CC BY
22
УДК 616.516.5
Патогенетичш аспекти токсично-метабол^чних порушень у хворих на нейродермит та шляхи ix корекщТ
Нал1житий А. А.
BiHHU^bKUü нацюнальний медичний ушверситет iM. М. I. Пирогова
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТОКСИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ НЕЙРОДЕРМИТОМ И ПУТИ ИХ КОРРЕКЦИИ Налижитый А. А.
Результаты проведенных исследований свидетельствуют о наличии у больных нейродермитом однонаправленных токсических и метаболических нарушений. Учитывая закономерности пероксидации липидных и белковых молекул можно сделать вывод о влиянии процессов окислительного модифицирования белков и гипергомоцистеинемии на состояние эндотелиальной дисфункции.
THE PATHOGENETIC ASPECTS OF NEU-RODERMATITYC PATIENTS' TOXIC AND METABOLIC DISORDERS AND THE WAY OF THEIR CORRECTION Nalizhitiy A. A.
The results of researches having been pursued attest that patients with neurodermatitis have unidirectional toxic and metabolic disorders. According to the regularity of the peroxidation of the lipid and albuminous molecules we can make a conclusion about influence of the oxidizing modification of the protein and hyperhomocysteine-mia on the status of the endothelial dysfunction.
Актуальшсть теми. Патогенез нейродер-миу тюно пов'язаний iз розвитком ендо-телiально! дисфункци (ЕД) у вигщщ вазокон-стрикци, сповшьнення кровотоку та теми, що призводить до реолопчних змш зi схильшстю до гшеркоагуляци, шдвищення проникност судинно! стшки та набряку. У поеднанш з роз-ладами судинно! регуляци ЕД призводить до порушення метаболiчних процесiв, що переб> гають у шкiрi, зниження и адаптацiйних мож-ливостей та виникнення неадекватних запаль-них реакцiй, навт на пiдпороговi подразни-ки, що призводить до хрошзаци запалення [3]. При тривалому, часто рецидивуючому переб^у локальнi судиннi порушення в дшянках ура-ження призводять до штенсифшаци процесiв вiльнорадикального окислення (ВРО), розви-тку оксидативного стресу (ОС), обмшних порушень та iнтоксикацiйних змш; причому цi змiни зберiгаються тривалий час як у вогнищах ура-ження, так i перифокально, а у випадках тяжкого переб^у зберiгаються й пiсля лiкування. ВРО насамперед тдлягають лiпiди та бшки кттин-них мембран з утворенням первинних та вто-
ринних продукпв окислення, що супроводжу-еться посиленим руйнуванням клiтинних мембран, порушенням !х функцiонування та додат-ковим вившьненням медiаторiв запалення [2]. За умов прогресування процесiв ВРО та перева-жання iнтенсивностi утворення вшьних радика-лiв над швидкiстю !х детоксикаци, порушуеться перебiг усiх видiв обмiнних процесiв, у тому чи^ й тканинного дихання. Вiдбуваеться на-копичення токсичних продуктiв окислення лш> дiв та бiлкiв у виглядi перекисiв лiпiдiв (ПЛ) та окисно модифшованих бiлкiв (ОМБ), що згодом виснажуе компенсаторш можливостi антиок-сидантно! системи (АОС). ОС стрес вважають типовою патологiчною реакцiею органiзму. ОС в органiзмi супроводжуеться iнгiбуванням синтезу N0 та активащею процешв пероксидаци, у тому числi й бшкових молекул.
Внаслiдок активно! взаемоди вiльних ради-калiв з ендогенним вазодилятуючим фактором (N0) вiдбуваеться поступове його виснаження з утворенням радикалу пероксиштриту (00N0-), що е досить агресивною молекулою, яка також приймае активну участь у пошкодженш мембран
1-4 2012
кттин та перекисному окисленш лшдав. Оксид азоту приймае участь у шдтриманш судинного гомеостазу, регуляцн мшроциркуляцн та коагу-ляцп, системного та легеневого судинного опору, пригшчуе пролiферацiю гладком'язових кт-тин судинно! стiнки. Однiею з важливих характеристик функцiонування системи N0 е рiвень метильованих похiдних Х-аргшшу:
- монометиларгiнiну (ММА);
- асиметричного диметиларпшну (АОМА);
- симетричного диметиларпшну (БОМА).
АОМА е досить сильним ендогенним регулятором синтезу N0, що незворотно iнгiбуе син-тазу оксиду азоту. За останшми даними, БОМА регулюе трансмембранний транспорт арпшну, що е джерелом синтезу оксиду азоту в органiзмi людини. Метильоваш похiднi ¿-арпшну розгля-даються рiзними авторами у якостi маркерiв ЕД та стану системи N0 [4].
Дослщжуючи патогенетичш аспекти ЕД при рiзноманiтнiй патологи, значно! уваги надають вивченню ролi гомоцистешу (ГЦ) як маркера токсично-метаболiчних порушень, що при цьо-му розвиваються. Гшергомоцистешемда (ГГЦ) пов'язують iз:
- порушенням ендотелш-залежно! вазодиля-тацп;
- значним тдвищенням ризику серцево-судин-них розладiв;
- розвитком остеопорозу, атеросклерозу, патологи нирок, онкологiчних захворювань, об-мшних порушень ЦНС;
- патологiею розвитку плоду та перебиу ва-птносп.
Прооксидантнi властивостi ГЦ проявляють-ся його ауто- або ферментативним окислениям, стимулюючим утворення пероксиду водню, який спричиняе пошкодження клiтин. Накопи-чення кисневих дериватiв сприяе прогресування явищ судинно1 токсичностi. Вважають, що тд впливом ГГЦ вiдбуваеться перетворення оксиду азоту на пероксиштрит та шпбування активнос-тi ендотелiальноl N0-синтази, що призводить до зменшення синтезу N0 та зумовлюе накопичен-ня його ендогенного iнгiбiтора - АОМА [8]. У фiзiологiчних умовах катаболiзм ГЦ вщбуваеть-ся кiлькома шляхами: за участю фолiевоl кисло-ти та вiтамiну В12, або за допомогою вiтамiну В6. Встановлено, що ГГЦ супроводжуеться актива-цiею процесiв ОМБ, здшснюючи виражену ток-сичну дда на клiтини людського органiзму [5].
У роботах багатьох дослщниюв вивчалась роль процешв окисно1 модифiкацil бшюв у фi-
зюлопчних умовах та при рiзномаmтних пато-логiчиих станах [5, 6, 9]. На сьогодшшнш день з'ясовано, що тд дiею активних форм кисню (АФК) перекисному окисленню пiдлягають, на-самперед, бшки плазматичних мембран. Вiдбу-ваеться змша !х до вторинно1 та третинно1 струк-тури, агрегацiя та фрагментащя. 1снують данi про мiцний зв'язок ПОЛ та процеав ОМБ [9]. Кiнцевi продукти ПОЛ (альдегiди) здатш до реакцiй переокислювання з рiзними бiомолеку-лами, у тому чи^ з бiлками та фосфолiпiдами з утворенням стабiльних продуктiв. Вважають, що важливим мехашзмом у модифiкацil бшюв при окисному стресi е утворення аддукпв ПОЛ з ензиматичним комплексом, до яких ймовiрно утворюються аутоантитша, що мае патогене-тичне значення при рiзних запальних станах.
У зв'язку з особливостями хiмiчноl будо-ви i структурно1 органiзацil проте1шв, процес ОМБ мае складний характер, що пов'язано з утворенням велико1 кшькосп окислених про-дуктiв радикальное' та нерадикально1 природи, якi виснажують запаси клiтинних антиокси-дантiв. При цьому окислення бшюв е не тшьки пусковим механiзмом патологiчних процешв при стресi, а й найбшьш раннiм маркером окис-лювального стресу [1]. Деяю автори вважають, що деструкщя бiлкiв е надiйнiшим маркером окиснювальних пошкоджень тканин, нiж ПОЛ, оскшьки продукти ОМБ стабiльнiшi, порiвняно з пероксидами лiпiдiв, якi швидко метаболiзу-ються пiд дiею пероксидаз та низькомолекуляр-них антиоксидантiв. Вщомо, що вiдновлення окиснених бiлкiв практично не вщбуваеться. Динамiка змiн продукпв ОМБ е вiдображенням ступеня окислювального ураження клiтин та резервно-адаптацiйних можливостей оргашзму. Вважають, що вiльнорадикальне пошкодження проте1шв мае таку ж ланцюгову природу, як i окислення лшщв.
Залежно вiд типiв бiохiмiчноl модифшацп бiлкiв (оксидацiя сiрки, карболяцiя бшюв, мо-дифiкацiя триптофану, окислення амшокислот, глiкоксидiв тощо), И маркерами можуть бути рiзнi хiмiчнi сполуки, що мають рiзне фiзiоло-гiчне значення. Так, карбонування бшюв бiль-ше асоцшоване зi змiнами 1'х функцюнально1 активностi, у той час як метилящя може до цьо-го не призводити; тому саме визначення рiвнiв карбонiльних груп бiлкiв (КГБ) найчастше ви-користовуеться для оцшки iнтенсивностi про-цесiв 1'х окисно! модифiкацil [7]. Встановлено, що модифшащя бiлкових молекул пiд дiею
АФК приводить до утворення додаткових кар-бонiльних груп у бiчних ланцюгах амiнокислот, внаслiдок чого виникають бiлковi агрегати (у тому чи^ прiони та амшо!д), фрагментащя або зшивки бiлкових молекул [6].
Продукти вшьнорадикального окислення бiлкiв призводять до окислювального уражен-ня ДНК та модифшацп генно! транскрипци, що вважаеться одним з найголовнiших аспекнв ОМБ. В нуклешових кислотах вони руйнують вуглецевi мiстки мiж нуклеотидами, розриваю-чи !х ланцюги. В результат цих змiн виникають мутаци, синтезуються аномальнi поверхневi молекули, зростае iмуногеннiсть проте!шв та пiдвищуеться вiрогiднiсть подальшого синтезу аутоантитiл, що призводить до розвитку онко-логiчних захворювань або загибелi клiтин. Крiм утворення ауто антитш, модифiкованi перокси-дами лшопротещи призводять до суттевих змш реолопчних i динамiчних властивостей кров^ сприяють експресп молекул адгези на поверх-нi ендотелiю з подальшою стимуляцiею адгези моноцитiв i Т^мфоципв, утворенню лiзоформ фосфолiпiдiв клiтинних мембран ештелюци-тiв, що призводить до прогресування ендоте-лiальноl дисфункци та наростанню токсично-метаболiчних порушень. Утвореш продукти ОМБ сприяють посиленню метаболiчних порушень у хворих та самi е активним ушкоджую-чим фактором, який разом з продуктами ПОЛ здшснюе токсичну дiю i поглиблюе дисфунк-цiю органiв та систем.
Метою роботи е вивчення токсично-метаболiчних порушень у хворих на нейродер-мiт та розробка ефективного комплексного методу !х корекци.
Матерiали та методи. Нами було проведено клшко-лабораторне дослiдження 95 хворих на нейродермп (63 чоловiки та 32 жшки). Вiк хворих коливався вщ 16 до 72 роюв, у середньо-му - 29,7 ± 15,4 року (у груш чоловтв середнiй
вiк становив 25,2 ± 11,9 року, у груш жшок -38,6 ± 17,7 року). Переважну бiльшiсть хворих становило мюьке населення - 61 хворих.
У 53 хворих було дiагностовано обмежений нейродермгг, у 42 хворих - дифузний. Для оцш-ки метаболiчних змiн, що розвиваються у хворих на нейродермшт, нами було дослщжено рiвнi асиметричного диметиларпшну та симетрично-го диметиларгiнiну за допомогою дiагностичних наборiв компани Immundiagnostik (ФРН).
Стан токсичних порушень оцшювався за показниками вмюту у сироватщ кровi хворих на нейродермiт гомоцистну та карбонiльних груп бiлкiв як маркерiв iнтенсивностi процесiв окисно! модифшаци бiлкiв. Вмiст карбонiльних груп бшюв визначали за утворенням феншп-дразошв, що мають характерний спектр погли-нання при взаемодп карбоксильних груп бшюв з 2,4-динiтрофенiлгiдразином. Фотометрували при 490 нм та розраховували кшьюсть карбо-нiльних груп за калiбрувальним графiком.
Вмiст гомоцисте!ну у сироватщ кровi хворих визначали за допомогою дiагностичного набору компани Immundiagnostik (ФРН).
Результати та обговорення. У результап проведених дослiджень були виявленi вщхи-лення концентраци ЛБМЛ та SDMA у сироватщ кровi хворих дослщно! групи (табл. 1):
- концентращя ЛБМЛ становила 0,527 ± 0,02 ммоль/л, що у 1,5 разу бшьше, шж в групi контролю (0,345 ± 0,01 ммоль/л);
- концентращя ББМЛ становила 0,625 ± 0,02 ммоль/л, що у 1,5 разу бшьше, шж в груш контролю (0,407 ± 0,01 ммоль/л).
Виявлене зростання рiвнiв ЛБМЛ та ББМЛ у сироватщ кровi хворих на нейродермп вщо-бражае метаболiчнi порушення у системi оксиду азоту та значною мiрою негативно впливае на стан ЕД, що створюе сприятливi умови для хрошзаци запального процесу.
При до^дженш ГЦ у сироватщ кровi хво-
Таблиця 1 - Динашка показник1в системи обмшу азоту у хворих на нейродермгг у процеа л1кування
Дослвджуваш показники Гомоцистеш (мкмоль/л) Карбошльш групи бшшв (г/л) ЛБМЛ (ммоль/л) 8БМЛ (ммоль/л)
Дослщна група (п=95) до л1кування 22,51 ± 1,2* 0,53 ± 0,01* 0,527 ± 0,02* 0,625 ± 0,02*
Дослщна група (п=95) шсля лшування 12,98 ± 0,49* 0,36 ± 0,007* 0,357 ± 0,01* 0,437 ± 0,01*
Контроль (п=34) 12,36 ± 0,68* 0,35 ± 0,01* 0,345 ± 0,01* 0,407 ± 0,01*
ПРИМ1ТКА: * - достов1ршсть вщмшносп дослвджуваних показник1в становила р < 0,001. У зв'язку з ненормальним розподшом даних у виб1рках для обрахунку статистично! в1рогвдносп використовувався непараметричний критерш Манна-Уит Ус пор1внюваш показники достов1рно вщмшш один ввд одного.
рих дослщно! групи до л^вання було виявлено значне зростання його концентраци - до рiвня 22,51 ± 1,2 мкмоль/л, що у 1,82 разу перевищу-вало показиики контрольно! групи (12,36 ± 0,68 мкмоль/л). Дослiджеиия окисно! модифшацп бiлкiв виявило збiльшеиия вмiсту карбоншьних груп бiлкiв у сироватцi кровi до 0,53 ± 0,01 г/л, що у 1,51 разу бшьше, шж у коитрольиiй групi (0,35 ± 0,01 г/л). Отже у хворих на иейродермiт спостерiгаються чпта ознаки прогресування токсичних порушень, спричинених гшергомоцисте!-иемiею та процесами окисно! модифшацл бiлкiв.
З метою корекцп виявлених токсично-метаболiчних порушень у обстежених хворих на нейродермщ було застосовано комплексний метод лшування, що базувався на терапи, про-веденiй згiдно наказу МОЗ Укра!ни № 312 вiд 08.05.2009 р. «Про затвердження клшчних про-токолiв надання медично! допомоги хворим на дерматовенеролопчш захворювання», з дода-ванням:
- Декамев^ - по 1 драже 2 рази на добу;
- фолiевоl кислоти - по 1 табл. 2 рази на добу тд час !жц
- 1-аргшшу [препарат Тивортин («Юрiя-Фарм», Украша)] - по 5 мл 4 рази на добу тд час !ш.
Впродовж лiкування пацiенти приймали мь неральну хлоридну натрiеву воду «Бронничан-ка» - по 200 мл за 30 хвилин до !ж тричi на добу.
Мюцево, на дiлянки ураження, проводили сеанси лазеротерат! за допомогою терапев-тично! лазерно! установки «Мустанг-2000» з довжиною хвилi 0,53 мкм, потужнiстю - 25 Вт протягом 1 хвилини 1 раз на добу. Курс терат! складав 14-21 день. Мюцеве лшування склада-лось iз аншнових барвникiв та топiчного кор-тикостеро!дного крему «Стерокорт» - 1 раз на добу. В якост зволожуючого засобу застосову-вався крем «Локобейз-Ршеа» - 1 раз на добу.
За результатами проведеного лiкування спостерпалось покращення загального само-почуття, зменшення свербежу та штенсивнос-тi запальних явищ (у середньому на 3-5 день). В основному на 7-10 день вiдмiчалось повне зникнення свербежу. Папульозна висипка починала зменшуватись на 4-7 день лшування та по-вшстю зникала до 14 дня лшування. У процес л^вання, починаючи з 10-14 дня, вiдмiчалось зменшення лiхенiфiкацil в дiлянках ураження, яка найчаспше продовжувала зберiгатись до
моменту закшчення стацюнарного лiкування.
Пюля закiнчення лiкування вiдмiчено значне покращення показниюв ЕД, що вiдображалось зменшенням вмiсту у сироватцi кровi концен-трацil АОМА та БОМА:
- вмют АОМА зменшився у 1,48 разу - до рiв-ня 0,357 ± 0,01 ммоль/л, порiвняно з початко-вою кшьюстю (0,527 ± 0,02 ммоль/л);
- вмют БОМА зменшився у 1,43 разу - до рiв-ня 0,437 ± 0,01 ммоль/л, порiвняно з початко-вою кiлькiстю (0,625 ± 0,02 ммоль/л).
Позитивнi змши, виявленi у хворих на нейродермгг впродовж проведеного лiкування, сто-сувались також показниюв токсичних порушень:
- концентращя гомоцисте!ну зменшилась у 1,73 разу - з 22,51 ± 1,2 мкмоль/л до лшування до 12,98 ± 0,49 мкмоль/л тсля нього;
- кiлькостi карбонiльних груп бшюв зменшилась у 1,47 разу - з 0,53 ± 0,01 г/л до лшування до 0,36 ± 0,007 г/л тсля лшування.
Виявлена в процесi обстеження хворих на нейродермiт динамiка показниюв обмiну оксиду азоту та окисно! модифiкацil бiлкiв дозволяе стверджувати про наявнiсть у них виражених токсичних (виходячи з збiльшення рiвнiв гомо-цисте!ну та карбонiльних груп бшюв) та мета-болiчних (зростання вмюту АОМА та БОМА) порушень. Бшьше того, спостерпаються одно-направлеш змiни дослiджуваних показникiв, що дозволяе зробити припущення про iснуван-ня взаемозв'язку мiж ними. Враховуючи юну-ючу у науковiй лiтературi шформащю про зна-чний вплив процешв пероксидацil, що перебi-гають на фот ЕД, на стан лшщних та бшкових (у тому чи^ й ферментних) комплексiв, можна зробити висновок про наявшсть прямого впли-ву процесiв ОМБ та ГГЦ на систему синтезу N0 та, вщповщно, явища ЕД. Отже, виникнувши внаслщок мшроциркуляторних та метаболiчних розладiв у шкiрi хворих на нейродерм^, iнток-сикацiйнi явища в подальшому розпочинають самостiйно впливати на процес синтезу N0 та змiнюють концентращю таких метаболiтiв, як АОМА та БОМА, що у свою чергу сприяе по-дальшому посиленню токсичних порушень. Це призводить до подальшого прогресування мета-болiчних порушень та збшьшення тяжкостi пе-ребпу нейродермiту, ускладнюе його лiкування та вимагае залучення до його процесу додатко-вих лiкувальних та реабiлiтацiйних заходiв.
Висновки
1. У хворих на нейродерм^ виявлено ток-сичш та метаболiчнi порушення, що мають однонаправленi змiни.
2. Встановлено можливють посилення явищ ендотелiальноl дисфункци тд впливом токсич-них порушень.
3. Проведенi дослщження токсичних та метаболiчних змiн дозволяють розглядати аси-метричний та симетричний диметиларгшш як iнформативнi додатковi критерй дiагностики
Л1ТЕРАТУРА
1. Беляков Н. А. Антиоксидантная активность биологических жидкостей человека: методология и клиническое значение / Н. А. Беляков, С. Г.Семесько // Эфферентная терапия.
- 2005.- № 11.- С. 6-18.
2. Динамгка показниюв запалення i ендотокси-
козу у хворих на алергодерматози та енте-росорбцiйна !х терапiя / С. А. Бондар, I. Н. Ляшенко, Т. I. Трунша [та iн.] // Вюник Вш-ницького державного медичного ушверсите-ту. - 1999. - № 1 (3). - С. 203-205.
3. Есенин А. А. Состояние системы микрогемо-циркуляции при диффузном нейродермите / А. А. Есенин // Вестн. дерматол. и венерол.
- 1986. - № 3. - С. 59-63.
4. Марков Х. М. Эндогенные ингибиторы оксида
азота и их значение в патологии / Х. М. Марков // Российский педиатрический журнал. -2005. - № 6. - С. 31-35.
5. Метаболгзм гомоцисте!ну та його роль у патологи / О. О. Пентюк, Б. М. Луцюк, I. 1.Андрушко [та ш.] // Укра!нський бюх>
ендотелiальноï дисфункци та метаболiчних порушень, а гомоцистеш та карбоншьш групи бш-kîb - у якосп додаткових критерив токсичних порушень у хворих на нейродермгт.
4. Додавання до схеми л1кування препарапв -донор1в Х-арпшну, фолieвоï кислоти, декамевпу, мiнеральноï хлоридно-натрieвоï води «Бронни-чанка» та лазеротерапiï дозволяе устшно коригу-вати виявленi токсичнi та метаболiчнi порушення.
мiчний журнал. - 2003. - Т. 75, № 1. - С. 5-17.
6. Мещишен I. Ф. Мехатзм окислювальноï мо-
дифшаци бiлкiв / I. Ф. Мещишен, В. П. По-льовий // Буковинський мед. вюник. - 1999.
- Т. 3, № 1. - С. 197-205.
7. Перекисна модифшащя бшюв при захворю-ваннях сполучноï тканини у дтей / О. А. Ошлянська, Л. I. Омельченко, В. К. Тищенко, [та ш.] // Перинатология и педиатрия. - 2009.
- № 3 (39). - С. 81-86.
8. Homocysteine induces endothelial dysfunction via inhibition of arginine transport / L. Jin, R. B. Caldwell, T. Li-Masters, R. W. Caldwell // J. Physiol. Pharmacol. - 2007. - Vol. 58, No 2. - Р. 191-206.
9. Kim J.G. Demonstration of the presence of lipid peroxide-modified proteins in human atherosclerotic lesions using a novel lipid peroxide-modified antipeptide antibody / J. G. Kim, W. R. Taylor, S. Parthasarathy //Atherosclero-sis.-1999. - Vol. 143, No 2. - Р. 335-340.
