ендотелiaльноï NO-синтетaзи зникaло, i aнтигiпеp-тензивний ефект зникaв, що доводить NO-зaлежний меxaнiзм виEликaноï системою aпелiн/APG вaзоди-лaтaцiï. Бiльше того, у цих дефiцитниx мишей сильно збiльшyвaлaсь вaзопpесоpнa вiдповiдь нa All, що вта-зye нa гшотензивну дiю системи aпелiн/APG in vivo та пpотивaгy вaзоконстpиктоpнiй дй' All [22].
3a експеримент^ьними дaними, введення All сть-чутливим щypaм Dahl з декомпенсовaною гiпеpтpофieю лiвого шлyночкa тa серцевою недостaтнiстю виклик^о зменшення кapдiaльноï експресй' мРНК aпелiнy, яке вiдновлювaлося пiсля зaстосyвaння блокaтоpiв AT1-pецептоpiв paзом iз вiдновленням кapдiaльноï функцй'. Однaк зaстосyвaння пpепapaтiв шших Eлaсiв супро-воджув^ось тaкож вщновленням функцй' серця, ^е без збтьшення вмiстy aпелiнy тa його APJ-pецептоpiв [23]. В iншомy дослiдженнi було покaзaно, що aпелiн блокye aктивнiсть All через пiдвищення продукцй' NO тa iнгiбyвaння AП-сигнaлiзaцiï при кapдiовaскyляpниx зaxвоpювaнняx [15]. Вiдповiдно до гшотези, що сис-темa aпелiн/APG протистопъ pенiн-aнгiотензиновiй системi (PAC) зa пaтофiзiологiчними фyнкцiями, в екс-пеpиментi та щypax було виявлено знaчне збтьшення aпелiнy тa APJ-експресй' у втповть нa зaстосyвaн-ня блокaтоpa AТ1-pецептоpiв олмесapтaнy [17]. Кpiм того, зaстосyвaння NG-нiтpо-L-apгiнiн метилового ефipy для шдукцй' судинного ypaження призводило до скaсyвaння олмесapтaнопосеpедковaного збiльшення aпелiн/APJ-експpесiï тa Akt/eNOS-фосфоpилювaння. Виходячи з цих pезyльтaтiв, дослщники зробили ви-сновок, що aнтaгонiзм системи aпелiн/APJ до PAC до-сягaeться блокaдою aпелiном AII-iндyковaного зменшення продукцй' NO [57].
У сукупност щ дослiдження покaзaли, що системa aпелiн/APJ знижye apтеpiaльний тиск зa paxyнок спри-яння судинорозширюючому ефекту NO i блокyвaння сyдинозвyжyвaльноï дй' All. У природних yмовax in vivo гiпеpтензивний ефект PAC зaлежить в!д динaмiчноï взa-eмодiï з системою aпелiн/APJ. У татолопчних yмовax системa aпелiн/APJ iнгiбye AII-iндyковaнy вaзокон-стpикцiю тa послaблюe NO-зaлежнy вaзодилaтaцiю [50]. Нещодaвнe дослiдження п^крестюю aнтaгонiстичний вплив aпелiнy нa PAC тa покaзye, що aпелiн тaкож e позитивним регулятором aнгiотензинпеpетвоpюючого ферменту 2-го типу тa спpияe дегpaдaцiï AII [41]. Дуже тiснi реципрокш контppегyлятоpнi взaeмодiï системи aпелiн/APJ тa PAC можливi через фоpмyвaння гетероди-мерних комплексiв мiж APJ- тa AТ1-pецептоpaми [11]. Пpипyскaeться, що позитивш кapдiопpотективнi ефек-ти блокaди PAC можуть бути чaстково опосеpедковaнi aктивaцieю системи aпелiн/APJ [б].
Aнтигiпеpтензивний ефект aпелiнy був продемон-стpовaний у бaгaтьоx дослiдженняx, як експеримен-т^ьних, тaк i клiнiчниx. У той же чaс деят нayковцi в експеримент нa твapинax покaзaли тимчaсове збть-шення apтеpiaльного тиску у втповть нa aпелiновy стимyляцiю при судинному ypaженнi, ендотелiaльнiй дисфунки тa поpyшеннi продукцй' NO [19, 3б], в^зую-чи нa те, що при цих татолопчних стaнax aпелiн може вистyпaти як вaзопpесоpний пептид. Вaзоконстpик-торний ефект aпелiнy може бути опосеpедковaний через фосфорилюгання фосфоiнозитид-3-кiнaзи (PI3K), зменшення Ca2+-пpовiдностi тa aктивaцiю К+-кaнaлiв у глaдком'язовиx клггитах судин [34].
Додaтковy роль у регуляцй' apтеpiaльного тиску вь дiгpae aпелiн через взaeмодiю з компонентами цен-тр^ьно!' нервово!' системи. Ta^ у щypiв у вiдповiдь та стpес-iндyковaнy гiпеpтензiю вiдмiчaeться збiльшення експресй' aпелiнy в ростр^ьному вентpолaтеpaльномy мозку, a тpaнсфекцiï генa aпелiнy в дaнy дiлянкy викли-кaють збтьшення apтеpiaльного тиску [5б], що може свтчити про зворотний ефект центpaльного aпелiнy в регуляцй' apтеpiaльного тиску та втмшу вiд периферш-них ткaнин. У той же чaс у щypiв зi спонтaнною гшер-тензieю вiдмiчaeться зниження пресорно!' втповщ нa стрес при iнтpaцеpебpовентpикyляpномy зaстосyвaннi aпелiнy [18].
Виходячи iз татогенетичного взaeмозв'язкy мiж гiпеpтензieю тa фyнкцiонaльним стaном нирок, ви-кликae штерес вплив aпелiнy нa обмiн води тa елек-тpолiтiв як вaжливоï пaтогенетичноï лaнки розвитку Ar. Було покaзaно, що xpонiчне введення aпелiнy щу-paм з дезоксикоpтикостеpон-aцетaт-сiль-iндyковaною (DOCA-salt) гiпеpтензieю виклик^о гiпотензивнy дiю [8], що вкaзye нa можливий вплив aпелiнy нa осмотич-ну склaдовy регуляцй' apтеpiaльного тиску. Paзом iз тим в ядpax гiпотaлaмyсa, втповтних зa пpодyкцiю тaкого ключового регулятс^ водно-сольового бaлaнсy, як вa-зопресин, зтайдеш висок! концентpaцiï aпелiнy тa його рецептору APJ, a тaкож докaзaнa pеципpокнa pегyляцiя циркулюючого aпелiнy тa вaзопpесинy при осмотич-шй стимуляцй' [10]. Iн'eкцiï aпелiнy у мозок щур!в ви-кликaли зниження секрецй' вaзопpесинy нейpонaми, що призводило до збтьшення дiypезy [32], a в шшо-му дослiдженнi екзогенне введення aпелiнy поряд !з пом!рним дiypетичним ефектом тa зниженням р!вня вaзопpесинy продемонструв^о пiдвищення швидко-ctí клубочково!' фiльтpaцiï [21]. Щ дaнi вкaзyють нa можливють викоpистaння специф!чно1 стимуляцй' центpaльноï aпелiновоï експресй' як теpaпевтичного ш-струменту для лiкyвaння сiль-зaлежноï гшертензй' [50].
Остaннiм чaсом покaзaно, що фyнкцiонaльний стaн нирок тaкож впливae нa систему aпелiн/APJ. ВиEликae штерес дослтження, в якому хвор! та Ar з мiкpоaльбy-мiнypieю мaли нижч! р!вш aпелiнy, шж хвор! без мк:ро-aльбyмiнypiï. У той же чaс б-мюячта aнтигiпеpтензивнa теpaпiя блокaтоpом AT1-pецептоpiв телмiсapтaном aбо aнтaгонiстом кaльцieвиx кaнaлiв aмлодипiном призво-дилa до збтьшення концентpaцiï aпелiнy тa покpaщен-ня потазник^в м!кро^ьбум!нурй', причому в груш тел-
АРТЕРИАЛЬНАЯ
я ГИПЕРТЕНЗИЯ
мюартану щ позитивнi змiни були виражеш краще, нiж в rpyni амлодипiну. Науковцi зробили висновки, що знижеш piBHi апелiну асоцiюються з раншм уражен-ням нирок та ендотелiальною дисфункцieю у хворих на АГ, а протективна вщносно до нирково'1 функцй' роль телмiсаpтану може бути опосередкована збтьшенням вмiсту апелшу, який покращуе ендотелiальну функцiю
[51].
Одним i3 патогенетичних ваpiантiв розвитку АГ е гiпеpiнсулiнемiя та пов'язана з нею шсулшорезистент-нiсть (1Р). За даними цiлого ряду дослщжень та одного з останшх метааналiзiв, 1Р тiсно асоцiюeться з шд-вищеним ризиком АГ [52]. Мехашзми IР-iндукованоï гiпеpтензiï включають: шдвищену функцюнальну активнiсть симпатично!' нервово'1 системи [46]; по-рушення балансу мiж NO-залежною вазодилатацieю, ендотелiн-1-обумовленою вазоконстpикцieю i, як на-слiдок, ендотелiальною дисфункщею [35]; активацiю РАС, пiдвищення втьнорадикального окислення [48] i збiльшення реабсорбцй' Na+ в нирках [20]. Тому викли-кае iнтеpес вивчення впливу апелiну на вуглеводний обмiн та IP. У апелш-нокаутованих (AP-knockout) мишей в1д^чаеться погipшення iнсулiновоï чутливоста, iнсулiн-iндукованого Akt-фосфорилювання та розви-ток гшершсулшемй', а застосування апелiну зменшуе IP та пiдвищуe засвоювання глюкози [55]. Молеку-лярний механiзм цього явища пов'язаний з активаш-ею апелiном iнсулiнстимульованоï утилiзацiï глюкози через PBK/Akt-шлях, модуляцieю запально'1 вiдповiдi та, як наслщок, покращенням IP [60].
АГ е полшатогенетичним, мультифактоpiальним захворюванням, у розвитку якого певну роль вщгра-ють генетичнi чинники. У pядi дослiджень показано, що етюпатогенез АГ пов'язаний зi змiнами в генах РАС, рецепторах до вазопресину, ендотелшу-1 та продукцй' NO [13, 49, 53]. Разом iз тим у деяких працях вказуеться на зв'язок piзних титв полiмоpфiзму генiв апелiну та APJ-рецептора з гiпеpтензieю, що дозволяе розглядати ix як потенцiйнi гени-кандидати розвитку АГ [30, 59]. Викликае iнтеpес дослщження шдивщуаль-но1 терапевтично! ефективностi антигшертензивного лiкування, яка залежить вiд геному пащента. У жiнок, хворих на АГ, була показана залежнють гшотензивно! дй' блокатора АТ1-pецептоpiв лосартану в1д полiмоp-фiзму гена апелiну [26].
Велике значення в розвитку i прогресуванш АГ выводиться ураженню серця. Гiпеpтpофiя лiвого луночка та його дiастолiчна дисфункцiя е незалежними предикторами ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на АГ [33]. Тому окремий науко-вий штерес становлять взаемозв'язки системи апелш/ APJ з процесами патолопчного ремоделювання серця.
За експериментальними даними, xpонiчне введення апелшу мишам послаблюе перевантаження гшер-трофованого лiвого шлуночка серця, що асоцшеться зi збiльшенням активност мiокаpдiальноï каталази та зменшенням пpоявiв оксидантного стресу [16]. У той же час деят автори припускають подвiйну роль системи апелш/APJ у фоpмуваннi гiпеpтpофiï мiокаpда.
В експеримент було показано, що APJ-рецептори не-залежно вiд взаемодй' з апелшом реагують на розтягу-вання мюкарда та стимулюють збiльшення кардюмь оцитiв. У той же час застосування апелшу викликало протекторну даю щодо гiпертрофованого мiокарда [42]. Через це можна зробити висновок, що дефщит апелшу в комбшацй' iз вказаною вiдповiддю APJ-рецепторiв на розтягування призводить до розвитку гшертрофй' лiво-го шлуночка серця.
У нещодавньому дослiдженнi був встановлений зв'язок дефщиту апелiну з розвитком гшертрофй' лiво-го шлуночка у хворих на АГ. В експериментальнш частит цього дослщження ген апелшу шляхом трансфек-цй' вводили в культуру кардюмюцитав та обробляли All. Було показано, що в таких трансфекцшних кардюмю-цитах iз гiперекспресiею апелiну вплив All не викли-кав збiльшення кiлькостi внущклггинного протешу та розмiру клiтин на вщмшу вiд нетрансфекцiйних кар-дюмюципв. Вченi зробили висновки, що апелш може бути використаний як предиктор для оцшки розвитку гшертрофй' лiвого шлуночка у хворих на АГ, а даш, отримаш in vitro, вказують на прямий вплив апелшу на процеси адаптацй' кардюмюцитав на гiпертрофiчнi сти-мули [54].
За нашими власними дослщженнями, у хворих на гшертензивну хворобу з цукровим дiабетом 2-го типу знижеш рiвнi апелiну в кровi асоцшються з найбiльш небезпечним у прогностичному плаш типом патоло-гiчного ремоделювання лiвого шлуночка серця — кон-центричною гiпертрофiею. При цьому рiвень апелiну в кровi негативно корелюе з основними структурними параметрами серця, що характеризуюсь патологiчне ремоделювання лiвого шлуночка, — масою мiокарда, шдексом маси мiокарда, iндексом вiдносно'i товщини стiнок, товщиною мiжшлуночково'i перегородки, тов-щиною задньо'1 стiнки лiвого шлуночка [2]. На пiдставi отриманих даних нами був запатентований спошб про-гнозування розвитку гiпертрофi'i лiвого шлуночка серця у хворих на гшертензивну хворобу з цукровим дiа-бетом 2-го типу, у якому враховувалися рiвнi апелшу в сироватщ кровi [4].
Дуже цiкавими е даш щодо взаемозв'язку апелшу iз систолiчною i дiастолiчною дисфункцiею лiвого шлуночка серця. Показано, що у пащентав з АГ вщ^чаеть-ся зниження рiвня циркулюючого в кровi апелiну, що, в свою чергу, незалежно асоцiюеться з бтьш вираже-ною систолiчною i дiастолiчною дисфункцiею лiвого шлуночка [40]. У зв'язку iз цим деякi науковщ пропо-нують використовувати апелiн разом з передсердним натршуретичним пептидом для дiагностики субклшч-но'1 дисфункцй' лiвого шлуночка при АГ [28].
Значний штерес становлять даш про те, що застосування апелшу в експеримент викликае потужний до-зозалежний iнотропний ефект без розвитку гшертрофй' мюкарда. Пщвищення контрактильно'1 функцй' серця пов'язують iз збiльшенням доступностi до внущкль тинних iонiв Са2+, залученням фосфолiпази С, протеш-кiнази С та №+/Са2+-транспортних систем сарколеми [9]. В шшому дослiдженнi було показано покращення
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ,
кар,щально1 дисфункци' та ремоделювання серця у Сль-чутливих щурiв i3 гiпертензieю та серцевою недостат-нютю у вiдповiдь на введення екзогенного апелшу [27]. Також e даш про те, що апелiн зменшуе процеси фiбро-зування мiокарда [38, 44], покращуе процеси ангюгене-зу, шдвищуе концентрацiю прогенiторних мiокардiаль-них клггин, тим самим гальмуючи процеси патолопчно!' перебудови лiвого шлуночка [29]. За даними клИчного дослщження, iнфузiя апелiну хворим на серцеву недо-статнiсть викликае периферичну та коронарну вазоди-латацiю та збтьшення серцевого викиду [24].
Усе вищенаведене дозволяе вщносити апелiн, мож-ливо, до дуже потужного терапевтичного агенту для гальмування патологiчного ремоделювання серця при АГ та лшування серцево!' недостатность
Останнiми роками все активнiше розробляються синтетичш аналоги апелiну, що розглядаються як потенцшно новий клас лтв, — агонiсти APG-рецепторiв [14, 43]. Останш вже проходять доклшчш та клiнiчнi дослiдження [3, 5, 12]. Поряд з описаними антигшер-тензивними, антиремоделюючими, антвддабетични-ми, нефропротекторними властивостями апелш також проявляе антиатерогенш, антиаритмiчнi, антиiшемiчнi та протизапальш ефекти [6, 11, 39]. Тому вказаний по-тенцшний клас лiкiв поряд iз гiпотензивним ефектом може мати цтий ряд додаткових кардiо- i вазопротек-торних властивостей, за рахунок яких можливе його використання не лише для лшування АГ, але i цтого ряду серцево-судинних i метаболiчних захворювань.
З iншого боку, важливють системи апелiн/APG по-лягае ще i в тому, що при застосуванш будь-яко1 те-рапи', що спрямована на лiкування АГ, серцево!' недо-статностi, iшемiчноï хвороби серця, порушень ритму та провщносп або метаболiчних захворювань (зокрема, цукрового дiабету 2-го типу), необхiдно враховувати вплив тако1 терапи' на стан ще'1 системи.
Таким чином, з урахуванням юнуючих даних апелiн можна розглядати, по-перше, як важливий маркер роз-витку та прогресування АГ та ïï ускладнень, а по-друге, як терапевтичну мшень для лшування АГ i ряду сер-цево-судинних i метаболiчних захворювань. Однак на цей час дiагностична, прогностична та терапевтична цшнють апелiну при АГ i шших захворюваннях вивче-на лише частково, тому необхщш новi додатковi погли-бленi дослiдження в цих напрямках.
Список дператури
1. Коваль С.М. Показники апелшу в Kpoei хворих на гтертотчну хворобу з цукровим дiабетом 2 типу та без нього / С.М. Коваль, К.О. Юшко, Т.Г. Старченко [и др.]// Украшський терапевтичний журнал. — 2015. — № 1. — С. 49-54.
2. Коваль С.М. Ендогенний пептид апелт та патологiчне ремоделювання серця у хворих на гтертотчну хворобу з цукровим дiабетом 2-го типу/ С.М. Коваль, К.О. Юшко, Т.Г. Старченко // Мiжнародний ендокринологiчний журнал. — 2015. — № 5(69). — С. 37-40.
3. Лакомкин В.Л. Действие апелина-12 и его аналога на гемодинамику и сократительную функцию сердца крыс с изо-протереноловым поражением миокарда / В.Л. Лакомкин,
А.А. Абрамов, Е.В. Лукошкова [и др.]// Кардиология. — 2015. — № 6. — С. 54-62.
4. Патент 102009 Украна, МПК: A61B 5/02, G01N 33/48. Споаб прогнозування ризику розвитку гтертрофи лiвого шлуночка серця у хворих на гтертотчну хворобу з цукровим дiабе-том 2типу/Коваль С.М.; Юшко К.О.; Старченко Т.Г. [та т.]; заявник та патентовласник ДУ «HIT iM. Л. Т. Малог НАМН Украни». — u201503682, Заявл. 20.04.2015, Опубл. 12.10.2015, Бюл. № 19/2015.
5. Сидорова М.В. Синтез и изучение кардиопротекторных свойств апелина-12 и его структурных аналогов/М.В. Сидорова, А.А. Азьмуко, М.Е. Палькеева // Биоорганическая химия. —
2012. — Т. 38, № 1. — С. 40-51.
6. Терещенко С.Н. Апелин — новый белок-регулятор в сердечно-сосудистой системе / С.Н. Терещенко, В.П. Масенко, О.В. Черкавская [и др.] // Терапевтический архив. — 2009. — № 81(9). — C. 68-72.
7. Фадеенко Г.Д. Особенности проявлений коморбитного течения гастроэзофагеальной рефлюксной и гипертонической болезней в зависимости от степени артериальной гипертензии / Г.Д. Фадеенко, А.Е. Гриднев // Georgian Med. News. — 2015. — № 248. — С. 21-29.
8. Akcilar R. Apelin effects on blood pressure and RAS in DOCA-salt-induced hypertensive rats / R. Akcilar, S. Turgut, V. Caner [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. — 2013. — Vol. 35(7). — P. 550557. — Doi: 10.3109/10641963.2013.764889.
9. Ashley E.A. The endogenous peptide apelin potently improves cardiac contractility and reduces cardiac loading in vivo/E.A. Ashley, J. Powers, M. Chen [et al.] // Cardiovasc. Res. — 2005. — Vol. 65(1). — P. 73-82.
10. Azizi M. Reciprocal regulation of plasma apelin and vasopressin by osmotic stimuli / M. Azizi, X. Iturrioz, A. Blanchard [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. (JASN). — 2008. — Vol. 19(5). — P. 1015-1024. — Doi: 10.1681/ASN.2007070816.
11. Barnes G. Translational promise of the apelin/APJ system / G. Barnes, A.G. Japp, D.E. Newby // Heart. — 2010. — Vol. 96(13). — P. 1011-6. — Doi: 10.1136/hrt.2009.191122.
12. Brame A.L. Design, characterization, and first-inhuman study of the vascular actions of a novel biased apelin receptor agonist / A.L. Brame, J.J. Maguire, P. Yang [et al.] // Hypertension. — 2015. — Vol. 65(4). — P. 834-40. — Doi: 10.1161/ HYPERTENSI0NAHA.114.05099.
13. Burrell L.M. Age-dependent regulation of renal vasopressin V(1A) and V(2) receptors in rats with genetic hypertension: implications for the treatment of hypertension / L.M. Burrell, J. Risvanis, R.G. Dean [et al.]// J. Am. Soc. Hypertens. (JASH) —
2013. — Vol. 7(1). — P. 3-13. — Doi:10.1016/j.jash.2012.11.004.
14. Cao J. Targeting drugs to APJ receptor: the prospect of treatment of hypertension and other cardiovascular diseases / J. Cao, H. Li, L. Chen // Curr. Drug. Targets. — 2015. — Vol. 16(2). — P. 148-55.
15. Chun H.J, Ali Z.A., Kojima Y. [et al.] Apelin signaling antagonizes Ang II effects in mouse models of atherosclerosis / H.J. Chun, Z.A. Ali, Y. Kojima [et al.]// J. Clin. Investig. — 2008. — Vol. 118(10). — P. 3343-3354. — Doi: 10.1172/JCI34871.
16. Foussal C. Activation of catalase by apelin prevents oxidative stress-linked cardiac hypertrophy / C. Foussal, D. Laires, D. Calise [et al.]// FEBS Lett. — 2010. — Vol. 584(11). — P. 2363-2370. — Doi: 10.1016/j.febslet.2010.04.025.
APTEPHAJIbHAH
a rHnEPTEH3HH
17. Fukushima H. Effects of olmesartan on apelin/APJ and Akt/ endothelial nitric oxide synthase pathway in Dahl rats with endstage heart failure/H. Fukushima, N. Kobayashi, H. Takeshima [et al.]// J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2010. - Vol. 55(1). - P. 83-88. -Doi: 10.1097/FJC.0b013e3181c87a82.
18. Gomolka R.S. Reduction of pressor response to stress by centrally acting apelin in spontaneously hypertensive rats / R.S. Gomolka, A. Cudnoch-Jedrzejewska, K. Czarzasta [et al.] // J. Basic. Clin. Physiol. Pharmacol. — 2015. — Vol. 26(3). — P. 2336. - Doi: 10.1515/jbcpp-2014-0066.
19. Han X. Apelin-13 deteriorates hypertension in rats after damage of the vascular endothelium by ADMA/X. Han, D.L. Zhang, D.X. Yin [et al.] // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2013. -Vol. 91(9). - P. 708-714. - Doi:10.1139/cjpp-2013-0046.
20. Horita S. Insulin resistance, obesity, hypertension, and renal sodium transport / S. Horita, G. Seki, H. Yamada [et al.] // Int. J. Hypertens. - 2011. - 391762. - Doi: 10.4061/2011/391762.
21. Hus-Citharel A. Effect of apelin on glomerular hemodynamic function in the rat kidney / A. Hus-Citharel, N. Bouby, A. Frugiere [et al.] // Kidney Int. - 2008. - Vol. 74. - P. 486-494. - Doi: 10.1038/ki.2008.199.
22. Ishida J. Regulatory roles for APJ, a seven-transmembrane receptor related to angiotensin type 1 receptor in blood pressure in vivo / J. Ishida, T. Hashimoto, Y. Hashimoto [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279(25). - P. 26274-26279.
23. Iwanaga Y. Down-regulation of cardiac apelin system in hy-pertrophied and failing hearts: Possible role of angiotensin II-angio-tensin type 1 receptor system / Y. Iwanaga, Y. Kihara, H. Takenaka [et al.]// J. Mol. Cell Cardiol. - 2006. - Vol. 41(5). - P. 798-806.
24. Japp A.G. Acute cardiovascular effects of apelin in humans: potential role in patients with chronic heart failure / A.G. Japp, N.L. Cruden, G. Barnes [et al.] // Circulation. -2010. - Vol. 121(16). - P. 1818-27. - Doi: 10.1161/CIRCULA-TI0NAHA.109.911339.
25. Jia Y.X. Apelin activates L-arginine/nitric oxide synthase/ nitric oxide pathway in rat aortas / Y.X. Jia, Z.F. Lu, J. Zhang [et al.]// Peptides - 2007. - Vol. 28(10). - P. 2023-2029.
26. Jia J. Apelin polymorphism predicts blood pressure response to losartan in older Chinese women with essential hypertension / J. Jia, C. Men, K.T. Tang [et al.]// Genet. Mol. Res. - 2015. -Vol. 14(2). - P. 6561-8. - Doi: 10.4238/2015.
27. Koguchi W. Cardioprotective effect of apelin-13 on cardiac performance and remodeling in end-stage heart failure/ W. Koguchi, N. Kobayashi, H. Takeshima [et al.] // Circ. J. - 2012. -Vol. 76(1). - P. 137-44.
28. Kosmala W. Usefulness of Apelin measurement in identification of subclinical LV dysfunction in essential hypertension / W. Kosmala, T. Kotwica, M. Przewlocka-Kosmala // European Heart Journal. -2009. - Vol. 30 (Abstract Supplement). - P. 132.
29. Li L. Apelin-13 increases myocardial progenitor cells and improves repair postmyocardial infarction / L. Li, H. Zeng, J.X. Chen // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2012. -Vol. 303(5). - P. 605-18. - Doi: 10.1152/ajpheart.00366.2012.
30. Li W.W. Family-based analysis of apelin and AGTRL1 gene polymorphisms with hypertension in Han Chinese / W.W. Li, W.Q. Niu, Y. Zhang [et al.]// J. Hypertens. - 2009. - Vol. 27(6). -P. 1194-1201. - Doi: 10.1097/HJH.0b013e32832a3eb1.
31. Liakos C.I. Apelin and Visfatin Plasma Levels in Healthy Individuals With High Normal Blood Pressure / Liakos C.I,
Sanidas E.A., Perrea D.N. [et al.]// Am. J. Hypertens. - 2015. -pii: hpv136. [Epub ahead of print].
32. Llorens-Cortes C. Benoit lecture: the neuroendocrine view of the angiotensin and apelin systems/ C. Llorens-Cortes, C. Kordon // J. Neuroendocrinol. - 2008. - Vol. 20(3). - P. 279-289. - Doi: 10.1111/j.1365-2826.2007.01642.x.
33. Mancia G. Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology. 2013 ESH/ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension/ G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz [et al.] // Blood Press. - 2014. - Vol. 23(1). -P. 3-16. - Doi: 10.3109/08037051.2014.868629.
34. Modgil A. Apelin-13 inhibits large-conductance Ca(2+)-activated K(+) channels in cerebral artery smooth muscle cells via a PI3-kinase dependent mechanism/A. Modgil, L. Guo, S.T. O'Rourke [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8(12). - E83051. - Doi: 10.1371/journal.pone.0083051.
35. Muniyappa R. Role of insulin resistance in endothelial dysfunction / R. Muniyappa, J.R. Sowers // Rev. Endocr. Metab. Disord - 2013. - Vol. 14(1). - P. 5-12. - Doi:10.1007/s11154-012-9229-1.
36. Nagano K. Apelin elevates blood pressure in ICR mice with LNAMEinduced endothelial dysfunction / K. Nagano, J. Ishida, M. Unno [et al.]//Mol. Med. Rep. - 2013. - Vol. 7(5). - P. 13711375. - Doi: 10.3892/mmr.2013.1378.
37. Papadopoulos D.P. Masked hypertension and atherogenesis: the impact of apelin and relaxin plasma levels / D.P. Papadopoulos, I. Mourouzis, C. Faselis [et al.]// J. Clin. Hypertens (Greenwich). -2013. - Vol. 15(5). - P. 333-336. - Doi: 10.1111/jch.12075.
38. Pchejetski D. Apelin prevents cardiac fibroblast activation and collagen production through inhibition of sphingosine kinase 1 / D. Pchejetski, C. Foussal, C. Alfarano [et al.] // Eur. Heart J. -
2012. - Vol. 33(18). - P. 2360-9. - Doi: 10.1093/eurheartj/ ehr389.
39. Pitkin S.L. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIV. Apelin receptor nomenclature, distribution, pharmacology, and function / S.L. Pitkin, J.J. Maguire, T.I. Bonner [et al.]// Pharmacol. Rev. - 2010. - Vol. 62(3). - P. 331-342. -Doi: 10.1124/pr.110.002949.
40. Prz,ewlocka-Kosmala M. Reduced circulating apelin in essential hypertension and its association with cardiac dysfunction / M. Przewlocka-Kosmala, T. Kotwica, A. Mysiak [et al.] // J. hypertension. - 2011. - Vol. 29(5). - P. 971-979. - Doi: 10.1097/HJH.0b013e328344da76.
41. Sato T. Apelin is a positive regulator of ACE2 in failing hearts / T. Sato, T. Suzuki, H. Watanabe [et al.] // J. Clin. Investig. -
2013. - Vol. 123(12). - P. 5203-5211. - Doi: 10.1172/JCI69608.
42. Scimia M.C. APJ acts as a dual receptor in cardiac hypertrophy / M.C. Scimia, C. Hurtado, S. Ray [et al.] // Nature. -2012. - Vol. 488. - P. 394-398. - Doi:10.1038/nature11263.
43. Scimia M.C. Apelin receptor: its responsiveness to stretch mechanisms and its potential for cardiovascular therapy/ M.C. Scimia, B.E. Blass, W.J. Koch // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. - 2014. -Vol. 12(6). - P. 733-41. - Doi: 10.1586/14779072.2014.911661.
44. Siddiquee K. Apelin protects against angiotensin II-induced cardiovascular fibrosis and decreases plasminogen activator inhibitor type-1 production / K. Siddiquee, J. Hampton, S. Khan [et al.] // J. Hypertens. - 2011. - Vol. 29(4). - P. 724-731. - Doi: 10.1097/ HJH.0b013e32834347de.
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ,
45. Sonmez A. Plasma apelin and ADMA levels in patients with essential hypertension / A. Sonmez, G. Celebi, G. Erdem [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. — 2010. — Vol. 32(3). — P. 179-83. — Doi: 10.3109/10641960903254505.
46. Takatori S. Insulin resistance-induced hypertension and a role of perivascular CGRPergic nerves / S. Takatori, Y. Zamami, N. Hobara [et al.]// Curr. Protein Pept. Sci. — 2013. — Vol. 14(4). — P. 275-281.
47. Tatemoto K. The novel peptide apelin lowers blood pressure via a nitric oxide-dependent mechanism / K. Tatemoto, K. Takaya-ma, M.X. Zou [et al.] // Regul. Pept. — 2001. — Vol. 99(2-3). — P. 87-92.
48. Togashi N. Angiotensin IIreceptor activation in youth triggers persistent insulin resistance and hypertension — a legacy effect?/ N. Togashi, T. Maeda, H. Yoshida [et al.] // Hypertens. Res. — 2012. — Vol. 35(3). — P. 334-340. — Doi:10.1038/hr.2011.206.
49. WangL. Genetic variants in the renin-angiotensin system and blood pressure reactions to the cold pressor test / L. Wang., L. Hou, H. Li [et al.] // J. Hypertens. — 2010. — Vol. 28(12). — P. 24222428. — Doi:10.1097/ HJH.0b013e32833ea74e.
50. Wu D. Apelin/APJ system: a promising therapy target for hypertension / D. Wu, L. He, L. Chen //Mol. Biol. Rep. — 2014. — Vol. 41(10). — P. 6691-703. — Doi: 10.1007/s11033-014-3552-4.
51. Xiaoping C. Relationship between microalbuminuria and apelin in primary hypertensive patients / C. Xiaoping, P. Qing // International Journal ofCardiology. — 2009. — Vol. 137, Suppl. 1. — P. S32-S32.
52. Xun P. Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension, stroke, and coronary heart disease: a meta-analysis of prospective cohort studies / P. Xun, Y. Wu, Q. He [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. — 2013. — Vol. 98(6). — P. 1543-1554. — Doi:10.3945/ ajcn.113.065565.
53. YangB. Genetic association ofrs1800780(A/G)polymorphism of the eNOS gene with susceptibility to essential hypertension in a
Коваль С.Н.1, Юшко К.А.1, Старченко Т.Г.1, КорнейчукИ.А.1, Литвинова О.Н.2 1ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков, Украина Национальный фармацевтический университет, г. Харьков, Украина
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АПЕЛИНА В РАЗВИТИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Резюме. Представлен анализ результатов зарубежных, отечественных и собственных исследований о патогенетической роли пептида апелина в развитии артериальной гипертензии и ее осложнений. Показано взаимодействие апелина с механизмами регуляции артериального давления, компонентами ренин-ангиотензиновой системы, процессами поражения органов-мишеней. Обсуждается возможность применения апелина и его синтетических аналогов в качестве потенциально нового класса лекарственных средств для лечения артериальной гипертензии и ее осложнений.
Ключевые слова: апелин, артериальная гипертензия, ре-нин-ангиотензиновая система, ремоделирование сердца, терапевтические возможности.
Chinese Han population / B. Yang, X. Liu, M. Li [et al.]//Biochem. Genet. - 2013. - Doi:10.1007/s10528-013-9628-3.
54. Ye L. Serum apelin is associated with left ventricular hypertrophy in untreated hypertension patients / L. Ye, F. Ding, L. Zhang [et al.]// J. Transl. Med. - 2015. - Vol. 13. - P 290. -Doi: 10.1186/s12967-015-0635-5.
55. Yue P. Apelin is necessary for the maintenance of insulin sensitivity / P. Yue, H. Jin, M. Aillaud [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 298(1). - P. E59-E67. - Doi: 10.1152/ ajpendo.00385.2009.
56. Zhang Q. Apelin gene transfer into the rostral ventrolateral medulla induces chronic blood pressure elevation in normotensive rats / Q. Zhang, F. Yao, M.K. Raizada [et al.] // Circ. Res. -2009. - Vol. 104(12). - P. 1421-1428. - Doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.108.192302.
57. Zhong J.C., Huang D.Y., Liu G.F. et al. Effects of all-trans retinoic acid on orphan receptor APJ signaling in spontaneously hypertensive rats / J.C. Zhong, D.Y. Huang, G.F. Liu [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 65(3). - P. 743-750.
58. Zhu P. Plasma apelin levels, blood pressure and cardiovascular risk factors in a coastal Chinese population / P. Zhu, F. Huang, F. Lin [et al.]// Ann. Med. - 2013. - Vol. 45(7). - P. 494-498. - Doi: 10.3109/07853890.2013.833767.
59. Zhu P. Apelin and APLN single nucleotide polymorphisms and combined hypertension and central retinal artery stenosis in a Chinese population / P. Zhu, F. Lin, F. Huang [et al.] // Clin. Exp. Hypertens. - 2015. - Vol. 37(4). - P. 280-7. - Doi: 10.3109/10641963.2014.960970.
60. Zhu S. Apelin stimulates glucose uptake through the PI3K/ Akt pathway and improves insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes / S. Zhu, F. Sun, W. Li [et al.] // Mol. Cell Biochem. - 2011. -Vol. 353(1-2). - P. 305-313. - Doi:10.1007/s11010-011-0799-0.
OrpuMaHO 23.03.16 ■
KovalS.M.1, Yushko K.O.1, Starchenko T.H.1, KorniichukI.A.1, LytvynovaO.V.2
1State Institution «Institute of Therapy named after L.T. Mala of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kharkiv, Ukraine
2National University of Pharmacy, Kharkiv, Ukraine
THE PATHOGENETIC ROLE OF APELIN IN THE DEVELOPMENT OF HYPERTENSION
Summary. The article presents the analysis of the results of international, national and own studies on the pathogenetic role of peptide apelin in the development of hypertension and its complications. Apelin interactions with the blood pressure regulation mechanisms, the renin-angiotensin system components, the target organ damage processes were shown. The possibility of applying the apelin and its synthetic analogues as a potentially new class of drugs for the treatment of hypertension and its complications has been discussed.
Key words: apelin, hypertension, renin-angiotensin system, cardiac remodeling, therapeutic options.
