CC BY
23
УДК 616.12-008.331.1+616.379-008.64]-092:616.126-31:577.112.6.017 КОВАЛЬ С.М., ЮШКО К.О., СТАРЧЕНКО Т.Г.
ДУ «Нацональний нститут терапИ' 'менЛ.Т. МалоIНАМН Украни», м. Харюв
ЕНДОГЕННИЙ ПЕПТИД АПЕЛЫ ТА ПАТОЛОПЧНЕ РЕМОДЕЛЮВАННЯ СЕРЦЯ У ХВОРИХ НА ППЕРТОЫЧНУ ХВОРОБУ З ЦУКРОВИМ ДiАБЕТОМ
2-го ТИПУ
Резюме. Обстежен 63 паДенти з пперто^чною хворобою та цукровим дiабетом 2-го типу. Контрольну групу становили 16 практично здорових осб. Комплекс обстеження включав загальноприйнят клiнiко-лабораторнi та iнструментальнi методи, ультразвукове досл^ення серця з допплерографiею, визна-чення концентраци апелiну в кров/ iмуноферментним методом. У паДенлв iз гiпертонiчною хворобою та цукровим дабетом 2-го типу порiвняно з групою контролю в'щзначаеться вiрогiдне зниження р^вня апе-лну, що асоДюеться з розвитком патолопчного ремоделювання серця, збльшенням розмiрiв лiвого пе-редсердя та дiастолiчною дисфункДею серця.
Ключовi слова: апелiн, гiпертонiчна хвороба, цукровий Дабет 2-го типу, патолопчне ремоделювання серця.
о Fi ® Оригинальные исследования
/Original Researches/
International journal of endocrinology
Цукровий дiабет (ЦД) 2-го типу у 2—2,5 раза часть ше трапляеться у пащентав iз гшертошчною хворобою (ГХ), шж у нормотензивних пащентав. Ця нозолопчна комбшащя в деюлька разiв збтьшуе ризик серцево-су-динних ускладнень, що обумовлено взаемообтяжливим переб^ом захворювань та ураженням сптьних орга-шв-мшеней, зокрема серця [1]. Патолопчна перебу-дова серця та його функци, притаманна хворим на ГХ, прискорюеться при приеднанш ЦД 2-го типу, включае розвиток гшертрофи лiвого шлуночка (ЛШ), збтьшен-ня розмiрiв лiвого передсердя (ЛП) та розвиток дiасто-лiчноí дисфункци. Концентрична гiпертрофiя ЛШ у той же час е одним iз найвагомших предикторiв серце-во-судинного ризику [10]. Саме тому важливими е по-шуки та вивчення нових патогенетичних факторiв, що впливають на прогресування як ГХ, так i ЦД 2-го типу i залучеш до розвитку ураження серця.
Ендогенний пептид апелш е функцiональним ан-тагонiстом ренш-анпотензиново! системи, мае по-тужнi iнотропнi властивостi, залучений до розвитку артерiальноl гiпертензií (АГ), сприяе зменшенню ре-перфузiйного ураження при шфаркл мiокарда (1М), проявляе вазодилатукш властивостi, може змiнювати електрофiзiологiчнi характеристики серцевого м'яза, вщграе роль у розвитку серцево! недостатностi, ура-женш нирок, атеросклерозу [2, 6, 9, 11, 13]. Також апелш впливае на вуглеводний метаболiзм, сприяе утиль заци глюкози, знижуе шсулшорезистентшсть [3, 14]. На сьогоднi даних про роль апелшу в процесах патоло-
пчного ремоделювання серця при ГХ iз ЦД 2-го типу вкрай мало.
Мета — дослщити рiвнi апелшу у пащенпв iз ГХ i ЦД 2-го типу та визначити його взаемозв'язки зi струк-турно-функцiональними параметрами серця та типами патолопчного ремоделювання ЛШ.
Матерiали та методи
Робота проведена на базi вiддiлу артерiальноí гшер-тони ДУ «Нацюнальний iнститут терапи iменi Л.Т Мало! НАМН Украши», м. Харкiв.
Обстеженi 63 особи з ГХ II стади 2-3-го ступеня у поеднаннi з ЦД 2-го типу. Вш обстежених хворих — вщ 40 до 70 роыв. Серед обстежених було 32 (51 %) чоловши та 31 (49 %) жшка. Тривалiсть ГХ у хворих становила 14,6 ± 1,1 року. Середня тривалiсть ЦД 2-го типу — 5,25 ± 0,75 року. Легка форма ЦД 2-го типу спо-стерiгалась в 11 (17,46 %) ошб, середнш ступiнь тяжко-стi — у 52 (82,54 %) пащентав. У 13 (20,63 %) хворих ЦД 2-го типу було встановлено вперше.
Визначення стада! ГХ та И ступеня, стратифшацш хворих за ступенем загального ризику ускладнень здай-
Адреса для листування з авторами: Юшко К.О.
E-mail: kostyayu@ukr.net
© Коваль С.М., Юшко К.О., Старченко Т.Г., 2015 © «Мшнародний ен,докрииолог1чиий журнал», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
Оригинальные исследования /Original Researches/
iE!
снювали зпдно з рекомендацiями Украшсько! асощаци кардiологiв (2011). Верифiкацiю ЦД 2-го типу проводили вщповщно до стандартних протокол1в, рекомен-дованих Мшютерством охорони здоров'я Укра!ни.
У дослщження не включались пацieнти з ГХ III стада, симптоматичною АГ, ЦД 1-го типу, гострими за-пальними процесами, гострими та тяжкими захворю-ваннями нирок, печшки, кров^ гострим коронарним синдромом, стабтьною стенокардieю III—IV функцю-нального класу та серцевою недостатнiстю високих градацiй.
Структурно-функцюнальш параметри серця ви-вчали за допомогою ехокардiоскопiчного дослщжен-ня у В- i М-режимах за стандартною методикою. При М-модальному режимi ехокардюскопи вимiрювали розмiри ЛП, кiнцевий дiастолiчний розмiр ЛШ, тов-щину мiжшлуночковоi перегородки (ТМШП) i задньо! станки ЛШ (ТЗСЛШ). Масу мiокарда ЛШ (ММЛШ) розраховували за формулою Devereux (1986). Iндекс ММЛШ (IММЛШ) визначали як спiввiдношення ММЛШ до площi поверхнi тiла. За верхню межу норми !ММЛШ враховували 110 г/см2 для жшок та 125 г/см2 для чоловтв.
Для виявлення рiзних типiв ГЛШ використовували метод A. Ganau (1992), за яким видтяли 4 типи струк-турно-геометричних змш ЛШ: нормальну геометрiю, концентричне ремоделювання (КР), концентричну гiпертрофiю (КГ) i ексцентричну гiпертрофiю (ЕГ) на пiдставi значень IММЛШ та iндексу вщносно! товщи-ни стiнки (iBTC) ЛШ.
Дiастолiчна функцiя ЛШ оцiнювалася за даними дослщження трансмiтрального кровотоку в режимi iм-пульсного допплера з ашкально! 4-камерно! позици. Визначали максимальну швидкiсть раннього (пiк Е) i пiзнього (пiк А) дiастолiчного наповнення, час упо-вiльнення кровотоку у фазу ранньо! дiастоли (DT). Ознакою раннього порушення дiастолiчноl функци вважали зменшення Е/А нижче за 1,0.
Рiвнi апелiну кровi визначали iмуноферментним методом з використанням наборiв Phoenix Pharmaceuticals Inc.
Контрольну групу становили 16 практично здоро-вих ошб.
Статистичну обробку даних здшснювали за допомогою програмного пакета Statistica for Windows, version 6.0. Для характеристики кшькюних показникiв використовували медiану як мiру положення та квартал як мiру розшювання. Для визначення розбiжнос-тей мiж групами, залежностi мiж змiнними та !х впливу застосовувались методи непараметрично1 статистики — критерш Манна — Уiтнi, коефiцiент рангово! ко-реляци Спiрмена та критерш Краскела — Уоллюа.
Результати та Тх обговорення
Були оцiненi базальш рiвнi циркулюючого апелiну в сироватщ кровi у пацieнтiв iз ГХ i ЦД 2-го типу та практично здорових добровольщв. Концентрация апелiну в сироватцi кровi ошб iз ГХ i ЦД 2-го була вiрогiдно ниж-чою, шж серед практично здорових осiб. Так, рiвень апе-
нг/мл
1,2 1
0,8 0,6 0,4 0,2
* 1,097
0,882
ГХ ¡3 ЦД 2-го типу
Контроль
Рисунок 1. PiBHi апелну кров! у пац1ент1в iз ГХ i ЦД 2-го типу та контролю; * — р 'зниця в!рогдна пор!вняно з контролем, р < 0,001
лшу у пащентав i3 ГХ i ЦД 2-го типу становив 0,882 (0,788; 0,924) нг/мл проти 1,097 (0,944; 1,171) нг/мл у rpyni контролю, р < 0,001.
Для визначення впливу рiзних piBfflB апелшу на структурно-функцюнальш показники серця у пащентав i3 ГХ i ЦД 2-го типу використовувався непараме-тричний критерiй Краскела — Уоллюа. З щею метою рiвнi апелiнy в сироватцi кровi було проградуйовано так: 1 — концентрация апелiнy понад 0,944 нг/мл (норма), 2 — концентрация апелшу в межах 0,832—0,944 нг/мл (нижче за норму), 3 — концентрация апелшу менше шж 0,832 нг/мл (значно нижче за норму). Як структурно-функцюнальш показники серця ощнювали КДР ЛШ, iBTC ЛШ, ММЛЖ, 1ММЛШ, фракцш викиду (ФВ), ТМШП, ТЗСЛШ, розмiр ЛП, дiаметр аорти, показник трансмггрального кровотоку Е/А, а також вплив рiвнiв апелшу на тип геометри ЛШ i наявнiсть дiастолiчноi дисфункцй'. За критерiем Краскела — Уоллiса перевь ряли гшотезу Н0 — зазначенi градаци апелiнy не впли-вають на значення дослщжуваних показникiв у вказа-них вибiрках.
Нижче наведенi значення xi-квадрату i вiрогiд-ностi р прийняття гiпотези Н0 про вщсутшсть впливу рiвнiв апелiнy на дослщжуваш показники. Результати тесту Краскела — Уоллюа показали вiрогiдний вплив рiвнiв апелiнy кровi на iBTC ЛШ, ММЛШ, 1ММЛШ, ТМШП, ТЗСЛШ, розмiр ЛП, а також на тип геометри у пащентав iз ГХ i ЦД 2-го типу.
Ощнювалися кореляцiйнi взаемозв'язки вмiстy апелiнy в сироватщ кровi з основними структурно-функцюнальними показниками серця. У пащентав iз ГХ i ЦД 2-го типу апелш вiрогiдно негативно корелю-вав iз ТМШП (г = -0,50, p < 0,001), ТЗСЛШ (г = -0,46, p < 0,001), ММЛШ (г = -0,39, p < 0,01), 1ММЛШ (г = -0,42, p < 0,001), розмiром ЛП (г = -0,45, p < 0,001).
Залежно вщ типу ремоделювання ЛШ серця най-бiльш низькi рiвнi апелiнy вщзначалися при КГ ЛШ серця — 0,855 (0,722; 0,899) нг/мл. При цьому рiвень апелшу кровi при вшх типах патологiчного ремоделювання серця був вiрогiдно нижчий, шж у грyпi практично здорових ошб, а у хворих iз КГ ЛШ рiвень досль джуваного пептиду був вiрогiдно нижчий, шж у хворих iз КР ЛШ, p < 0,05. У пащентав iз ГХ i ЦД 2-го типу з
iE!
Оригинальные исследования /Original Researches/
Таблиця 1. Результати тесту Краскела — Уоллiса
Параметри Xi-квадрат Р Параметри Xi-квадрат р
КДР ЛШ 0,911 > 0,05 ТМШП 21,281 < 0,001
iBTC ЛШ 8,459 < 0,05 ТЗСЛШ 22,248 < 0,001
ММЛШ 14,286 < 0,01 Po3Mip ЛП 20,604 < 0,001
1ММЛШ 12,579 < 0,01 Дiаметр аорти 3,491 > 0,05
Тип reoMeTpii ЛШ 6,982 < 0,05 Е/А 4,049 > 0,05
ФВ 0,502 > 0,05 HaqBHicTb дiастолiчноí дисфункци 5,705 > 0,05
Таблиця 2. PiBHi апелшу залежно вд типу ремоделювання ЛШ серця
Тип ремоделювання ЛШ Апелш, нг/мл Р порiвняно з контролем
КР ЛШ 0,918 (0,892; 0,984) < 0,05
КГ ЛШ 0,855 (0,722; 0,899)* < 0,001
ЕГ ЛШ 0,884 (0,856; 0,929) < 0,001
Примтка: * — р1зниця в1рогщна пор1вняно з патентами з ГХ i ЦД 2-го типу з КР ЛШ, p < 0,05.
яю автори вважають, що апелш впливае на електро-фiзiологiчнi характеристики серцевого м'яза. Пору-шення продукци апелiну може призводити до розвитку життево небезпечних аритмш, а його низький рiвень — до кардюверси, що е несприятливою прогностичною ознакою [4, 7].
За даними закордонних науковщв, апелiн кровi за-лучений до патогенетично! ланки розвитку систолiч-но! дисфункци серця i його продукцiя знижена у ще! категори хворих [8, 12]. У нашому дослщженш брали участь лише пащенти зi збереженою фракцiею викиду, але частина з них мали дiастолiчну дисфункцiю серця. При цьому найнижш рiвнi апелiну спостерiгалися у па-цiентiв iз ГХ i ЦД 2-го типу та дiастолiчною дисфункць ею ЛШ серця, що може свщчити про внесок дефщиту апелiну в цей патологiчний стан.
Зазначеш взаемозв'язки апелiну зi структурно-функцiональними показниками серця при ГХ iз ЦД 2-го типу можуть свiдчити про важливу патогенетичну роль апелшу у формуваннi патологiчного ремоделювання ЛШ серця, перебудови ЛП та розвитку дiасто-лiчноí дисфункци серця, що може мати прогностичне значення у пащентав ще! нозолопчно! категори. Пер-спективним е дослщження впливу рiзних груп антип-пертензивних препаратав на рiвнi апелiну в сироватщ кровi з подальшим вивченням змш структурно-функ-цiональних параметрiв серця з оглядом на антиремоде-люкш властивостi цього пептиду.
Висновки
1. У пащентав iз ГХ i ЦД 2-го типу порiвняно з практично здоровими особами встановлено вiрогiдне зни-ження рiвнiв у кровi вазодилатацiйного, антиатероген-ного та антидiабетичного фактора апелiну.
2. Зниження рiвнiв апелiну в кровi асоцшеться з розвитком у цих хворих патолопчного ремоделювання, насамперед КГ ЛШ. При цьому вщзначаеться не-гативний кореляцiйний зв'язок апелiну з основними структурними параметрами серця, що характеризують
нг/мл
1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 О
1,097
0,932"
0,865*'
Д1астопмна дисфункцш
Нормальна д1астолнна функц1я
Контроль
Рисунок 2. Р '1вн '1 апелну в кров! залежно в'щ д '1астол'1чно)' функцп ЛШ; * — р'зниця в!рогщна пор!вняно з контролем, р < 0,001; ** — р'зниця в!рогдна пор!вняно з контролем, р < 0,05; # — р 'зниця в!рогщна пор!вняно !з хворими з нормальною д!астол!чною функщею ЛШ серця, р < 0,01
однаковими типами ремоделювання ЛШ piBHi апелшу BiporigHO не вiдpiзнялися (табл. 2).
Отримаш шд час дослщження даш вказують на тю-ний взаемозв'язок патолопчного ремоделювання серця з piвнями апелшу в сироватщ кpoвi у пащентав i3 ГХ в поеднанш з ЦД 2-го типу. Серед обстежених хворих найнижчi piвнi апелшу спостер^алися при КГ ЛШ, що е найбтьш небезпечною в прогностичному планi. Вiдзначаеться негативний кореляцшний зв'язок piв-нiв апелшу зi структурними показниками серця, що характеризують патолопчну перебудову ЛШ. За екс-периментальними даними, хpoнiчне введення апелшу мишам послаблюе перевантаження гшертрофованого ЛШ серця, що асoцiюеться зi збiльшенням активнoстi мioкаpдiальнol каталази та зменшенням пpoявiв окси-дантного стресу [5].
Негативш кopеляцiйнi зв'язки апелшу з poзмipoм ЛП у пащентав iз ГХ i ЦД 2-го типу можуть вказувати на залежнють процешв ремоделювання ЛП та ризик розвитку фiбpиляцil передсердь вiд цього пептиду. Де-
Оригинальные исследования /Original Researches/
патолопчну перебудову ЛШ (ММЛШ, IММЛШ, iBTC, ТМШП, ТЗСЛШ), та розмiром ЛП.
3. Крiм того у пацieнтiв iз ГХ i ЦД 2-го типу та про-явами дiастолiчноi дисфункци ЛШ вiдзначаeться зни-ження концентраци апелiну порiвняно з хворими з нормальною дiастолiчною функцieю.
4. Виявлене в робот зниження рiвня апелшу в кро-вi, а також встановлений взаeмозв'язок зниження цьо-го фактора з проявами патолопчного ремоделювання ЛШ i його дiастолiчною дисфункцieю з урахуванням сучасних даних про наявшсть в ендогенного пептиду апелшу виражених антиремоделюючих властивостей можуть вказувати на значну роль дефщиту апелшу в прогресуванш гiпертензивного i дiабетогенного ура-ження серця при ГХ на фош ЦД 2-го типу.
Список лператури
1. Коваленко В.Н. Артериальная гипертензия у особых категорий больных / В.Н. Коваленко, Е.П. Свищенко. — К.: МОРИОН, 2009. — 376 с.
2. Писаренко О.П. Участие NO-зависимых механизмов действия апелина в защите миокарда от ишемического и ре-перфузионного повреждения / О.П. Писаренко, Л.И. Серебрякова, Ю.А. Пелогейкина [и др.] // Кардиология. — 2012. — № 2. — С. 52-58.
3. Dray C. Apelin stimulates glucose utilization in normal and obese insulin-resistant mice / C. Dray, C. Knauf, D. Daviaud [etal.]// Cell. Metab. — 2008. — Vol. 8. — P. 437-445.
4. Falcone C. Apelin plasma levels predict arrhythmia recurrence in patients with persistent atrial fibrillation / C. Falcone, M.P. Buzzi, A. Dangelo [et al.]//Int. J. Immunopathol. Pharmacol. — 2010. — Vol. 23. — P. 917-925.
5. Foussal C. Activation of catalase by apelin prevents oxidative stress-linked cardiac hypertrophy / C. Foussal, D. Laires, D. Calise [etal.]//FEBSLett. — 2010. — Vol. 584(11). — P. 2363-2370.
6. Japp A.G. Acute cardiovascular effects of apelin in humans: potential role in patients with chronic heart failure / A. G. Japp,
Коваль С.М., Юшко К.О., Старченко Т.Г. ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков
ЭНДОГЕННЫЙ ПЕПТИД АПЕЛИН И ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА
Резюме. Обследованы 63 пациента с гипертонической болезнью и сахарным диабетом 2-го типа. Контрольную группу составили 16 практически здоровых лиц. Комплекс обследования включал общепринятые клинико-лабораторные и инструментальные методы, ультразвуковое исследование сердца с допплерографией, определение концентрации апелина в крови иммуноферментным методом. У пациентов с гипертонической болезнью и сахарным диабетом 2-го типа в сравнении с группой контроля отмечается достоверное снижение уровня апелина, что ассоциируется с развитием патологического ре-моделирования сердца, увеличением размеров левого предсердия и диастолической дисфункцией левого желудочка.
Ключевые слова: апелин, гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2-го типа, патологическое ремоделирование сердца.
N.L. Cruden, G. Barnes [et al.] // Circulation. — 2010. — Vol. 121(16). — P. 1818-1827.
7. Kallergis E.M. Effect of sinus rhythm restoration after electrical cardioversion on apelin and brain natriuretic peptide prohormone levels in patients with persistent atrial fibrillation / E.M. Kallergis, E.G. Manios, E.M. Kanoupakis [et al.]//Am. J. Cardiol. — 2010. — Vol. 105(1). — P. 90-94.
8. Kalra PR. Myocardial apelin production is reduced in humans with left ventricular systolic dysfunction / P.R. Kalra, J. Donovan, J. Hooper [et al.] // Journal of Cardiac Failure. — 2010. — Vol. 16(7). — P.556-561.
9. Koguchi W. Cardioprotective effect of apelin-13 on cardiac performance and remodeling in end-stage heart failure / W. Koguchi, N. Kobayashi, H. Takeshima [et al.] // Circ. J. —
2012. — Vol. 76(1). — P. 137-144.
10. Mancia G. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz [et al.] // J. Hypertens. —
2013.— Vol. 31(7). — P. 1281-1357.
11. Papadopoulos D.P. Masked hypertension and atherogenesis: the impact of apelin and relaxin plasma levels/D.P. Papadopoulos, I. Mourouzis, C. Faselis[etal.]// J. Clin. Hypertens (Greenwich). — 2013. — Vol. 15(5). — P. 333-336.
12. Przewlocka-Kosmala M. Reduced circulating apelin in essential hypertension and its association with cardiac dysfunction / M. Przewlocka-Kosmala, T. Kotwica, A. Mysiak [et al.] // J. of Hypert. — 2011. — Vol. 29(5). — P. 971-979.
13. Tycinska A.M. Apelin in acute myocardial infarction and heart failure induced by ischemia / A.M. Tycinska, A. Lisowska, W.J. Mu-sial[et al.]//Clin. Chim. Acta. — 2012. — Vol. 413(3-4). — P. 406410.
14. Xu S. Apelin and insulin resistance: another arrow for the quiver?/ S. Xu, P.S. Tsao, P. Yue // J. Diabetes. — 2011. — Vol. 3(3). — P. 225-231.
OmpuMaHO 23.07.15 M
KovalS.M., Yushko K.O., Starchenko T.H. State Institution «Institute of Therapy named after L.T. Mala of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kharkiv, Ukraine
ENDOGENOUS PEPTIDE APELIN AND PATHOLOGICAL CARDIAC REMODELING IN HYPERTENSIVE PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS TYPE 2
Summary. The study involved 63 patients with essential hypertension and diabetes mellitus type 2. The control group consisted of 16 apparently healthy individuals. Complex of examination included conventional clinical-laboratory and instrumental methods, ultrasound of the heart with Doppler sonography, determining apelin blood concentration by ELISA. Patients with essential hypertension and diabetes mellitus type 2 compared with the control group had a probable reduction in apelin level associated with the development of pathological cardiac remodeling, increasing the size of the left atrium and diastolic dysfunction of the heart.
Key words: apelin, essential hypertension, type 2 diabetes mellitus, pathological cardiac remodeling.
