CC BY
44
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Иммунологические аспекты невынашивания беременности
Хаддад Х.1, Оразмурадов А.А.1, Лопатин А.М.1, Крылова Ю.В.2, Кыртиков С.И.1, Зокирова Н.М.1
Медицинский институт, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов», 117198, г. Москва, Российская Федерация 1 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана» Департамента здравоохранения г. Москвы, 111020, г. Москва, Российская Федерация
Невынашивание беременности является одной из нерешенных проблем как в России, так и в мире ввиду прогрессивного увеличения его частоты. Успешный исход беременности и развития плода в значительной степени зависит от состояния иммунной системы матери и регулируется многими интерлейкинами, интер-феронами и эмбриотропными аутоантителами класса изменение уровней которых под воздействием различных эндогенных и экзогенных факторов может стать причиной невынашивания беременности. Определить уровень сывороточных аутоантител класса ^ к основному белку миелина (ОБМ), белкам, участвующим в регуляции миграции нейробластов головного и спинного мозга и их функциональной диф-ференцировке ^100), фракции негистоновых белков хроматина ткани мозга (АСВР-14/18) и фракции мембранных белков ткани головного мозга (МР-65) возможно при помощи ЭЛИ-П-тест-системы. На основании результатов ЭЛИ-П-теста в зависимости от иммунореактивности результаты делятся на нормо-, гипо-и гиперреактивные. Известно, что женщины с гипореактивностью по сравнению с пациентками с нормо-и гиперреактивностью имеют предпосылки к невынашиванию беременности. Однако недостаточное количество данных диктует необходимость проведения дополнительных исследований для определения диагностических возможностей теста.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Хаддад Х., Оразмурадов А.А., Лопатин А.М., Крылова Ю.В., Кыртиков С.И., Зокирова Н.М. Иммунологические аспекты невынашивания беременности // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 3. Приложение. С. 15-18. 001: 10.24411/2303-9698-2020-13902
Статья поступила в редакцию 10.11.2020. Принята в печать 16.12.2020.
Ключевые слова:
невынашивание
беременности,
ЭЛИ-П-тест,
иммунореактив-
ность
Immunological aspects of miscarriage
Haddad Kh.1, Orazmuradov A.A.1, 1 Medical Institute, Peoples' Friendship University of Russia Lopatin A.M.1, Krylova Yu.V.2, (RUDN University), 117198, Moscow, Russian Federation
Kyrtikov S.I.1, Zokirova N.M.1 2 City Clinical Hospital # 29 named after N.E. Bauman, 111020,
Moscow, Russian Federation
Miscarriage is one of the unsolved problems both in Russia and in the world due to the progressive increase in the frequency of the disease. The successful outcome of pregnancy and the development of the fetus largely depend on the state of mother's immune system and are regulated by many interleukins, interferons and embryotropic autoantibodies of IgG, changes in levels of which under the influence of various endogenous and exogenous factors can cause miscarriage. Determine the level of serum autoantibodies of the IgG class to myelin basic protein (MBP), proteins involved in the regulation of the migration of brain and spinal cord neuroblasts and their functional differentiation (S100), the fraction of non-histone proteins of brain tissue chromatin (ACBP-14/18) and the fraction of membrane proteins brain tissue (MP-65) is possible
Keywords:
miscarriage,
ELI-P-test,
immunoreactivity
using the ELI-P-test system. Based on the results of the ELI-P test, depending on the serum immunoreactivity, the results are divided into normo-, hypo-, and hyperreactive. It is known that women with serum hyporeactivity, in comparison with normo- and hyperreactivity, have prerequisites for miscarriage. However, insufficient data of modern literature dictates the need for additional studies of the diagnostic capabilities of the test.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For citation: Haddad Kh., Orazmuradov A.A., Lopatin A.M., Krylova Yu.V., Kyrtikov S.I., Zokirova N.M. Immunological aspects of miscarriage. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2020; 8 (3). Supplement: 15-8. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-13902 (in Russian) Received 10.11.2020. Accepted 16.12.2020.
Неразвивающаяся беременность (НБ) является одной из нерешенных проблем как в Российской Федерации, так и в мире ввиду прогрессивного увеличения частоты заболевания. Частота НБ среди случаев самопроизвольных выкидышей возросла с 10-20 до 45-88,6% [1]. Установлено, что 30% беременностей у здоровых женщин прерываются на преэмбриональном или эмбриональном этапе развития, являясь результатом «естественного отбора» и «генетического сброса» зародышей с неполноценным набором хромосом. Несмотря на доклинические потери, 20% диагностированных желанных беременностей заканчивается неблагополучно, из них 9% -в результате НБ [2].
В настоящее время доказано, что одним из условий нормального развития эмбриона и плода является поддержание в крови беременных физиологических концентраций спектра естественных аутоантител (а-АТ) класса постоянно циркулирующих в организме и участвующих в регуляции эмбриогенеза. Сывороточное содержание а-АТ поддерживается в определенных границах при физиологических состояниях. Отклонение от референсных значений в концентрации - фактор риска нарушений процессов эмбриогенеза. Если беременность наступает на фоне измененной иммунореактивности, это может быть причиной остановки ее развития [3, 4]. Изменения продукции а-АТ бывают следствием влияния как внешних, так и внутренних факторов (экологические факторы, стрессы, инфекции, эндокринно-метаболические заболевания). Причем эти изменения могут касаться и тех а-АТ, поддержание физиологических концентраций которых критически важно для физиологического течения беременности и нормального эмбриогенеза. В литературе имеется ряд данных, свидетельствующих о различных нарушениях эмбрионального развития при изменениях в содержании материнских аутоантител [5, 6].
Структура профилей иммунореактивности пациенток обследованных групп
Группа Профиль иммунореактивности
норма гипо- гипер-
Основная (I) абс. 3 59 6
(n=68) (%) 4,4 86,8 8,8
Контрольная (II) абс. 6 15 2
(n=23) (%) 26,1 65,2 8,7
В 1998 г. С.Г. Морозовым и соавт. предложен метод скринингового обследования женщин репродуктивного возраста для прогноза развития эмбриона/плода и рождения здорового либо аномального ребенка с помощью тест-системы Е1Л-Р (патент РФ 2107913, МПК-7 G 01 N 27 марта 1998 г.). В основе данного метода лежит определение сывороточного уровня а-АТ к основному белку миелина (ОБМ), белкам, участвующим в регуляции миграции нейробластов головного и спинного мозга и их функциональной диффе-ренцировке ^100), фракции негистоновых белков хроматина ткани мозга (АСВР-14/18) и фракции мембранных белков ткани головного мозга (МР-65). По наибольшей степени отклонения одного или нескольких определяемых показателей судят о прогнозе развития эмбриона/плода и рождении здорового младенца либо ребенка с аномалиями развития.
В 2010 г. В.Е. Радзинским и соавт. была доказана роль хронических воспалительных заболеваний органов малого таза и экстрагенитальных заболеваний в изменении показателей ЭЛИ-П-теста-1 в сторону гипореактивности. Особенно четко это прослеживалось в случаях с вирусными инфекциями и преобладанием условно-патогенной микрофлоры влагалища (12,85 и 12,5% соответственно). При наличии смешанной инфекции (условно-патогенная флора + генитальные микоплазмы) гипореактивных стало больше на 11,6%; в группе женщин с микоплазменной инфекцией наличие экстрагенитальных заболеваний ухудшило показатели ЭЛИ-П-теста-1 лишь на 1,6% [7].
Недостаточное количество данных современной литературы создает предпосылки для дополнительных исследований диагностических возможностей ЭЛИ-П-теста-1.
Цель исследования - оценить диагностические и прогностические возможности определения сывороточных маркеров - аутоантител к ОБМ, белкам ^100), фракции негистоновых белков хроматина ткани мозга (АСВР-14/18) и фракции мембранных белков ткани головного мозга (МР-65) у женщин группы риска по невынашиванию беременности.
Материал и методы
С апреля 2020 г. по август 2020 г. на базе гинекологического отделения ГБУЗ ГКБ им. В.М. Буянова ДЗМ, отделения женской консультации № 7 при ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н.Э. Бау-
Хаддад Х., Оразмурадов А.А., Лопатин А.М., Крылова Ю.В., Кыртиков С.И., Зокирова Н.М.
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ
мана ДЗМ была обследована группа из 91 женщины в возрасте 18-45 лет, которые были разделены на 2 классификационные группы в зависимости от прогрессирования беременности: I группа - 68 пациенток с НБ или спонтанным выкидышем на момент обследования; II группа - 23 женщины с прогрессирующей беременностью (группа контроля).
Для обследования пациенток были использованы кли-нико-статистический анализ (анкетирование обследуемых женщин, анализ историй болезни и обменных карт), лабораторные (клинический и биохимический анализы крови, коагулограмма, определение титра антител к ТЖН-комплексу, общий анализ мочи) и инструментальные методы исследования (ультразвуковое исследование органов малого таза). Применяли бактериоскопический метод оценки состояния микробиоценоза влагалища (препараты, окрашенные по Граму, Романовскому-Гимзе), а также бактериологический метод путем посева на питательной среде микроорганизмов в отделяемом из цервикального канала.
Определение а-АТ класса ^ к ОБМ, S100, АСВР-С и МР-С проводили с помощью наборов ЭЛИ-П-Тест-1 для иммуно-ферментного анализа. В соответствии с инструкцией фирмы-производителя пациентки были разделены на 3 группы: нормо-, гипо- и гиперреактивные по ЭЛИ-П-Тесту-1. Результаты обследования выражаются в процентах (условных единицах) от стандарта. Если все показатели находятся в пределах от -25 до +30%, результат оценивается как нормо-реактивность по ЭЛИ-П-Тесту-1; в том случае если минимум один из показателей менее -35% и при этом остальные показатели не более +30%, результат оценивается как гипореак-тивность по ЭЛИ-П-Тесту-1; если минимум 1 из показателей более +40% и при этом с остальные показатели не менее -25%, результат оценивается как гиперреактивность по ЭЛИ-П-Тесту-1.
Критерии включения: женщины с НБ или спонтанным выкидышем, прогрессирующей беременностью со сроком гестации до 12 нед.
Критерии исключения: пациентки с аутоиммунными, инфекционными заболеваниями в стадии острого воспаления, заболеваниями щитовидной железы (ЩЖ), в том числе с недостаточностью функции ЩЖ.
Результаты и обсуждение
Анализ клинико-анамнестических данных обследуемых женщин в обеих группах особенностей не выявил. При изучении менструальной функции не отмечено достоверных отклонений от нормы. При оценке репродуктивной функции общее число беременностей, завершившихся родами, в анамнезе пациенток II группы составило 85. В I группе пациенток насчитывалось 168 беременностей в анамнезе, из них родами закончились 29,8%; искусственными абортами - 8,9% и невынашиванием - 61,3%. Привычным невынашиванием (2 и более выкидышей) страдали 25 (36,6%) пациенток исследуемой группы. Лабораторные и инструментальные методы исследования в пределах референсных значений данных за воспаление не выявили. Результаты микроскопического обследования мазков из влагалища, бактериологического исследования, отделяемого из цер-
I группа II группа
■ Нормореактивность □ Гипореактивность
■ Гиперреактивность
Распределение женщин по иммунореактивности
викального канала свидетельствуют об отсутствии патогенной и условно-патогенной микрофлоры урогенитального тракта.
При распределении по группам иммунореактивности превалировали женщины с гипореактивными показателями (см. таблицу).
Как следует из таблицы, гиперреактивность во II группе (контроля) обнаружена у 8,7% женщин по сравнению с аналогичным показателем в I группе (8,8%). Нормореактивность составляла 4,4 и 26,1% в I и во II группах соответственно.
Гипореактивность в контрольной группе выявлена у 15 (65,2%) женщин, а в основной группе гипореактивные показатели а-АТ обнаружены у 59 (86,8%) пациенток (см. рисунок).
Основываясь на данных литературы, ожидаемый процент гипореактивности в группе пациенток без отягощенного аку-шерско-гинекологического анамнеза с гипореактивностью должен быть минимален [1]. Возможно, условно здоровые пациентки из основной группы были первично недообсле-дованы - имели не диагностированные ранее генитальные и/или экстрагенитальные заболевания, приведшие к изменениям показателей ЭЛИ-П-теста-1 в сторону гипореактивности. Это дает основание предполагать, что здоровые женщины из основной группы первоначально недостаточно обследованы на амбулаторном этапе либо имеют предпосылки для невынашивания беременности.
Заключение
Результаты исследования демонстрируют необходимость в дообследовании здоровых женщин перед планированием беременности с гипореактивными показателями ЭЛИ-П-теста, с целью выявления возможного НБ.
Тест-система ЭЛИ-П как скрининговый метод обследования женщин обладает высокой чувствительностью к ге-нитальным и экстрагенитальным заболеваниям, но низкой специфичностью к отдельным нозологическим формам болезней. Это диктует необходимость использования ЭЛИ-П-теста в комбинации с другими методами исследования.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Хаддад Халид (Khalid Haddad) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский
институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация
https://orcid.org/0000-0001-9172-7560
Оразмурадов Агамурад Акмамедович (Agamurad A. Orazmuradov) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация
https://orcid.org/0000-0003-0145-6934
Лопатин Александр Максимович (Alexander M. Lopatin) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация
Крылова Юлия Викторовна (Juliya V. Krylova) - кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана ДЗМ, Москва, Российская Федерация
Кыртиков Сергей Игоревич (Sergei I. Kyrtikov) - клинический ординатор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация
Зокирова Нозимабону Мирзаахмедовна (Nozimabonu M. Zokirova) - клинический ординатор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация
ЛИТЕРАТУРА
1. Манухин И.Б., Крапошина Т.П., Манухина Е.И., Керимова С.П., Испас А.А. Неразвивающаяся беременность: этиопатогенез, диагностика, лечение // Таврический медико-биологический вестник. 2018. Т. 21, № 2-2. С. 182-188.
2. Неразвивающаяся беременность. 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В.Е. Радзинского. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. 178 с.
3. Кохно Н.И., Самойлова Т.Е., Докудаева Ш.А. Прегравидарные прогностические критерии децидуита // Гинекология. 2019. Т. 21, № 2. С. 58-65.
4. Полетаев А.Б., Полетаева А.А., Пухаленко А.И., Замалеева Р.С., Черепанова Н.А., Фризин Д.В. Адаптивные иммунные реакции матери и формирование расстройств аутистического спектра (РАС) у ребенка // Вестник СПбГУ. 2015. № 4. С. 99-113.
5. Степанова Е.О., Николаева М.А., Бабаян А.А., Смольникова В.Ю., Ванько Л.В., Кречетова Л.В. Роль регуляторных Т-клеток в формировании иммунной толерантности при беременности // Акушерство и гинекология. 2013. № 2. С. 24-28.
6. Nordahl C.W., Braunschweig D., losif A.M., Lee A., Rogers S., Ash-wood P. et al. Maternal autoantibodies are associated with abnormal brain enlargement in a subgroup of children with autism spectrum disorder // Brain Behav. Immun. 2013. Vol. 30. P. 61-65.
7. Радзинский В.Е., Морозов С.Г., Чугунова Л.А. Иммунохимическая оценка перинатального риска // Вестник РУДН. Серия: Медицина. 2010. № 5. С. 7-12.
REFERENCES
1. Manukhin I.B., Kraposhina T.P., Manukhina E.I., Kerimova S.P., Ispas A.A. Undeveloped pregnancy: etiopathogenesis, diagnostics, treatment. Tavricheskiy mediko-biologicheskiy vestnik [Taurian Medical and Biological Bulletin]. 2018; 21 (2-2): 182-8.
2. Non-developing pregnancy. 3rd ed. Edited by V.E. Radzinsky. Moscow: GEOTAR-Media, 2019: 178 p. (in Russian)
3. Kohno N.I., Samoylova T.E., Dokudaeva Sh.A. Pregravid prognostic criteria of deciduitis. Ginekologiya [Gynecology]. 2019; 21 (2): 58-65. (in Russian)
4. Poletaev A.B., Poletaeva A.A., Pukhalenko A.I., Zamaleeva R.S., Cherepanova N.A., Frizin D.V. The maternal adaptive immune reactions and formation of autism spectrum disorders in a child. Vestnik SPbGU [Bulletin of SPbSU. 2015; (4): 99-113. (in Russian)
5. Stepanova E.O., Nikolaeva M.A., Babayan A.A., Smolnikova V.Yu., Vanko L.V., Krechetova L.V. The role of regulatory T cells in the formation of immune tolerance during pregnancy. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2013; (2): 24-8. (in Russian)
6. Nordahl C.W., Braunschweig D., losif A.M., Lee A., Rogers S., Ash-wood P., et al. Maternal autoantibodies are associated with abnormal brain enlargement in a subgroup of children with autism spectrum disorder. Brain Behav Immun. 2013; 30: 61-5.
7. Radzinsky V.E., Morozov S.G., Chugunova L.A. Immunochemical assessment of perinatal risk. Vestnik RUDN. Seriya: Meditsina [Bulletin of the Russian University of Peoples' Friendship. Series: Medicine]. 2010; (5): 7-12. (in Russian)
