CC BY
9УДК: 618.14-006-076:616-096
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ СИНДРОМА «ТРУБНЫХ УГЛОВ» У ПАЦИЕНТОК РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА
Петрова О. П.1, Романенко Н. М.2, Курина И. Я.3
'ООО «Гармония МЕД», 295011, г. Симферополь, ул. Козлова, 41, Россия
2Кафедра акушерства и гинекологии № 1, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, г. Симферополь, бул. Ленина, 5/7, Россия
3Отделение патоморфологии, ООО «Клиника Генезис», 295026, г. Симферополь, ул. Семашко, 4А, Россия Для корреспонденции: Петрова Оксана Павловна, врач акушер-гинеколог, ООО «Гармония МЕД», E-mail: Super.garmoniya@yandex.ua
For correspondence: Oksana P. Petrova, doctor оbstetrician-gynecologist, Harmony MED, E-mail: Super.garmoniya@yandex.ua
Information about authors:
Petrova O. P., http://orcid.org/0000-0002-1098-0546 Romanenko N. M., http://orcid.org/0000-0001-6729-5833 Kurina I. Ya., http://orcid.org/0000-0002-8996-2059
резюме
Внутриматочная органическая патология представляет собой гетерогенную группу, включающую: очаговый аденомиоз, субмукозную лейомиому матки, полипы, синехии, артериовенозные мальформации. Топически внутриматочная патология, как правило, располагается ближе к устьям интерстициальных отделов маточных труб, где имеется переход эндометриального эпителия в цилиндрический эпителий труб - место, где наиболее часто идет процесс регенерации эндометрия. Проведено комплексное обследование 28 пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями. Клинические, ультразвуковые данные, результаты диагностической гистероскопии и патогистологического исследования позволили установить наличие органической внутриматочной патологии, преимущественно локализованной в трубных углах матки. Преобладающей патологией у обследованных женщин явились полипы и синехии. Изучены иммуногистохимические показатели (экспрессия р53, CD34) в удаленном материале, биоптате трубных углов и эндометрии стенок матки. Основная роль гена p53 - регуляция процессов деления и контроль стабильности генома. Ген р53 активирует ген - антиангиогенный фактор тромбоспондина 1 (связывая специфические рецепторы на поверхности эндотелиоцитов, он вызывает в них апоптоз), а также гены других ингибиторов ангиогенеза, что препятствует образованию новых сосудов. Для оценки уровня ангиогенеза в трубных углах и стенке матки использовался подсчет плотности сосудов с помощью специфического маркера эндотелиальных клеток CD34. Исследование показало, что в трубных углах матки, на стыке эндометриального и цилиндрического эпителиев, при патологических процессах в эндомиометрии нарушены процессы супрессии апоптоза и, как следствие, активация ангиогенеза, что ведет к локальному формированию функциональных и/или структурных изменений.
Ключевые слова: трубные углы матки, апоптоз, ангиогенез.
PATHOGENETIC MECHANISMS FOR THE FORMATION OF THE «PIPE ANGLES» SYNDROME AMONG PATIENTS OF REPRODUCTIVE AGE
Petrova O. P.1, Romanenko N. M.2, Kurina I. Ya.3
1Harmony MED, Simferopol, Russia
2Department of obstetrics and gynecology № 1, Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia 3Department of рathomorphology, Clinic Genesis, Simferopol, Russia
summary
Intrauterine organic pathology is a heterogeneous group that includes: focal adenomyosis, submucous leiomyoma of the uterus, polyps, synechia, arteriovenous malformations. Topically the intrauterine pathology, as a rule, is located near orifice of the interstitial portions of the fallopian tubes, where there is a transition of the endometrial epithelium into the columnar epithelium of the tubes - the area where the process of regeneration of the endometrium most often takes place. A complex examination of 28 patients of reproductive age with abnormal uterine bleeding was performed. Clinical, ultrasound data, diagnostic hysteroscopy and pathohistological examination made it possible to establish the presence of an organic intrauterine pathology, mainly localized in the tubal angles of the uterus. The prevailing pathology of the examined women were polyps and synechia. Immunohistochemical indices (p53 expression, CD34) in the remote material, biopsy of tubal angles and endometrium of the uterine walls were studied. The main role of the p53 gene is regulation of fission processes and control of genome stability. The p53 gene activates the gene anti-angiogenic factor of thrombospondin-1 (binding specific receptors on the surface of endotheliocytes, it induces apoptosis in them), as well as the genes of other inhibitors of angiogenesis, which prevents
the formation of new vessels. To assess the level of angiogenesis in the tubal angles and the uterine wall, vascular density was calculated with the help of specific marker of endothelial cells of CD34. The research showed that in the tubal angles of the uterus, at the junction of the endometrial and columnar epithelium, the process of suppression of apoptosis and, as a consequence, the activation of angiogenesis, which leads to local formation of functional and/or structural changes, are violated when there are pathological processes in endomyometrium.
Key words: uterine tubal angles, apoptosis, angiogenesis.
В современной гинекологии остаются актуальными вопросы, связанные с формированием внутри-маточной органической патологии, пролифератив-ными изменениями эндометрия, вплоть до развития злокачественной трансформации участков эндометрия у пациенток репродуктивного возраста [1]. Вну-триматочная органическая патология представляет собой гетерогенную группу, включающую: очаговый аденомиоз, субмукозную лейомиому матки, полипы, синехии, артериовенозные мальформации. Среди внутриматочной патологии у женщин репродуктивного возраста преобладают полипы эндометрия (25%) [2]. По литературным данным, полипы эндометрия сочетаются с лейомиомой матки в 7-43% случаев, в 8-31% - с аденомиозом, в 10-19% - с хроническим эндометритом, в 17-24% - с воспалительными заболеваниями придатков матки и в 17,7-27% - с полипами канала шейки матки [3].
Топически внутриматочная патология, как правило, располагается ближе к устьям интер-стициальных отделов маточных труб, где имеется переход эндометриального эпителия в цилиндрический эпителий труб - место, где наиболее часто идет процесс регенерации эндометрия. Существует мнение, что патологические процессы эндометрия возникают из резервных клеток базаль-ного слоя эндометрия [1, 4, 5].
Цель исследования - выявить патогенетические механизмы локального формирования патологии в трубных углах матки у пациенток репродуктивного возраста.
материал и методы
Обследовано 28 пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кро-
Локализация внутриматочной
вотечениями: менометроррагии были у 87% женщин, овуляторные кровотечения - у 13%. Критериями отбора было отсутствие патологии шейки матки и нарушений системы гемостаза. В анамнезе у 26 пациенток было бесплодие. Проведено общеклиническое обследование, биохимическое (в том числе коагулограмма), ультразвуковое исследование органов малого таза и определение уровня в-хорионического гонадотропина (для исключения прервавшейся маточной или эктопической беременности). Гистероскопия проводилась по стандартной методике, использовался диагностический гистероскоп с операционным каналом для получения материала из трубных углов матки. Всем пациенткам с внутриматочной патологией, располагавшейся в одном из трубных углов, производилось ее удаление с помощью ножниц и биопсийных щипцов; в противоположном, неизмененном трубном угле - локальная биопсия и затем раздельное диагностическое выскабливание. Далее было проведено морфологическое и иммуногистохимическое исследование удаленного материала, локального биоптата, образцов эндометрия. Исследования проводились на базе Общества с ограниченной ответственностью «Гармония МЕД» (г. Симферополь).
результаты
Клинические, ультразвуковые данные, результаты диагностической гистероскопии и патогистологического исследования позволили установить наличие органической внутри-маточной патологии. Результаты приведены в таблице.
Таблица
эганической патологии(п=28)
Вид внутриматочной органической патологии локализация органической патологии
В трубных углах, n В стенке матки, n
Миоматозный узел 2 1
Очаговый аденомиоз 2 -
Артериовенозная мальформация 1 -
Полипы 20 4
Синехии 18 4
Очаговая гиперплазия 5 2
Сочетанная внутриматочная патология 27 5
Всего 75 16
обсуждение
По результатам диагностической гистероскопии видно, что внутриматочная органическая патология преимущественно была локализована в трубных углах матки (75). Преобладающей патологией у обследованных женщин явились полипы и синехии (20 и 18 соответственно).
В физиологических условиях при неповрежденных тканях процесс супрессии апоптоза и активации ангиогенеза не характерен [6]. Мы предположили, что в трубных углах, на стыке эндометриального и цилиндрического эпители-ев, при патологических процессах в эндомиоме-трии различного генеза нарушен апоптоз и ан-гиогенез, в связи с чем были изучены маркеры р53 и СБ34. Известно, что основная роль гена р53 - регуляция процессов деления и контроль стабильности генома. Этот ген постоянно синтезируется в клетках, но является короткожи-вущим белком. Мутации гена р53 ведут к сверхэкспрессии этого белка, нарушению внутриклеточных механизмов регуляции клеточного цикла и не дают реализоваться апоптозу. Функция р53 состоит в том, чтобы избавлять организм от клеток с дефектами в дезоксирибонуклеиновой кислоте. Нарушение функции р53 в результате мутации приводит к усилению клеточной пролиферации. Иммуногистохимически (ИГХ) данный процесс выражается в отчетливом ядерном окрашивании [7, 8]. При интерпретации результатов ИГХ учитывается локализация и интенсивность окрашивания. В нашем исследовании при ИГХ р53 обнаружено интенсивное ядерное окрашивание клеток железистого и покровного эпителия эндометрия в удаленном материале и биоптатах, полученных из трубных углов. В тоже время в эндометрии стенок матки отмечается неравное ядерное окрашивание - 22% от общего количества эпителиальных клеток железистого эпителия эндометрия, в количественном отношении - 6 позитивных из 27 негативных в одной железе. Известно, что в физиологических условиях ген р53 активирует ген - антиангиогенный фактор тромбоспондина 1 (связывая специфические рецепторы на поверхности эндотелиоцитов, он вызывает в них апоптоз), а также гены других ингибиторов ангиогенеза, что препятствует образованию новых сосудов [8]. По-видимому, нарушение ангиогенеза в эндомиометрии, приводящего к возникновению функциональных и/или структурных изменений, является одним из этапов в патогенезе пролиферативного роста - «функция лепит структуру» [6, 9, 10]. Для оценки уровня ангиогенеза в трубных углах и стенке матки использовался подсчет плотности сосудов с помощью специфического маркера эн-дотелиальных клеток СБ34 не менее, чем в 10 по-
лях зрения при увеличении 400. Количественная оценка плотности гемокапилляров в базальном слое эндомиометрия трубных углов показала позитивно окрашенные эндотелиальные клетки в 24 сосудах, в стенке матки - позитивно окрашенные эндотелиальные клетки определялись в 19 сосудах.
выводы
1. В трубных углах матки, на стыке эндоме-триального и цилиндрического эпителиев, при патологических процессах в эндомиометрии нарушен процесс супрессии апоптоза и, как следствие, активации ангиогенеза.
2. Комплексная оценка полученных данных позволила расширить представление о патогенетическом механизме формирования локальной органической патологии в трубных углах матки.
литература
1. Уланкина О.Г. Клиническое значение состояния интерстициального отдела маточной трубы для гистерорезектоскопической абляции эндометрия. Акушерство и гинекология. 2002;3:100-103.
2. Хужокова И.Н., Саркисов С.Э., Уланкина О.Г., Кучукова М.Ю. Диагностика и лечение полипов эндометрия. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2009;8(1):102-106.
3. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Каппуше-ва Л.М. Гистероскопия: атлас и руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2014.
4. Руководство по эндокринной патологии. Под ред. Вихляевой Е.М. 3-е изд., доп. Ма: Медицинское информационное агентство; 2006.
5. Wright T.C. Pathology of the Endometrium. New York: Columbia University; 2009. Доступно по: http://www.columbia.edu/itc/hs/medical/pathophys/ oncology/2009/uterusColor.pdf. Ссылка активна на 10.01.2017.
6. Бурлев В.А., Павлович С.В. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин. Проблемы репродукции. 1999;5:6-13.
7. Бабиченко И.И., Ковязин В.А. Новые методы иммуногистохимической диагностики опухолевого роста: учебное пособие. М: Российский университет дружбы народов; 2008.
8. Чернышова А.Л., Коломиец Л.А., Бочкарева Н.В., Крицкая Н.Г. Иммуногистохимические критерии прогноза при раке эндометрия. Сибирский онкологический журнал. 2010;1(37):79-84.
9. Nishimori H., Shiratsuchi T., Urano T., Kimura Y., Kiyono K., Tatsumi K., Yoshida S., Ono M., Kuwano M., Nakamura Y., Tokino T. A novel brain-specific p53-target gene, BAI1, containing thrombospondin type 1 repeats inhibits experimental angiogenesis. Oncogene. 1997;15(18):2145-2150.
10. Багаев С.Н., Захаров В.Н., Орлов В.А. Законы ветвления кровеносных сосудов. Российский журнал биомеханики. 2002;6(4):13-29.
references
1. Ulankina O.G. Clinical significance of the state of the interstitial part of the uterine tube for hysteroresectoscopic ablation of the endometrium. Akusherstvo i ginekologija. 2002;3:100-103. (In Russ).
2. Khuzhokova I.N., Sarkisov S.E., Ulankina O.G., Kuchukova M.Yu. Diagnosis and treatment of endometrial polyps. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2009;8(1):102-106. (In Russ).
3. Savel'eva G.M., Breusenko V.G., Kappusheva L.M. Gisteroskopija: atlas i rukovodstvo. M.: GJeOTAR-Media; 2014. (In Russ).
4. Rukovodstvo po jendokrinnoj patologii. Pod red. Vihljaevoj E.M. 3-e izd., dop. Ma: Medicinskoe informacionnoe agentstvo; 2006. (In Russ).
5. Wright T.C. Pathology of the Endometrium. New York: Columbia University; 2009. Dostupno po: http://www.columbia.edu/itc/hs/medical/pathophys/
oncology/2009/uterusColor.pdf. Ssylka aktivna na 10.01.2017.
6. Burlev V.A., Pavlovich S.V. Angiogenesis and angiogenic growth factors in the regulation of the female reproductive system. 1999;5:6-13. (In Russ).
7. Babichenko I.I., Kovjazin V.A. Novye metody immunogistohimicheskoj diagnostiki opuholevogo rosta: uchebnoe posobie. M: Rossijskij universitet druzhby narodov; 2008. (In Russ).
8. Chernyshova A.L., Kolomiets L.A., B o chkareva N. V., KritskayaN.G. Immunohistochemical prognostic criteria for endometrial cancer. Sibirskij onkologicheskij zhurnal. 2010;1(37):79-84. (In Russ).
9. Nishimori H., Shiratsuchi T., Urano T., Kimura Y., Kiyono K., Tatsumi K., Yoshida S., Ono M., Kuwano M., Nakamura Y., Tokino T. A novel brain-specific p53-target gene, BAI1, containing thrombospondin type 1 repeats inhibits experimental angiogenesis. Oncogene. 1997;15(18):2145-2150.
10. Bagayev S.N., Zakharov V.N., Orlov V.A. Laws of branching of blood vessels. Rossijskij zhurnal biomehaniki. 2002;6(4):13-29. (In Russ).
