CC BY
13
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Метаболические особенности пациенток с неразвивающейся беременностью
Хаддад Х.1, Оразмурадов А.А.1, Морозов С.Г.2, Ахматова А.Н.1, Лопатин А.М.1, Крылова Ю.В.3, Бекбаева И.В.1, Сулейманова Ж.Ж.1, Кыртиков С.И.1, Рамазанова Ф.У.1
1 Медицинский институт, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов», 117198, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии», 125315, г. Москва, Российская Федерация
3 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана» Департамента здравоохранения города Москвы, 111020, г. Москва, Российская Федерация
Цель данного исследования - определить прогностические серологические маркеры у пациенток с неразвивающейся беременностью (НБ).
Материал и методы. Были обследованы 182 пациентки в возрасте 18-45 лет, которые разделены на 3 группы в зависимости от прогрессирования беременности: I группа - 90 пациенток с неразвивающейся беременностью до срока гестации 11 нед на момент обследования; II группа - 52 пациентки со спонтанным выкидышем на сроке беременности до 11 нед и III группа - 40 женщин с прогрессирующей маточной беременностью до срока беременности 11 нед (группа контроля). Всем женщинам проводилась жидкостная хроматография - масс-спектрометрический метод исследования сыворотки крови с определением потенциально значимых сывороточных маркеров.
Анализ результатов исследования показал наличие прямой связи между неразвивающейся беременностью и наличием циркулирующих потенциально значимых серологических маркеров, таких как аполипо-протеин APOC2 в сыворотке крови пациенток с НБ.
Заключение. Исследование выявило возможность использования масс-спектрометрического анализа сыворотки крови с целью определения APOC2 в качестве прогностического маркера у пациенток с НБ.
Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Хаддад Х., Оразмурадов А.А., Морозов С.Г., Ахматова А.Н., Лопатин А.М., Крылова Ю.В., Бекбаева И.В., Сулейманова Ж.Ж., Кыртиков С.И., Рамазанова Ф.У. Метаболические особенности пациенток с неразвивающейся беременностью // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 3. Приложение. С. 30-34. DOI: https://doi. org/10.33029/2303-9698-2021-9-3supp[-30-34
Статья поступила в редакцию 01.11.2021. Принята в печать 25.12.2021.
Ключевые слова:
неразвивающаяся беременность; серологические маркеры;
аполипопротеины; дислипидемия; нарушение жирового обмена
Metabolic features of patients with missed miscarriage
Haddad Kh.1, Orazmuradov A.A.1, Morozov S.G.2, Akhmatova A.N.1, Lopatin A.M.1, Krylova Yu.V.3, BekbaevaI.V.1, SuleymanovaZh.Z.1, Kyrtikov S.I.1, Ramazanova F.U.1
1 Medical Institute, Peoples' Friendship University of Russia (RUDN University), 117198, Moscow, Russian Federation
2 Institute of General Pathology and Pathophysiology, 125315, Moscow, Russian Federation
3 City Clinical Hospital # 29 named after N.E. Bauman, 111020, Moscow, Russian Federation
Хаддад Х., Оразмурадов А.А., Морозов С.Г., Ахматова А.Н., Лопатин А.М., Крылова Ю.В., Бекбаева И.В., Сулейманова Ж.Ж., Кыртиков С.И., Рамазанова Ф.У.
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПАЦИЕНТОК С НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТЬЮ
The aim of this study was to determine prognostic serological markers in patients with non-progressive pregnancy (NP).
Material and methods. In this study, 182 patients aged 18-45 years were examined, which were divided into 3 groups depending on the progression of pregnancy: Group I - 90 patients with non-developing pregnancy before the gestational age of 11 weeks at the time of the examination; Group II - 52 patients with spontaneous miscarriage before 11 weeks of gestation and Group III - 40 women with progressive uterine pregnancy before 11 weeks of gestation (control group). All women underwent liquid chromatography - a mass spectrometric method for studying blood serum with the determination of potentially significant serum markers.
Analysis of the results of the study showed a direct relationship between non-developing pregnancy and the presence of circulating potentially significant serological markers, such as APOC2 apolipoprotein in the blood serum of patients with NP.
Conclusion. The study revealed the possibility of using mass spectrometric analysis of blood serum to determine APOC2 as a prognostic marker in patients with NP.
Funding. The authors received no financial support. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Keywords:
undeveloped
pregnancy;
serological markers;
apolipoproteins;
dyslipidemia;
impared fat
metabolism
For citation: Haddad Kh., Orazmuradov A.A., Morozov S.G., Akhmatova A.N., Lopatin A.M., Krylova Yu.V., Bekbaeva I.V., Suleyma-nova Zh.Z., Kyrtikov S.I., Ramazanova F.U. Metabolic features of patients with missed miscarriage. Akusherstvo i ginekologiya: no-vosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2021; 9 (3). Supplement: 30-4. DOI: https://doi. org/10.33029/2303-9698-2021-9-3suppl-30-34 (in Russian) Received 01.11.2021. Accepted 25.12.2021.
Неразвивающаяся беременность - мультифакторное заболевание, которое занимает ведущее место в структуре невынашивания беременности в московском мегаполисе и остается одной из нерешенных проблем в Российской Федерации [1, 2].
И.В. Лоскутовой и соавт. в 2017 г. была доказана роль дислипидемии в патогенезе невынашивания беременности (НБ) у пациенток с привычным невынашиванием со сроком гестации 6-11 нед, с дислипидемией, проявляющейся высоким содержанием общего холестерина, триглицеридов, атерогенных фракций на фоне снижения уровня липопро-теинов высокой плотности (ЛПВП). Недостаток ЛПВП сохраняет вероятность отложения липопротеидов низкой и очень низкой плотности на стенках сосудов, что может приводить к тромбозу сосудов и развитию гипоксии в плаценте [3].
Известно, что аполипопротеин Е (АР0Е) является одним из ключевых белков метаболизма липопротеинов и холестерина, участвует в образовании и секреции липопротеинов, обеспечивает связывание последних с рецепторами липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), инициирует их захват и удаление из крови. ЛПНП - переносчики холестерина, повышение уровня которых может приводить к образованию жировых отложений в стенках сосудов, что, в свою очередь, приводит к недостаточному кровоснабжению плаценты. Помимо этого, закупорка сосудов ведет к повышению артериального давления, что также негативно сказывается на про-грессирование беременности [4, 5].
Несмотря на то что полиморфизм гена АР0Е был описан впервые достаточно давно (в 1980 г.), до сих пор однозначно не выяснена его роль в невынашивании беременности, более того, до конца не изучена роль других классов аполипопро-теинов в патогенезе невынашивания беременности [6, 7].
Среди этиопатогенетических факторов риска НБ ведущее место принадлежит дислипидемии и эндотелиальной дисфункции как в материнском организме, так и в фетоплацен-тарном комплексе и артериях пуповины [1, 9].
Белок АР0С2 является активатором фермента липо-протеинлипазы и играет решающую роль в метаболизме триглицеридов, превращая их в богатые холестерином ли-попротеины и способствуя при этом развитию дислипидемии [9]. Поэтому создается необходимость изучения ли-пидного профиля групп исследования с целью выявления связи между обнаруженным маркером АР0С2 у пациенток с дислипидемией.
В современной литературе отсутствуют данные о серологических маркерах неразвивающейся беременности, что создает предпосылки для проведения данного исследования с целью прогнозирования исхода беременности.
Цель исследования - оценить диагностические и прогностические возможности определения серологического маркера аполипопротеина С-11 (АР0С2) у пациенток с НБ на ранних сроках гестации.
Материал и методы
В период с апреля 2020 г. по февраль 2021 г. на базе гинекологического отделения ГКБ им. В.М. Буянова, отделения женской консультации № 7 при ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана была обследована группа из 182 женщин в возрасте 18-45 лет, которые были разделены на 3 классификационные группы: группа I - 90 пациенток с неразвивающейся беременностью до срока гестации 11 нед на момент обследования; группа II - 52 пациентки со спонтанным выкидышем на сроке беременности до 11 нед и группа контроля -40 женщин с прогрессирующей беременностью до срока беременности 11 нед.
Для обследования пациенток были использованы клинико-статистический (анкетирование обследуемых женщин, анализ историй болезни и обменных карт), лабораторный (клинический, биохимический анализ крови), в том числе оценивался липидный профиль [общий холестерин (ОХ), триглицериды (ТГ), ЛПВП, липопротеины низкой плот-
Таблица 1. Предполагаемые серологические маркеры неразвивающейся беременности
Группа \ Серологический маркер |
I аполипопротеин C-I I (APOC2) I аполипопротеин A-IV (APOC4) 1
Группа I/Группа контроля 2,468 0,495
Группа I/Группа II 1,658 0,579
Группа N/Группа контроля 1,489 0,823
Р 0,00016 0,01324
Примечание. Значимость р определяли тестом Манна-Уитни при несмещенном уровне отсечения р<0,05 (полученные значения статистически значимы); Группа 1/Группа контроля - отношение концентраций белков группы I к контрольной группе; Группа I/ Гэуппа II - отношение концентраций белков группы I к контрольной группе II; Гэуппа II/ Гэуппа контроля - отношение концентраций белков группы II к контрольной группе.
ности (ЛПНП), коагулограмма, определение титра антител к Т(ЖН-комплексу, общий анализ мочи], инструментальные методы исследования (ультразвуковое исследование органов малого таза) и морфологическое исследование элементов плодного яйца после опорожнения полости матки. С целью исключения других причин НБ применяли бакте-риоскопический метод оценки состояния микробиоценоза влагалища (препараты, окрашенные по Граму, по Рома-новскому-Гимзе). Антитела к тиреопероксидазе (АТ-ТП) и тиреоглобулину (АТ-ТГ) в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием стандартных тест-систем фирмы «ХЕМА-МЕДИКА» (Россия).
Протеомный анализ сыворотки крови исследуемых проводился с помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (1_С-МБ).
Определение липидного профиля проводили с помощью биохимического анализа концентрации ОХ, ТГ, ЛПВП и ЛПНП в сыворотке крови пациенток. В соответствии с референс-ными значениями лаборатории все пациентки были разделены на 2 группы: с нормальным и нарушенным липидным профилем, проявляющимся повышенным содержанием ОХ (>5,0 ммоль/л), ТГ (>1,7 ммоль/л), ЛПНП (>3,0 ммоль/л) и низким ЛПВП (<1,3 ммоль/л).
Критерии включения: женщины с НБ или спонтанным выкидышем, прогрессирующей беременностью со сроком ге-стации до 11 нед, соматически здоровые, без отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза.
Критерии исключения: пациентки с аутоиммунными, инфекционными заболеваниями, заболеваниями щитовидной железы (ЩЖ), в том числе недостаточностью функции ЩЖ.
Исследование было проведено в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации WMA (1964 г., изд. 2013 г.) и одобрено Этическим комитетом РУДН. Письменное информированное согласие было получено от всех участников.
Математическую обработку полученных результатов проводили методами вариационной статистики с использованием параметрических статистических методов, с помощью программы Microsoft Office Excel (версия 2007 г., Microsoft Corporation, США, 2007) и программного пакета для статистического анализа Statistica (версия 8.0, StatSoft Inc., США).
Результаты и обсуждение
Для анализа потенциально значимых маркеров в ходе исследования были определены общие серологические маркеры, обнаруженные во всех 3 группах исследования. Сравнивали соотношение концентраций белков в исследуемых группах. При этом если отношение концентраций маркера в паре (Группа I/Группа контроля) близко либо равно единице, то маркер считается неспецифичным вследствие равных концентраций в обеих группах; если численное отношение близко либо равно единице в паре (группа I/группа II), то маркер считается также неспецифичным; однако если численное отношение близко либо равно единице в паре (группа I/ группа II) и одновременно больше единицы в паре (группа I/ группа контроля), то маркер считается потенциально специфичным. Результаты анализа представлены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, аполипопротеин C-II (APOC2) считается статистически значимым маркером, так как разность его концентраций в составила 2,468 (группа I/группа контроля), 1,658 (группа I/группа контроля) и 1,489 (группа II/
Таблица 2. Структура липидного профиля пациенток обследованных групп
Группа Липидный профиль
значение нормальный ОХ (3,2-5,0 ммоль/л), ТГ (0,45- 1,7 ммоль/л), нарушенный ОХ (>5,0 ммоль/л), ТГ (>1,7 ммоль/л),
ЛПНП (2,6-3,0 ммоль/л), ЛПВП (>1,3 ммоль/л) ЛПНП (>3,0 ммоль/л), ЛПВП (<1,3 ммоль/л)
Группа I абс. 34 56
(n=90) (%) 37,7 62,2
Группа II абс. 21 31
(n=52) (%) 40,3 59,7
Контрольная абс. 23 17
группа (n=40) (%) 57,5 42,5
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Хаддад Х., Оразмурадов А.А., Морозов С.Г., Ахматова А.Н., Лопатин А.М., Крылова Ю.В., Бекбаева И.В., Сулейманова Ж.Ж., Кыртиков С.И., Рамазанова Ф.У.
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПАЦИЕНТОК С НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТЬЮ
группа контроля). Более того, потенциальная роль серологического маркера АР0С2 проявляется максимально вы-раженно в группе I, что позволяет сделать вывод о том, что наиболее специфичным маркером НБ может быть APOC2.
При распределении пациенток на группы в зависимости от липидного профиля превалировали женщины с нарушенным липидным профилем, проявляющимся как изолированной гиперхолестеринемией, так и сочетанной с гипертри-глицеридемией (табл. 2).
Как следует из табл. 2, нарушения липидного профиля обнаружены у 62,2% женщин группы I и 59,7% пациенток группы II, в то время как в контрольной группе выявлены лишь у 42,5%. Таким образом, нарушения липидного профиля чаще встречались у пациенток с неразвивающейся беременностью и спонтанными выкидышами в 62,2 и 59,7% случаев соответственно, что коррелирует с выявленным маркером АР0С2 в группе I и группе II (см. рисунок).
Заключение
Исследование показало наличие прямой связи между неразвивающейся беременностью (в исследуемой группе I)
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Контрольная
Группа I Группа II группа
□ Нормальный липидный профиль
□ Нарушенный липидный профиль
Распределение женщин по структуре липидного профиля
и циркулирующими серологическими маркерами в сыворотке крови пациенток с дислипидемией. Наиболее перспективным серологическим маркером для неразвивающейся беременности на ранних сроках гестации является APOC2. Результаты исследования демонстрируют необходимость в дообследовании женщин с дислипидемией перед планированием беременности на наличие такого предиктора, как APOC2.
Хаддад Халид (Khaled Haddad)* - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: haddad.khaled@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-9172-7560
Оразмурадов Агамурад Акмамедович (Agamurad A. Orazmuradov) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: leily_oraz@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-0145-6934
Морозов Сергей Георгиевич (Sergey G. Morozov) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБНУ «НИИОПП», Москва, Российская Федерация E-mail: biopharm@list.ru http://orcid.org/0000-0001-5822-5729
Ахматова Анастасия Николаевна (Anastasia N. Akhmatova) - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: achmatova02@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-8653-9389
Лопатин Александр Максимович (Alexander M. Lopatin) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: dr.alexlopatin@yandex.ru
Крылова Юлия Викторовна (Yuliya V. Krylova) - кандидат медицинских наук, врач - акушер-гинеколог ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана ДЗМ, Москва, Российская Федерация
Бекбаева Ирина Викторовна (Irina V. Bekbaeva) - ассистент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: iridescentgirl@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-8679-4061
Сулейманова Жасмина Жигерхановна (Zhasmina Zh. Suleymanova) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация
Кыртиков Сергей Игоревич (Sergey I. Kyrtikov) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: kyrtikov@gmail.com
* Автор для корреспонденции.
Рамазанова Фатима Умаровна (Fatima U. Ramazanova) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация E-mail: fatimasiren@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-4574-3874
ЛИТЕРАТУРА
1. Беременность ранних сроков. От прегравидарной подготовки к здоровой гестации / под ред. В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадова. Гл. 14. Неразвивающаяся беременность. Москва, 2020. С. 509-537.
2. Orazmuradov A.A., Akhmatova A.N., Haddad Kh., Lopatin A.M., Bekbaeva I.V., Arakelyan G.A. et al. Predictive markers of missed miscarriage // Int. J. Biomed. 2021. Vol. 11, N 1. P. 65-67. DOI: https://doi.org/10.21103/Article11(1)_ShC
3. Лоскутова И.В., Бичевская Р.Г. Липидный спектр крови у беременных с привычным невынашиванием в раннем сроке при хронических заболеваниях печени // Sciences of Europe. 2017. № 20-1 (20). С. 72-76.
4. Сергеевич Г.А. и др. Исследование ассоциации полиморфизма генов APOE, LPL и NOS3 с риском сосудистой патологии у детей и беременных женщин // Экологическая генетика. 2011. Т. 9, № 4. С. 25-34.
5. Korkmazer E. et al. Study on potential role of apolipoprotein E in recurrent pregnancy loss // Exp. Ther. Med. 2013. Vol. 5, N 5. P. 1408-1410.
6. Li J. et al. Apolipoprotein E (Apo E) gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis // J. Assist. Reprod. Genet. 2014. Vol. 31, N 2. P. 139-148.
7. Asgari N. et al. Positive association of Apolipoprotein E4 polymorphism with recurrent pregnancy loss in Iranian patients // J. Assist. Reprod. Genet. 2013. Vol. 30, N 2. P. 265-268.
8. Святова Г.С., Березина Г.М., Салимбаева Д.Н., Кирикбаева М.С., Муртаза-лиева А.В., Садуакасова К.З. Генетические аспекты идиопатической формы привычного невынашивания беременности. Обзор литературы // Наука и здравоохранение. 2019. Т. 21, № 4. С. 37-49.
9. Wolska A., Dunbar R.L., Freeman L.A., Ueda M., Amar M.J., Sviridov D.O. et al. Apolipoprotein C-II: new findings related to genetics, biochemistry, and role in triglyceride metabolism // Atherosclerosis. 2017. Vol. 267. P. 49-60.
REFERENCES
1. Early pregnancy. From preconception preparation to healthy gestation / ed. V.E. Radzinsky, A.A. Orazmuradov. Ch. 14. Non-developing pregnancy. Moscow, 2020: 509-537. (in Russian)
2. Orazmuradov A.A., Akhmatova A.N., Haddad Kh., Lopatin A.M., Bekbaeva I.V., Arakelyan G.A., et al. Predictive markers of missed miscarriage. Int J Biomed. 2021; 11 (1): 65-7. DOI: https://doi.org/10.21103/Article11(1)_ShC
3. Loskutova I.V., Bichevskaya R.G. Lipid spectrum of blood in pregnancy with habitual miscarriage an early times at chronic liver diseases. Sciences of Europe. 2017; 20-1 (20): 72-6. (in Russian)
4. Sergeevich G.A., et al. Association study of APOE, LPL AND NOS3 polymorphisms with the risk of common cardio pathology in children and pregnant women. Ekologicheskaya genetika [Ecological Genetics]. 2011; 9 (4): 25-34. (in Russian)
5. Korkmazer E., et al. Study on potential role of apolipoprotein E In recurrent pregnancy loss. Exp Ther Med. 2013; 5 (5): 1408-10.
6. LI J., et al. Apolipoprotein E (Apo E) gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis. J Assist Reprod Genet. 2014; 31 (2): 139-48.
7. Asgari N., et al. Positive association of Apolipoprotein E4 polymorphism with recurrent pregnancy loss in Iranian patients. J Assist Reprod Genet. 2013; 30 (2): 265-8.
8. Svyatova G.S., Berezina G.M.,, Salimbaeva D.N., Kirikbayeva M.S., Murtaza-lieva A.V., Saduakasova K.Z. Genetic aspects of the idiopathic recurrent miscarriage. literature review. Nauka i zdravookhranenie [Science and Healthcare]. 2019; 21 (4): 37-49. (in Russian)
9. Wolska A., Dunbar R.L., Freeman L.A., Ueda M., Amar M.J., Sviridov D.O., et al. Apolipoprotein C-II: new findings related to genetics, biochemistry, and role in triglyceride metabolism. Atherosclerosis. 2017; 267: 49-60.
