CC BY
52
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Патогенетические аспекты неразвивающейся беременности
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов», 117198, г. Москва, Российская Федерация
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская клиническая больница имени В.М. Буянова Департамента здравоохранения города Москвы», 115516, г. Москва, Российская Федерация
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии», 125315, г. Москва, Российская Федерация
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская клиническая больница № 29 имени Н.Э. Баумана Департамента здравоохранения города Москвы», 111020, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Неразвивающаяся беременность (НБ) - одна из нерешенных проблем в стране и в мире, так как ее этиология и патогенез на сегодняшний день изучены недостаточно. Частота НБ за последнее десятилетие в России выросла с 10-20 до 45-88,6%. Высокая распространенность, полиэтиологичность, отсутствие достоверных методов профилактики создают необходимость поиска новых механизмов развития заболевания. В статье рассмотрены современные данные о возможных причинах и механизмах развития НБ.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Обзор литературы - Хаддад Х., Оразмурадов А.А.; анализ полученных данных - Сулейманова Ж.Ж., Демина О.А., Морозов С.Г., Крылова Ю.В.; написание текста - Хаддад Х., Оразмурадов А.А.
Для цитирования: Хаддад Х., Оразмурадов А.А., Сулейманова Ж.Ж., Демина О.А., Морозов С.Г., Крылова Ю.В. Патогенетические аспекты неразвивающейся беременности // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11. Спецвыпуск. С. 139-143. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-suppL-139-143 Статья поступила в редакцию 16.12.2022. Принята в печать 10.01.2023.
Хаддад Х.1, Оразмурадов А.А.1, Сулейманова Ж.Ж.1, Демина О.А.2, Морозов С.Г.3, Крылова Ю.В.4
1
2
3
4
Ключевые слова:
неразвивающаяся беременность; самопроизвольный выкидыш; ранние сроки беременности; репродуктивные потери; хронический эндометрит
Pathogenetic aspects of missed pregnancy
Haddad Kh.1, Orazmuradov A.A.1, Suleymanova Zh.Zh.1, Demina O.A.2, Morozov S.G.3, Krylova Yu.V.4
1 Medical Institute, Peoples' Friendship University of Russia (RUDN University), 117198, Moscow, Russian Federation
2 City Clinical Hospital named after V.M. Buyanov, 115516, Moscow, Russian Federation
3 Institute of General Pathology and Pathophysiology, 125315, Moscow, Russian Federation
4 City Clinical Hospital # 29 named after N.E. Bauman, 111020, Moscow, Russian Federation
Abstract
Missed pregnancy (MP) - one of the unresolved problems in Russian Federation and in the world due to the insufficiently studied etiology and pathogenesis. The frequency of MP over the past decade has increased from 10-20 to 45-88.6%. High prevalence, polyetiology, lack of reliable methods of prevention creates the need to search for new mechanisms of the development of the disease. The article discusses current data of the possible causes and mechanisms of the development of missed pregnancy.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declares no conflict of interest.
Contribution. Literature review - Haddad Kh., Orazmuradov A.A.; analysis of the data obtained - Suleymanova Zh.Zh., ., Demina O.A., Morozov S.G., Krylova Yu.V.; writing the text - Haddad Kh., Orazmuradov A.A.
Keywords:
missed pregnancy;
spontaneous
miscarriage;
early pregnancy;
reproductive
losses; chronic
endometritis
For citation: Haddad Kh., Orazmuradov A.A., Suleymanova Zh.Zh., Demina O.A., Morozov S.G., Krylova Yu.V. Pathogenetic aspects of missed pregnancy. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2023; 11. Supplement: 139-43. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-supp1-139-143 (in Russian) Received 16.12.2022. Accepted 10.01.2023.
Неразвивающаяся беременность (НБ) - одна из нерешенных проблем в стране и в мире, так как ее этиология и патогенез на сегодняшний день изучены недостаточно. Установлено, что 30% беременностей у здоровых женщин прерываются на преэмбриональном или эмбриональном этапе развития, являясь результатом естественного отбора и генетического сброса зародышей с неполноценным набором хромосом [1, 2]. Почти 20% диагностированных беременностей завершается неблагополучно, из них 9% приходится на НБ [2, 3].
За последнее 10-летнее наблюдение частота НБ среди спонтанных абортов в России увеличилась с 10-20 до 4588,6%. [1] Согласно международным данным, в Великобритании показатели были более оптимистичными: НБ встречалась в 2,8% случаев (чаще по типу гибели эмбриона - 62,5%, реже по типу анэмбрионии - 37,5%); в США этот показатель составил 15% [2]. В Дании по результатам проспективного когортного исследования наблюдалось увеличение доли НБ с 7,5% в 1978 г., достигнув пика в 2000 г. (10,7%), а затем в 2015-2017 гг. эта величина снизилась до 9,1% [4].
Высокая распространенность, полиэтиологичность НБ и отсутствие достоверных методов профилактики создают необходимость более подробного изучения этиологии и патогенеза данного заболевания.
Одной из причин НБ считаются хромосомные нарушения. Среди хромосомных аномалий лидируют трисомии (до 68% случаев), далее - моносомии и полиплоидии [5]. Причем чем выше возраст матери, тем чаще они встречаются. У пациенток старше 35 лет выше риск возникновения генетически неполноценного плодного яйца, а также летальных трисомий [6]. Наличие корреляции между возрастом женщин и частотой возникновения НБ подтверждает когортное исследование в Дании [4]. Среди различных вариантов хромосомных аномалий чаще встречаются синдромы Дауна, Патау и Эдвардса. Беременности с данными трисомиями благополучно завершаются родами, в отличие от других вариантов трисомий, которые приводят к невынашиванию беременности [7, 8].
Инфекционный фактор считается одним из основных в патогенезе НБ. Эмбриональные клетки, децидуа, с их высокой метаболической активностью представляют собой среду для размножения микроорганизмов, в результате чего и происходит нарушение дифференцировки зародышевых листков, эмбриопатии и гибель эмбриона.
У женщин с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза наиболее часто обнаруживаются Staphylococcus - у 15%, Staphylococcus в ассоциации с E. coli - 11,7%, Enterococcus - 7,2%, Ureaplasma - 6,6%, Mycoplasma - 6,1%, HSV - у 20,5%, Chlamydia - 15%, Gardnerella - в 12,5% случаев [1-3].
Высвобождение интерлейкинов (ИЛ) -1, -2, -6, -8, фактора некроза опухоли (ФНО), обусловленное влиянием эндотоксинов, снижает выработку прогестерона и повышает экс-
прессию матриксных металлопротеиназ. Последние влекут за собой распад внеклеточного матрикса плодных оболочек и апоптоз клеток амниотического эпителия.
Ведущим фактором в этиологии хронического эндометрита различные авторы считают вирусы. Этот факт подтверждается тем, что системно получающие глюкокортикоиды пациентки с гиперандрогенией при наличии хронического метроэндоме-трита чаще всех остальных подвержены невынашиванию беременности, что обусловлено активацией вирусной инфекции на фоне приема стероидных препаратов [2].
Однако контраверсионные данные V. Kushnir и соавт. (2016) опровергают инфекционную теорию привычного невынашивания беременности на ранних сроках в силу отсутствия патогенных микроорганизмов в соскобах эндометрия и признаков явного воспалительного процесса в тканях хориона. Также было обнаружено, что воспалительная инфильтрация ворсин хориона при самопроизвольном аборте и НБ имеет асептический характер и значительную роль в механизме ее возникновения играют клетки Хоф-бауэра - плацентарные макрофаги, функция которых мало изучена [7, 9].
Согласно данным I. Col-Madendag и соавт. (2014), в основе ранней потери беременности лежит нарушение взаимодействия сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) с его рецепторами в ворсинах хориона (VEGFR1 и VEGFR2). Авторы считают, что неполноценная перестройка спиральных артерий эндометрия может быть причиной гибели эмбриона на ранних стадиях имплантации [5]. Zhifu Zhi и соавт. (2018) показали, что Hypoxia-inducible factor 1-alpha/ Vascular endothelial growth factor (HIF-1a/VEGF) регулирует ворсинчатый ангиогенез, и потеря HIF-1a в трофобласте человека коррелирует с самопроизвольным абортом на ранних сроках беременности [7, 10].
В свою очередь Guangzhuang Jing и соавт. (2020) доказали, что снижение уровня хорионического гонадотропина человека (ß-ХГЧ) на ранних сроках беременности может ингибировать экспрессию факторов, связанных с сигнальным путем VEGF-MEK/ERK, а ингибирование сигнального пути VEGF-MEK/ERK тормозит пролиферацию и активацию трофобластов и стимуляцию ангиогенеза, что приводит к нарушению ангиогенеза ворсинчатого хориона плаценты и НБ [11].
Дискутабельным является вопрос о роли микроРНК в генезе НБ. На сегодняшний день проведено много исследований, анализирующих влияние микроРНК на раннюю потерю беременности и раннее эмбриональное развитие. J. Fang, B. Xie, B. Chen и соавт. (2018) установили, что miR-575 активируется в плаценте пациенток с самопроизвольным выкидышем в анамнезе, также учеными выявлена взаимосвязь экспрессии miR-575 в тканях ворсин трофобласта с НБ, отмечено влияние miR-575 на развитие апоптоза и ангиогенеза ворсинчатых клеток [12, 13].
В 2017 г. S. Xia и соавт. описали роль miR-575 в развитии НБ. Исследование продемонстрировало высокий уровень экспрессии miR-575 в тканях эмбриона при НБ по сравнению с другими тканями. Также уровень апоптотических клеток в тканях эмбриона при НБ был значительно выше, чем в нормальных тканях. Таким образом, экспрессия miR-575 может служить биомаркером НБ, а также потенциальной молекулярной мишенью для ее лечения [13].
В исследовании других авторов (Zhu Q., Dong Y.C. et al., 2020) выявлено значительное повышение концентрации miR-98 в плацентарных ворсинках у пациенток с НБ старше 35 лет по сравнению с более молодыми женщинами с прогрессирующей беременностью. Активация miR-98 in vitro подавляла пролиферацию, активность и миграцию линии клеток человеческого трофобласта. Исследователями установлено, что miR-98 может связываться с микроРНК клеток ворсин хориона и негативно регулировать ее экспрессию. Таким образом, сверхэкспрессия miR-98 может быть связана с возникновением НБ, так как miR-98 тормозит пролиферацию клеток, снижает жизнеспособность клеток трофо-бласта и их миграцию [14].
Qiao-Xian Tian и соавт. в 2020 г. выявили, что сверхэкспрессия (hsa-miR-22-3p, hsa-miR-145-3p, hsa-miR-107, hsa-miR-361-3p и hsa-miR-378c) может привести к снижению уровня экспрессии генов, участвующих в сигнальном пути HIF-1/VEGF, отрицательно влияя на ангиогенез, имплантацию и прогрессирование беременности [15].
Была описана роль эндокринного фактора в структуре причин невынашивания беременности. Особое внимание уделялось гиперандрогении, которая встречается у женщин с НБ и самопроизвольными выкидышами в анамнезе. Стертые формы гиперандрогении надпочечникового генеза -ведущий фактор первичной НБ у 30% женщин. С другой стороны, у 23% пациенток с дисфункцией щитовидной железы отмечается невынашивание беременности, а у 10-15% явные или субклинические формы гипотиреоза [2]. Считается, что ХГЧ, обладая тиреотропным действием, вызывает гипертрофию и гиперстимуляцию щитовидной железы. Повышенный уровень тироксина по принципу отрицательной обратной связи приводит к снижению уровня тиреотропного гормона, что обусловливает увеличение почечного кровотока, клубочковой фильтрации и тем самым гиперэкскрецию йода с мочой [16].
В последние годы широко обсуждается роль дефицита витамина D в генезе невынашивания беременности. Суще-
ствует мнение, что витамин D является одним из иммунных регуляторов имплантации [2]. С одной стороны, он инициирует местную противовоспалительную реакцию, ингибирует пролиферацию Th1 и ограничивает продукцию ИНФ-у, ИЛ-2 и ФНОа, а с другой - индуцирует рост децидуальной ткани и цитокины Th2, оказывающие протективное действие на беременность [17-19].
В этой связи дефицит витамина D расценивается как фактор риска НБ. Так, при снижении его концентрации <50 нмоль/л частота НБ увеличивается в 2 раза [20].
Результаты иммуногистохимического и иммунофлуо-ресцентного исследования с применением конфокальной лазерной сканирующей микроскопии, проведенные 0. BespaLova и соавт. в 2019 г., показали, что экспрессия витамина D и его рецепторов (VDR) обнаруживается в синцитио-, цитотрофобластах и во вневорсинчатых тро-фобластах, а также в строме ворсинок хориона и дециду-альной ткани. Так, при НБ выявлено снижение экспрессии витамина D и VDR в ворсинах хориона и уровня транспортной формы витамина D - кальцидиола в сыворотке крови [21].
А.А. Оразмурадов и соавт. (2021) изучали серологические маркеры у женщин с НБ. Результаты исследования показали ряд маркеров, среди которых прогностической значимостью, по мнению авторов, обладают легкие цепи гамма-глобулинов - immunoglobulin kappa variable 3-15 (KV315). Интересно, что данный маркер нередко используется как вспомогательный для диагностики аутоиммунных воспалительных процессов, что подтверждает наличие хронического эндометрита у пациенток с НБ [22].
В последнее время в литературе были опубликованы интересные данные о наличии прогностических биомаркеров НБ у женщин с дислипидемией. Наиболее перспективным серологическим маркером, по мнению авторов, считается аполипопротеин C-II (AP0C2). Важно отметить, что результаты исследования отмечают нарушение липидного обмена у женщин с НБ и прямую корреляцию с выявленным маркером AP0C2 [23, 24].
В основе успешной профилактики потерь беременности лежит понимание основных звеньев патогенеза. Однако в настоящее время в отношении понимания механизмов развития НБ больше вопросов, чем ответов. Ведущим механизмом считается воспалительный процесс, приводящий к нарушению гомеостаза на организменном, органном, тканевом и клеточном уровнях.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Хаддад Халид (Khalid Haddad) - ассистент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-maiL: haddad.khaLed@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-9172-7560
Оразмурадов Агамурад Акмамедович (Agamurad A. Orazmuradov) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация
E-maiL: orazmurzdov_aa@rudn.university https://orcid.org/0000-0003-0145-6934
Сулейманова Жасмин Жигерхановна (Zhasmin Zh. Suleymanova) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: zhasmin020@maiL.ru https://orcid.org/0000-0003-1232-5753
Демина Ольга Алексеевна (Olga A. Demina) - кандидат медицинских наук, заведующий гинекологическим отделением, ГБУЗ ГКБ им. В.М. Буянова ДЗМ, Москва, Российская Федерация
Морозов Сергей Георгиевич (Sergey G. Morozov) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор
ФГБНУ НИИОПП, Москва, Российская Федерация
E-mail:biopharm@list.ru
http://orcid.org/0000-0001-5822-5729
Крылова Юлия Викторовна (Yulia V. Krylova) - кандидат медицинских наук, врач - акушер-гинеколог, ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана ДЗМ, Москва, Российская Федерация
ЛИТЕРАТУРА
1. Манухин И.Б., Крапошина Т.П., Манухина Е.И., Керимова С.П., Испас А.А. Неразвивающаяся беременность: этиопатогенез, диагностика, лечение // Таврический медико-биологический вестник. 2018. Т. 21, № 2-2. С. 182-188.
2. Неразвивающаяся беременность. 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В.Е. Радзинского. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. 178 с.
3. Кохно Н.И., Самойлова Т.Е., Докудаева Ш.А. Прегравидарные прогностические критерии децидуита // Гинекология. 2019. Т. 21, № 2. С. 58-65.
4. Lidegaard O., Mikkelsen A.P., Egerup P., Kolte A.M., Rasmussen S.C., Nielsen H.S. Pregnancy loss: A 40-year nationwide assessment // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2020. Vol. 99, N 11. P. 1492-1496.
5. Тихомирова С.В., Диунов А.Г, Палютина Е.Ю., Мешкова А.К., Смирнова Н.А. Анализ аномалий кариотипа плода при неразвивающейся беременности, наступившей естественным путем // Вестник Ивановской медицинской академии. 2015. Т. 20, № 2. С. 34-39.
6. Бицадзе В.О., Самбурова Н.В., Макацария Н.А., Мищенко А.Л. Фолатдефи-цитные состояния в акушерской практике и проблема их коррекции // Акушерство, гинекология и репродукция. 2016. Т. 10, № 1. С. 38-48.
7. Ордиянц И.М., Барабашева С.С. Неразвивающаяся беременность: взгляд на проблему // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6, № 3. С. 92-96.
8. Неразвивающаяся беременность. Методические рекомендации МАРС. Версия 1.0. Москва : Редакция журнала StatusPraesens, 2015. 52 с.
9. Kushnir V.A., Solouki S., Sarig-Meth T., Vega M.G., Albertini D.F., Darmon S.K. et al. Systemic inflammation and autoimmunity in women with chronic endometritis // Am. J. Reprod. Immunol. 2016. Vol. 75, N 6. P. 672-677.
10. Zhi Z., Yang W., Liu L., Jiang X., Pang L. Early missed abortion is associated with villous angiogenesis via the HIF-1a/VEGF signaling pathway // Arch. Gynecol. Obstet. 2018. Vol. 298, N 3. P. 537-543.
11. Jing G., Yao J., Dang Y., Liang W., Xie L., Chen J. et al. The role of p-HCG and VEGF-MEK/ERK signaling pathway in villi angiogenesis in patients with missed abortion // Placenta. 2020. Vol. 103. P. 16-23.
12. Fang J., Xie B., Chen B. et al. Biochemical clinical factors associated with missed abortion independent of maternal age: A retrospective study of 795 cases with missed abortion and 694 cases with normal pregnancy // Medicine (Baltimore). 2018. Vol. 97, N 50. Article ID e13573.
13. Xia S., Zhen Y., Ma H., Wang A. Abnormal expression of microRNA-575 leads to missed abortion through regulating apoptosis and angiogenesis // Exp. Ther. Med. 2017. Vol. 14, N 5. P. 3993-4000.
14. Zhu Q., Dong Y.C., Zhang L., Ma X., Xia H.F. miR-98 is involved in missed abortion by targeting GDF6 and FAPP2 // Reproduction. 2020. Vol. 159, N 5. P. 525537.
15. Tian Q.-X., Xia S.-H., Wu Y.-H., Zhang J.-H., Wang L.-Y., Zhu W.-P. Comprehensive analysis of the differential expression profile of microRNAs in missed abortion // Kaohsiung J. Med. Sci. 2020. Vol. 36, N 2. P. 114-121.
16. Олина А.А. Гипотиреоз и неразвивающаяся беременность // Журнал акушерства и женских болезней. 2018. Т. 67, № 3. С. 49-54. DOI: https://doi. org/10.17816/J0WD67349-54
17. Баклейчева М.О., Ковалева И.В., Беспалова О.Н., Коган И.Ю. Влияние витамина D на репродуктивное здоровье женщины // Журнал акушерства и женских болезней. 2018. Т. 67, № 3. С. 4-19.
18. Лебедева О.П., Жукова И.О., Ивашова О.Н., Пахомов С.П. Иммунные аспекты невынашивания беременности ранних сроков: роль CD 16+ // Таврический медико-биологический вестник. 2017. Т. 20, № 2-2. С. 68-71.
19. Ковалева И.В., Беспалова О.Н. Эффекты витамина D на репродуктивную функцию человека // Журнал акушерства и женских болезней. 2017. Т. 66, № S. 30-32.
20. Енькова Е.В., Атякшин Д.А., Гайская О.В., Хоперская О.В. Оценка популяции тучных клеток децидуальной ткани и статуса витамина D у женщин с неразвивающейся беременностью в эмбриональном периоде // Вестник новых медицинских технологий. 2018. Т. 25, № 3. С. 21-27. DOI: https://doi. org/10.24411/1609-2163-2018-16141
21. Беспалова О.Н., Баклейчева М.О., Ковалева И.В. и др. Экспрессия витамина D и его рецепторов в ворсинчатом хорионе при неразвивающейся беременности // Акушерство и гинекология. 2019. № 11. С. 89-96. DOI: https://doi. org/10.18565/aig.2019.11.89-96
22. Orazmuradov A.A., Akhmatova A.N., Haddad Kh., Lopatin A.M., Bekbaeva I.V., Arakelyan G.A. et al. Predictive markers of missed miscarriage // Int. J. Biomed. 2021. Vol. 11, N 1. P. 65-67.
23. Orazmuradov A.A., Morozov S.G., Akhmatova A.N., Haddad Kh., Lopatin A.M., Ramazanova F.U. et al. Dyslipidemia as predictor of missed miscarriage // Int. J. Biomed. 2021. Vol. 11, N 4. P. 418-421. DOI: https://doi.org/10.21103/Article11(4)_OA4
24. Хаддад Х., Оразмурадов А.А., Морозов С.Г., Ахматова А.Н., Лопатин А.М., Крылова Ю.В. и др. Метаболические особенности пациенток с неразвивающейся беременностью // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 3. Приложение. С. 30-34. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-3suppl-30-34
REFERENCES
1. Manukhin I.B., Kraposhina T.P., Manukhina E.I., Kerimova S.P., Ispas A.A. Undeveloped pregnancy: etiopathogenesis, diagnostics, treatment. Tavricheskiy mediko-biologicheskiy vestnik [Taurian Medical and Biological Bulletin]. 2018; 21 (22): 182-8. (in Russian)
2. Non-developing pregnancy. 2nd ed., revised and additional. In: V.E. Radzinsky. Moscow: GEOTAR-Media, 2019: 178 p. (in Russian)
3. Kokhno N.I., Samoylova T.E., Dokudaeva Sh.A. Pregravid prognostic criteria of deciduitis. Ginekologiya [Gynecology]. 2019; 21 (2): 58-65. (in Russian)
4. Lidegaard O., Mikkelsen A.P., Egerup P., Kolte A.M., Rasmussen S.C., Nielsen H.S. Pregnancy loss: A 40-year nationwide assessment. Acta Obstet Gynecol Scand. 2020; 99 (11): 1492-6.
5. Tikhomirova S.V., Diunov A.G., Palyutina E.Yu., Meshkova A.K., Smirnova N.A. The analysis of fetus karyotype abnormalities in undeveloped natural pregnancy. Vestnik Ivanovskoy meditsinskoy akademii [Bulletin of the Ivanovo Medical Academy]. 2015; 20 (2): 34-9. (in Russian)
6. Bitsadze V.O., Samburova N.V., Makatsariya N.A., Mishchenko A.L. Folat deficiency states in obstetric practice and the problem of their correction. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya [Obstetrics, Gynecology and Reproduction]. 2016; 10 (1): 38-48. (in Russian)
7. Ordiyants I.M., Barabasheva S.S. Non-developing pregnancy: view of the problem. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2018; 6 (3): 92-6. (in Russian)
8. Non-developing pregnancy. Methodical recommendations of MARS (Interdisciplinary Association of Specialists in Reproductive Medicine). Version 1.0. In: V.E. Radzinsky, et al. (author-compiler). Moscow: Redaktsiya zhurnala StatusPraesens, 2015: 52 p. (in Russian)
9. Kushnir V.A., Solouki S., Sarig-Meth T., Vega M.G., Albertini D.F., Darmon S.K., et al. Systemic inflammation and autoimmunity in women with chronic endometritis. Am J Reprod Immunol. 2016; 75 (6): 672-7.
10. Zhi Z., Yang W., Liu L., Jiang X., Pang L. Early missed abortion is associated with villous angiogenesis via the HIF-1a/VEGF signaling pathway. Arch Gynecol Obstet. 2018; 298 (3): 537-43.
11. Jing G., Yao J., Dang Y., Liang W., Xie L., Chen J., et al. The role of p-HCG and VEGF-MEK/ERK signaling pathway in villi angiogenesis in patients with missed abortion. Placenta. 2020; 103: 16-23.
12. Fang J., Xie B., Chen B., et al. Biochemical clinical factors associated with missed abortion independent of maternal age: A retrospective study of 795 cases
with missed abortion and 694 cases with normal pregnancy. Medicine (Baltimore). 2018; 97 (50): e13573.
13. Xia S., Zhen Y., Ma H., Wang A. Abnormal expression of microRNA-575 leads to missed abortion through regulating apoptosis and angiogenesis. Exp Ther Med. 2017; 14 (5): 3993-4000.
14. Zhu Q., Dong Y.C., Zhang L., Ma X., Xia H.F. miR-98 is involved in missed abortion by targeting GDF6 and FAPP2. Reproduction. 2020; 159 (5): 525-37.
15. Tian Q.-X., Xia S.-H., Wu Y.-H., Zhang J.-H., Wang L.-Y., Zhu W.-P. Comprehensive analysis of the differential expression profile of microRNAs in missed abortion. Kaohsiung J Med Sci. 2020; 36 (2): 114-21.
16. Olina A.A. Hypothyroidism and early fetal demise. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [Journal of Obstetrics and Women's Diseases]. 2018; 67 (3): 49-54. DOI: https://doi.org/10.17816/J0WD67349-54 (in Russian)
17. Bakleycheva M.O., Kovaleva I.V., Bespalova O.N., Kogan I.Yu. The effect of vitamin D on women's reproductive health. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [Journal of Obstetrics and Women's Diseases]. 2018; 67 (3): 4-19. (in Russian)
18. Lebedeva O.P., Zhukova I.O., Ivashova O.N., Pakhomov S.P. Immune aspects of early stage miscarriages: The role of CD16+. Tavricheskiy mediko-biologicheskiy vestnik [Taurian Medical and Biological Bulletin]. 2017; 20 (2-2): 68-71. (in Russian)
19. Kovaleva I.V., Bespalova O.N. Effects of vitamin D on human reproductive function. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [Journal of Obstetrics and Women's Diseases]. 2017; 66 (S): 30-2. (in Russian)
20. En'kova E.V., Atyakshin D.A., Gayskaya O.V., Khoperskaya O.V. Evalution of the population of the mast cells of the decidual tissue and the status of vitamin D in women with undeveloped pregnancy in the embryonic period. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy [Bulletin of New Medical Technologies]. 2018; 25 (3): 21-7. DOI: https://doi.org/10.24411/1609-2163-2018-16141 (in Russian)
21. Bespalova O.N., Bakleycheva M.O., Kovaleva I.V., et al. Expression of vitamin D and its receptors in the villous chorion in missed miscarriage. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2019; (11): 89-96. DOI: https://doi. org/10.18565/aig.2019.11.89-96 (in Russian)
22. Orazmuradov A.A., Akhmatova A.N., Haddad Kh., Lopatin A.M., Bekbaeva I.V., Arakelyan G.A., et al. Predictive markers of missed miscarriage. Int J Biomed. 2021; 11 (1): 65-7.
23. Orazmuradov A.A., Morozov S.G., Akhmatova A.N., Haddad Kh., Lopatin A.M., Ramazanova F.U., et al. Dyslipidemia as predictor of missed miscarriage. Int J Biomed. 2021; 11 (4): 418-21. DOI: https://doi.org/10.21103/Article11(4)_OA4
24. Khaddad Kh., Orazmuradov A.A., Morozov S.G., Akhmatova A.N., Lopatin A.M., Krylova Yu.V., et al. Metabolic features of patients with missed miscarriage. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2021; 9 (3 Suppl): 30-4. DOI: https://doi. org/10.33029/2303-9698-2021-9-3suppl-30-34 (in Russian)
