CC BY
60
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Генетические аспекты патогенеза неразвивающейся беременности: роль витамина D и его рецепторов (обзор литературы)
Рамазанова Ф.У., Хамошина М.Б., Азова М.М., Махюп А.А.А., Артеменко Ю.С.
Медицинский институт, Федеральное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов», 117198, г. Москва, Российская Федерация
В структуре ранних репродуктивных потерь неразвивающаяся беременность (НБ) занимает лидирующие позиции. Профилактика повторных репродуктивных потерь при НБ остается одним из приоритетных и сложных направлений работы врача акушера-гинеколога в связи с ее высокой распространенностью на практике и разночтением в подходах к ее статистическому учету. Перспективными подходами к решению этой проблемы являются влияние на управляемые факторы риска НБ или ее рецидивов, которые подлежат коррекции на этапе преконцепции, а также разработка методик прогнозирования вероятностного риска повторной НБ, в том числе на основе генетических особенностей индивидуума. К таковым относят сывороточный уровень витамина й (25-ОН) и генетические аспекты его метаболизма.
Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Рамазанова Ф.У., Хамошина М.Б., Азова М.М., Махюп А.А.А., Артеменко Ю.С. Генетические аспекты патогенеза неразвивающейся беременности: роль витамина й и его рецепторов (обзор литературы) // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 3. С. 39-45. 001: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-3-39-45 Статья поступила в редакцию 15.05.2021. Принята в печать 30.07.2021.
Ключевые слова:
полиморфизм
генов, витамин D,
рецептор
витамина D (VDR),
молекулярно-
генетические
маркеры,
неразвивающаяся
беременность
Genetic aspects of the pathogenesis of missed abortion: the role of vitamin D and its receptors (literature review)
Ramazanova F.U., Khamoshina M.B Azova M.M., Mahuop A.A.A., Artemenko Yu.S.
Medical Institute, Peoples' Friendship University of Russia (RUDN University), 117198, Moscow, Russian Federation
In the structure of early reproductive losses missed abortion (MA) occupies a leading position. Prevention of repeated reproductive losses in patients with MA remains one of the priority and complex areas of work of an obstetrician-gynecologist due to the high prevalence of MA in practice and the difference in approaches to its statistical accounting. Promising approaches to solving this problem are the impact on controlled risk factors for MA or its relapses, which are subject to correction at the stage of preconception, as well as the development of methods for predicting the probable risk of repeated MA, including based on the genetic characteristics of the individual. These include the serum level of vitamin D (25-OH) and the genetic aspects of its metabolism.
Keywords:
gene polymorphism, vitamin D, vitamin D receptor (VDR) molecular genetic markers, missed abortion
Funding. The authors received no financial support. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Ramazanova F.U., Khamoshina M.B., Azova M.M., Mahuop A.A.A., Artemenko Yu.S. Genetic aspects of the pathogenesis of missed abortion: the role of vitamin D and its receptors (literature review). Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training].2021; 9 (3): 39-45. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-3-39-45 (in Russian) Received 15.05.2021. Accepted 30.07.2021.
Актуальность проблемы неразвивающейся беременности (НБ) во всем мире связана с масштабами репродуктивных потерь, что диктует необходимость углубленного изучения факторов риска ее возникновения и механизмов патогенеза в поисках путей эффективной целенаправленной профилактики. Изучение медицинских аспектов генетического полиморфизма составляет концептуальную и методическую основу предиктивной медицины, поэтому расширение и углубление знаний о возможностях профилактики повторных репродуктивных потерь вследствие одного из самых частых осложнений гестации -НБ представляется практически значимым для современного акушерства и гинекологии.
В настоящее время, несмотря на целый ряд разнонаправленных исследований [1-6], доля самопроизвольного прерывания беременности в РФ остается достаточно высокой и составляет от 10 до 20% всех клинически диагностированных беременностей. При этом порядка 80% репродуктивных потерь приходится на I триместр [7]. По данным зарубежных авторов, привычное невынашивание наблюдается у 1-5% фертильных женщин [8, 9]. Согласно официальной статистике, число самопроизвольных выкидышей за 2005-2013 гг. в РФ увеличилось на 23% (со 168,1 тыс. до 207,7 тыс. соответственно). При этом среди общего числа самопроизвольных выкидышей на ранних сроках доля НБ возросла с 10-20 до 45-88,6% [10].
Когортные исследования показывают, что до 60% беременностей прерываются на доклинической стадии, а из 40% оставшихся беременностей выкидышем заканчивается каждая четвертая [11]. По данным литературы, ранние репродуктивные потери (до 12 нед) составляют около 15% зачатий со значительными колебаниями показателя в зависимости от возраста - от 11% у женщин 20-24 лет до 51% у женщин 40-44 лет. Поздние репродуктивные потери (между 12-й и 22-й неделями) происходят реже, составляя около 4% всех беременностей. Распространенность повторного выкидыша колеблется от 0,8 до 1,4%, что значимо ниже по сравнению со спорадическим выкидышем [12].
Так, в Дании была проспективно оценена частота самопроизвольных выкидышей и НБ в соответствии с возрастом от 10 до 49 лет в течение 40-летнего периода наблюдения (1978-2017 гг.). Из 3 519 455 зарегистрированных беременностей 337 008 (9,6%) составили репродуктивные потери. Их доля увеличилась с 7,5% в 1978-1979 гг., достигнув пика в 2000 г. (10,7%), а в 2015-2017 гг. снизилась до 9,1%. Коэффициент потери беременности у женщин 10-14 лет составил 3,9%. Он постепенно увеличивался с возрастом, достигнув 26,9% у беременных 45-49 лет (прирост в 6,9 раза) [13].
Согласно МКБ-10, НБ следует кодировать как 002.0 «Погибшее плодное яйцо и непузырный занос»; 002.1 «Несостоявшийся выкидыш. Ранняя гибель плода с задержкой в матке».
НБ можно рассматривать как мультифакторное заболевание, наиболее изученными причинами которого могут быть генетические и хромосомные аномалии эмбриона, нарушение анатомии половых органов, патологические состояния эндометрия, характеризующиеся его неполноценностью и неспособностью обеспечить потребности эмбриона в процессе гестации, наследственные тромбофилии и анти-фосфолипидный синдром (АФС) [14].
Таким образом, современная парадигма рассматривает НБ как патологический симптомокомплекс, включающий: 1) нежизнеспособность плода (эмбриона); 2) патологическую инертность миометрия; 3) нарушения в системе гемостаза [15].
Одним из патогенетических механизмов НБ считают нарушение процесса имплантации оплодотворенной яйцеклетки вследствие дефекта формирования полноценной сосудистой системы хориона и плаценты. Фактором, необходимым для плацентации и инвазии трофобласта, является сосудисто-эндотелиальный фактор роста А (VEGF-А). Семейство сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) включает VEGF-A, также в это семейство входят белки VEGF, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D и плацентарный фактор роста (PLGF). VEGF-A является одной из наиболее изученных его изоформ и основным стимулятором как физиологического, так и патологического ангиогенеза. Он влияет на ангиогенез и выживание незрелых кровеносных сосудов, связываясь с двумя близкими по строению мембранными тирозин-ки-назными рецепторами (рецептором-1 VEGF и рецептором-2 VEGF) и активируя их. Связывание VEGF с рецепторами запускает сигнальный каскад, который в итоге стимулирует рост эндотелиальных клеток сосудов, их выживание и пролиферацию [16]. VEGF-A также является регулятором пролиферации, миграции, стимулирует дифференцировку цитотрофобласта. На ранних сроках беременности этот фактор играет важную роль, он необходим для созревания ооцитов, пролиферации трофобластов, имплантации и развития эмбриона, ангиогенеза плаценты и роста материнских и эмбриональных кровеносных сосудов в матке [17]. Ген VEGF экспрессируется в децидуальной ткани и клетках вне-ворсинчатого цитотрофобласта, он стимулирует дифферен-цировку цитотрофобласта. Снижение уровня VEGF обусловливает апоптоз эндотелия, ведущий к обструкции просвета и регрессии сосудов [18].
К настоящему времени в гене VEGF описано 214 одно-нуклеотидных полиморфизмов. Некоторые из полимор-
физмов VEGFA {C936T, C2578A, G-1154A, T583C, G634C, T460T, C405C), по данным ряда авторов [19-22], ассоциированы с осложнениями беременности (преэклампсией, HELLP-синдромом, преждевременными родами, привычным невынашиванием беременности).
Есть мнение, что низкий уровень фолатов в сочетании с гипергомоцистеинемией может привести к привычному невынашиванию [14]. Однако связь между полиморфизмами генов фолатного цикла и привычным невынашиванием до сих пор остается спорной. В то же время исследование полиморфизма генов фолатного цикла может иметь прогностическое значение и позволить определить риск дефектов внутриутробного развития во время беременности, ассоциированных с нарушением обмена фолиевой кислоты и гипергомоцистеинемией. Связь между полиморфизмами генов фолатного цикла (MTHFR - С677Т, A1298C; MTR -А2756А, A2756G; MTRR - A66G) и привычным невынашиванием продемонстрирована в ряде исследований [23-25].
Ген VDR - один из генов-кандидатов подверженности привычному невынашиванию. На сегодняшний день он является наиболее активно исследуемым геном, картированным на длинном плече 12-й хромосомы (12q13.1). Ген VDR имеет высокую вариативность полиморфных последовательностей, возникающих в его кодирующих и некодирующих участках, что ведет к изменениям его функции за счет различной экспрессии гена. Метод выявления аллелей основан на полиморфизме длин рестрикционных фрагментов, полученных после обработки определенными рестриктазами. Известно значительное количество полиморфных вариантов гена VDR, наиболее изучены FokI (rs2228570), BsmI (rs1544410), Apal (rs7975232), Taql (rs731236) и Cdx2 [26], ассоциированные с различными заболеваниями, в том числе и с репродуктивными потерями [27-34, 44].
Известно, что экспрессия гена VDR обнаружена в де-цидуальной ткани, в ворсинках трофобласта [35, 36] и в клетках гладкой мускулатуры плацентарных сосудов [37]. Значимым для процессов репродукции является маркер восприимчивости эндометрия - H0XA10 (ген, определяющий развитие половых органов), вовлеченный в имплантацию эмбриона. Измененная экспрессия H0XA10 может привести к нарушению восприимчивости эндометрия и невозможности имплантации эмбриона. Доказано, что каль-цитриол увеличивает экспрессию мРНК и белка H0XA10 в стромальных клетках эндометрия человека. Поэтому взаимодействие половых стероидных гормонов с витамином D может регулировать H0XA10, что подчеркивает роль витамина D как фактора, важного в период имплантации [38]. Эндометриальная экспрессия VDR указывает на функциональную роль системы витамина D-VDR в восприимчивости матки [39, 40].
Получены сведения о том, что VDR регулирует иммунные реакции: кальцитриол [1,25(0H)2D3] стимулирует синтез антимикробного пептида кателицидина в трофобластах и деци-дуальных клетках [41]. 1,25(0H)2D3 ингибирует экспрессию цитокинов, таких как гранулоцитарный макрофагальный ко-лониестимулирующий фактор-2 (GMCSF-2), фактор некроза опухоли альфа (TNF-a), провоспалительный интерлейкин-6 (IL-6), в децидуальных клетках [42]. Эти данные указывают
на то, что витамин D играет важную роль в контроле плацентарной реакции на инфекцию - частую и доказанную причину невынашивания и недонашивания [43].
В многочисленных когортных и популяционных исследованиях вопрос ассоциации между полиморфизмами гена VDR и репродуктивными потерями поднимался неоднократно. Так, в исследовании типа «случай-контроль», включающем 160 женщин с привычным невынашиванием беременности и женщин из группы контроля, была изучена потенциальная ассоциация полиморфизмов VDR (FokI rs222857, Cdx2 rs11568820 и Taql rs731236) с привычным невынашиванием беременности, в ходе которой была обнаружена значимо более высокая частота генотипа CC FokI rs222857 и аллеля C у женщин с привычным невынашиванием по сравнению с контрольной группой [44].
Метаанализ, включивший 2986 беременных, из них 882 афроамериканки и 1096 женщин европейской расы, показал ассоциацию между генами VDR, GC и CYP27B1, ответственными за метаболизм витамина D, и уровнем холе-кальциферола в сыворотке крови [45].
В Китае было проведено исследование по типу «случай-контроль», включившее 20 женщин с самопроизвольным выкидышем на сроке гестации 5-7 нед и 22 женщины с нормально протекающей беременностью, прерванной хирургическим путем. Было обнаружено, что в децидуальной ткани и в плаценте после самопроизвольного выкидыша уменьшена локальная продукция кальцитриола из-за снижения экспрессии CYP27B1 и повышения экспрессии CYP24A1 [46].
Результаты исследований по поиску ассоциаций полиморфизмов гена VDR с привычным невынашиванием и недонашиванием также весьма противоречивы с проявлениями популяционной специфики. Так, в исследовании «случай-контроль», проведенном в Бразилии, было отмечено, что полиморфизмы VDR способствуют изменению концентрации витамина D в сыворотке крови и повышенному риску недонашивания. Уровень витамина D у матерей с преждевременными родами был значительно ниже. Генотипы TaqI/GG и BsmI/TT, а также гаплотипы AAG (TaqI/A-ApaI/A-FokI/G) и GCA (TaqI/G-ApaI/C-FokI/A) значительно чаще встречались у матерей с преждевременными родами, и генотипы TaqI/AG, ApaI/AA и FokI/AG ассоциировались со значительным снижением уровня витамина D. Генотипы BsmI/TT и ApaI/AA были связаны с дефицитом витамина D и большей вероятностью возникновения преждевременных родов соответственно в 2,36 и 7,99 раза. Генотипы BsmI/TT, ApaI/AA, FokI/GG и гаплотип GAG (TaqI/G-ApaI/A-FokI/G) значительно чаще встречались у женщин с преждевременными родами [47]. В то же время работа польской группы показывает, что выявление однонуклеотидных полиморфизмов гена VDR, а именно TaqI, BsmI и ApaI, не имело связи с преждевременными родами. Однако они исследовали и комбинации генотипов и обнаружили, что при некоторых комбинациях риск преждевременных родов был значительно ниже [48].
Таким образом, данные экспериментальных исследований убедительны в том, что витамин D вместе с ядерным рецептором VDR оказывает значительное влияние на систему «мать-плацента-плод». VDR влияют на дифференцировку
и функцию трофобластов, регулируют иммунные реакции и воспаление. Существующие клинические исследования дают противоречивые результаты о влиянии уровня витамина D на риск осложнений, течение и исход беременности. Поскольку VDR вовлечен в экспрессию огромного количе-
ства генов, многое до сих пор остается неясным. Поэтому познание конкретных генетических механизмов, лежащих в основе патогенеза НБ, и в частности роли гена VDR, является перспективным направлением дальнейшего научного поиска.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация:
Рамазанова Фатима Умаровна (Fatima U. Ramazanova)* - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинато-логии
E-maiL: fatimasiren@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-4574-3874
Хамошина Марина Борисовна (Marina B. Khamoshina) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии E-maiL: khamoshina@maiL.ru https:// orcid.org/0000-0003-1940-4534
Азова Мадина Мухамедовна (Madina M. Azova) - доктор биологических наук, профессор, заведующий кафедрой биологии и общей генетики E-maiL: azovam@maiL.ru https://orcid.org/0000-0002-7290-1196
Махюп Ахмед Абдулбари Амин (Ahmed Abdulbary Amin Mahuop) - аспирант кафедры биологии и общей генетики
E-maiL: bariiameen@hotmaiL.com
https://orcid.org/0000-0002-4256-5785
Артеменко Юлия Сергеевна (Yulia S. Artemenko) - ординатор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии
E-maiL: iu.pavLova@yandex.ru
https://orcid.org/0000-0003-2116-1420
ЛИТЕРАТУРА
1. Zhi Z., Yang W., Liu L. et al. Early missed abortion is associated with villous angiogenesis via the HIF-1a/VEGF signaling pathway // Arch. Gynecol. Obstet. 2018. Vol. 298, N 3. P. 537-543. DOI: https://doi. org/10.1007/s00404-018-4802-9
2. Fang J., Xie B., Chen B. et al. Biochemical clinical factors associated with missed abortion independent of maternal age // Medicine. 2018. Vol. 97, N 50. Article ID e13573. DOI: https://doi.org/10.1097/ md.0000000000013573
3. Memtsa M., Jauniaux E., Gulbis B. et al. Maternal serum markers in predicting successful outcome in expectant management of missed miscarriage // Reprod. Biomed. Online. 2017. Vol. 34, N 1. P. 98-103. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2016.09.004
4. Chen H., Deng X., Yang Y. et al. Expression of GRIM-19 in missed abortion and possible pathogenesis // Fertil. Steril. 2015. Vol. 103, N 1. P. 138-146.e3. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.10.012
5. Sharif K., Sharif Y., Watad A. et al. Vitamin D, autoimmunity and recurrent pregnancy loss: more than an association // Am. J. Reprod. Immunol. 2018. Vol. 80, N 3. Article ID e12991. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.12991
6. Енькова Е.В., Атякшин Д.А., Гайская О.В., Хоперская О.В. Оценка популяции тучных клеток децидуальной ткани и статуса витамина D у женщин с неразвивающейся беременностью в эмбриональном периоде // Вестник новых медицинских технологий. 2018. № 3. С. 21-27.
7. Клинические рекомендации. Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения. Российское общество акушеров-гинекологов, 2016.
8. Brown S. Miscarriage and its associations // Semin. Reprod. Med. 2008. Vol. 26, N 5. P. 391-400.
9. Li L., Donghong L., Shuguang W., Hongbo Z. et al. Polymorphisms in the vascular endothelial growth factor gene associated with recurrent
spontaneous miscarriage // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2013. Vol. 26, N 7. P. 686-690. DOI: https://doi.org/10.3109/14767058.2012.746305
10. Дикке Г.Б. Медикаментозный аборт : руководство для практических врачей / под ред. В.Е. Радзинского. Москва : МЕДпресс-информ, 2015. 344 с. : ил. ISBN 978-5-00030-205-7.
11. Andersen L.B., Dechend R., Karumanchi S.A. et al. Early pregnancy angiogenic markers and spontaneous abortion: an Odense Child Cohort study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 215, N 5. P. 594.e1-e11. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2016.06.007
12. Larsen E.C., Christiansen O.B., Kolte A.M., Macklon N. New insights into mechanisms behind miscarriage // BMC Med. 2013. Vol. 11. P. 154.
13. Lidegaard O., Mikkelsen A., Egerup P. et al. Pregnancy loss. A 40-year nationwide assessment // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2020. Vol. 99, N 11. P. 1492-1496. DOI: https://doi.org/10.1111/aogs.13860
14. Карп Г.Дж.А. Привычное невынашивание беременности. Причины. Версии и контраверсии. Лечение / под ред. В.Е. Радзинского. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2017. 592 с.
15. Неразвивающаяся беременность. Методические рекомендации МАРС (Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины) / авт.-сост. В.Е. Радзинский и др. Москва : Редакция журнала StatusPraesens, 2015. 48 с.
16. Kajdaniuk D., Marek B., Borgiel-Marek H., Kos-Kudta B. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in physiology and pathophysiology // Pol. J. Endocrinol. 2011. Vol. 62, N 5. P. 444-455.
17. Su M.T., Lin S.H., Chen Y.C. Genetic association studies of angio-genesis- and vasoconstriction-related genes in women with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis // Hum. Reprod. Update. 2011. Vol. 17, N 6. P. 803-812. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/ dmr027
*Автор, ответственный за переписку.
18. Vidyadhari M., Sujatha M., Krupa P. et al. Association of genetic polymorphism of vascular endothelial growth factor in the etiology of recurrent pregnancy loss: a triad study // J. Assist. Reprod. Genet. 2019. Vol. 36, N 5. P. 979-988. DOI: https://doi.org/10.1007/s10815-019-01431-y
19. Sun Y., Chen M., Mao B. et al. Association between vascular endothelial growth factor polymorphism and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2017. Vol. 211. P. 169-176. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.ejogrb.2017.03.003
20. Keshavarzi F., Shahrakipoor M., Teimoori B. et al. Association of the placental VEGF promoter polymorphisms and VEGF mRNA expression with preeclampsia // Clin. Exp. Hypertens. 2018. Vol. 41, N 3. P. 274-279. DOI: https://doi.org/10.1080/10641963.2018.1469644
21. Ali L.E., Salih M.M., Elhassan E.M. et al. Placental growth factor, vascular endothelial growth factor, and hypoxia-inducible factor-1a in the placentas of women with pre-eclampsia // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2019. Vol. 32, N 16. P. 2628-2632. DOI: https://doi.org/10.1080/14767 058.2018.1443066
22. Nagy B., Savli H., Molvarec A. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) polymorphisms in HELLP syndrome patients determined by quantitative real-time PCR and melting curve analyses // Clin. Chim. Acta. 2008. Vol. 389, N 1-2. P. 126-131. DOI: https://doi.org/10.1016/j. cca.2007.12.003
23. Luo L., Chen Y., Wang L. et al. Polymorphisms of genes involved in the folate metabolic pathway impact the occurrence of unexplained recurrent pregnancy loss // Reprod. Sci. 2015. Vol. 22, N 7. P. 845-851. DOI: https://doi.org/10.1177/1933719114565033
24. Al-Achkar W., Wafa A., Ammar S. et al. Association of methylene-tetrahydrofolate reductase C677T and A1298C gene polymorphisms with recurrent pregnancy loss in Syrian women // Reprod. Sci. 2017. Vol. 24, N 9. P. 1275-1279. DOI: https://doi.org/10.1177/1933719116682874
25. Kim J.H., Jeon Y.J., Lee B.E. et al. Association of methionine synthase and thymidylate synthase genetic polymorphisms with idiopathic recurrent pregnancy loss // Fertil. Steril. 2013. Vol. 99, N 6. P. 1674-1680. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.01.108
26. Uitterlinden A.G., Fang Y., Van Meurs J.B. et al. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms // Gene. 2004. Vol. 338, N 2. P. 143-156. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gene.2004.05.014
27. Marozik P.M., Tamulaitiene M., Rudenka E. et al. Association of vitamin D receptor gene variation with osteoporosis risk in Belarusian and Lithuanian postmenopausal women // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018. Vol. 9. P. 305. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00305
28. Pezeshki S.M.S., Asnafi A.A., Khosravi A. et al. Vitamin D and its receptor polymorphisms: new possible prognostic biomarkers in leukemias // Oncol. Rev. 2018. Vol. 12, N 2. P. 366. DOI: https://doi.org/10.4081/ oncol.2018.366
29. Zhang D., Wang L., Zhang R. et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms and the risk of multiple sclerosis - a metaanalysis // Arch. Med. Res. 2019. Vol. 50, N 6. P. 350-361. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.arcmed.2019.10.007
30. Lee Y.H., Bae S.C., Choi S.J. et al. Associations between vitamin D receptor polymorphisms and susceptibility to rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus: a meta-analysis // Mol. Biol. Rep. 2011. Vol. 38, N 6. P. 3643-3651. DOI: https://doi.org/10.1007/s11033-010-0477-4
31. Cusato J., Boglione L., De Nicolö A. et al. Vitamin D pathway gene polymorphisms as predictors of hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia // Pharmacogenet. Genom. 2016. Vol. 26, N 6. P. 307-310. DOI: https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000223
32. Wang Q., Xi B., Reilly K. H. et al. Quantitative assessment of the associations between four polymorphisms (FokI, ApaI, BsmI, TaqI) of vitamin D receptor gene and risk of diabetes mellitus // Mol. Biol. Rep. 2012. Vol. 39, N 10. P. 9405-9414. DO: https://doi.org/10.1007/s11033-012-1805-7
33. Swapna N., Vamsi U.M., Usha G. et al. Risk conferred by FokI polymorphism of vitamin D receptor (VDR) gene for essential hypertension //
Indian J. Hum. Genet. 2011. Vol. 7, N 3. P. 201-206. DOI: https://doi. org/10.4103/0971-6866.92104
34. Reis G.V., Gontijo N.A., Rodrigues K.F. et al. Vitamin D receptor polymorphisms and the polycystic ovary syndrome: a systematic review // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2017. Vol. 43, N 3. P. 436-446. DOI: https://doi. org/10.1111/jog.13250
35. Shahbazi M., Jeddi-Tehrani M., Zareie M. et al. Expression profiling of vitamin D receptor in placenta, decidua and ovary of pregnant mice // Placenta. 2011. Vol. 32, N 9. P. 657-664. DOI: https://doi.org/10.1016/j. placenta.2011.06.013
36. Pospechova K., Rozehnal V., Stejskalova L. et al. Expression and activity of vitamin D receptor in the human placenta and in choriocarcinoma BeWo and JEG-3 cell lines // Mol. Cell. Endocrinol. 2009. Vol. 299, N 2. P. 178-187. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mce.2008
37. Barrera D., Avila E., Hernández G. et al. Calcitriol affects hCG gene transcription in cultured human syncytiotrophoblasts // Reprod. Biol. Endocrinol. 2008. Vol. 6. P. 3. DOI: https://doi.org/10.1186/1477-7827-6-3
38. Guo J., Liu S., Wang P. et al. Characterization of VDR and CYP27B1 expression in the endometrium during the menstrual cycle before embryo transfer: implications for endometrial receptivity // Reprod. Biol. Endocrinol. 2020. Vol. 18, N 1. P. 24. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-020-00579-y
39. Grzesiak M., Waszkiewicz E., Wojtas M. et al. Expression of vitamin D receptor in the porcine uterus and effect of 1,25(OH)2D3 on progesterone and estradiol-17beta secretion by uterine tissues in vitro // Theriogenology. 2019. Vol. 125. P. 102-108.
40. Jang H., Choi Y., Yoo I. et al. Vitamin D-metabolic enzymes and related molecules: expression at the maternal-conceptus interface and the role of vitamin D in endometrial gene expression in pigs // PLoS One. 2017. Vol. 12, N 10. Article ID e0187221. DOI: https://doi.org/10.1371/journal. pone.0187221
41. Liu N.Q., Kaplan A.T., Lagishetty V. et al. Vitamin d and the regulation of placental inflammation // J. Immunol. 2011. Vol. 186, N 10. P. 5968-5974. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1003332
42. Evans K.N., Nguyen L., Chan J. et al. Effects of 25-hydroxyvitamin d3 and 1,25-dihydroxyvitamin d3 on cytokine production by human decidual cells // Biol. Reprod. 2006. Vol. 75, N 6. P. 816-822. DOI: https:// doi.org/10.1095/biolreprod.106.054056
43. Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Тулупова М.С. и др. Прогестерон: спорные вопросы терапии и профилактики невынашивания и недонашивания беременности // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 3. Приложение. С. 74-82. DOI: https:// doi.org/10.24411/2303-9698-2019-13910
44. Barisic A., Pereza N., Hodzic A. et al. Genetic variation in the maternal vitamin D receptor FokI gene as a risk factor for recurrent pregnancy loss // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2021. Vol. 34, N 14. P. 2221-2226. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2019.1660768
45. Baca K.M., Govil M., Zmuda J. M. et al. Vitamin D metabolic loci and vitamin D status in Black and White pregnant women // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2018. Vol. 220. P. 61-68. DOI: https://doi. org/10.1016/j.ejogrb.2017.11.013
46. Hou H., Zhang J.Y., Chen D. et al. Altered decidual and placental catabolism of vitamin D may contribute to the aetiology of spontaneous miscarriage // Placenta. 2020. Vol. 92. P. 1-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j. placenta.2020.01.013
47. Dutra L.V., Affonso-Kaufman F.A., Cafeo F.R. et al. Association between vitamin D plasma concentrations and VDR gene variants and the risk of premature birth // BMC Pregnancy Childb. 2019. Vol. 20, N 1. P. 3. DOI: https://doi.org/10.1186/s12884-019-2671-2 .
48. Baczynska-Strzecha M., Kalinka J. Influence of apa1 (rs7975232), taq1 (rs731236) and bsm1 (rs154410) polymorphisms of vitamin D receptor on preterm birth risk in the polish population // Ginekol. Pol. 2016. Vol. 87, N 11. P. 763-768. DOI: https://doi.org/10.5603/GP. 2016.0084
REFERENCES
1. Zhi Z., Yang W., Liu L., et al. Early missed abortion is associated with villous angiogenesis via the HIF-1a/VEGF signaling pathway. Arch Gynecol Obstet. 2018; 298 (3): 537-43. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-018-4802-9
2. Fang J., Xie B., Chen B., et al. Biochemical clinical factors associated with missed abortion independent of maternal age. Medicine.
2018; 97 (50): e13573. DOI: https://doi.org/10.1097/md.00000000000 13573
3. Memtsa M., Jauniaux E., Gulbis B., et al. Maternal serum markers in predicting successful outcome in expectant management of missed miscarriage. Reprod Biomed Online. 2017; 34 (1): 98-103. DOI: https://doi. org/10.1016/j.rbmo.2016.09.004
4. Chen H., Deng X., Yang Y., et al. Expression of GRIM-19 in missed abortion and possible pathogenesis. Fertil Steril. 2015; 103 (1): 138-46. e3. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.10.012
5. Sharif K., Sharif Y., Watad A., et al. Vitamin D, autoimmunity and recurrent pregnancy loss: more than an association. Am J Reprod Immunol. 2018; 80 (3): e12991. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.12991
6. En'kova E.V., Atyakshin D.A., Gayskaya O.V., et al. Evaluation of the population of the mast cells of the decidual tissue and the status of vitamin d in women with undeveloped pregnancy in the embryonic period. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy [Bulletin of New Medical Technologies]. 2018; 25 (3): 21-7. (in Russian)
7. Clinical guidelines. Miscarriage in early pregnancy: diagnosis and tactics reference. Rossiyskoe obshhestvo akusherov-ginekologov, 2016. (in Russian)
8. Brown S. Miscarriage and its associations. Semin Reprod Med. 2008; 26 (5): 391-400.
9. Li L., Donghong L., Shuguang W., Hongbo Z., et al. Polymorphisms in the vascular endothelial growth factor gene associated with recurrent spontaneous miscarriage. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013; 26 (7): 686-90. DOI: https://doi.org/10.3109/14767058.2012.746305
10. Dicke. G.B. Medical Abortion: A Guide for Practitioners. In: V.E. Radzinsky (ed.). Moscow: MEDpress-inform, 2015: 344 p. ISBN 978-500030-205-7 (in Russian)
11. Andersen L.B., Dechend R., Karumanchi S.A., et al. Early pregnancy angiogenic markers and spontaneous abortion: an Odense Child Cohort study. Am J Obstet Gynecol. 2016; 215 (5): 594.e1-11. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.ajog.2016.06.007
12. Larsen E.C., Christiansen O.B., Kolte A.M., Macklon N. New insights into mechanisms behind miscarriage. BMC Med. 2013; 11: 154.
13. Lidegaard O., Mikkelsen A., Egerup P., et al. Pregnancy loss. A 40-year nationwide assessment. Acta Obstet Gynecol Scand. 2020; 99 (11): 1492-6. DOI: https://doi.org/10.1111/aogs.13860
14. Carp H.J.A.. Habitual Miscarriage. Causes. Versions and Contraverses. Treatment. In: V.E. Radzinsky (ed.). Moscow: GEOTAR-Media, 2017: 592 p. (in Russian)
15. Undeveloped Pregnancy. Methodological Recommendations of MARS (Interdisciplinary Association of Specialists in Reproductive Medicine). In: V.E. Radzinsky, et al. (author.-comp.) Moscow : StatusPraesens. 2015: 48 p. (in Russian)
16. Kajdaniuk D., Marek B., Borgiel-Marek H., Kos-Kudta B. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in physiology and pathophysiology. Pol J Endocrinol. 2011; 62 (5): 444-55.
17. Su M.T., Lin S.H., Chen Y.C. Genetic association studies of angio-genesis- and vasoconstriction-related genes in women with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2011; 17 (6): 803-12. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmr027
18. Vidyadhari M., Sujatha M., Krupa P., et al. Association of genetic polymorphism of vascular endothelial growth factor in the etiology of recurrent pregnancy loss: a triad study. J Assist Reprod Genet. 2019; 36 (5): 979-88. DOI: https://doi.org/10.1007/s10815-019-01431-y
19. Sun Y., Chen M., Mao B., et al. Association between vascular endothelial growth factor polymorphism and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017; 211: 169-76. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2017.03.003
20. Keshavarzi F., Shahrakipoor M., Teimoori B., et al. Association of the placental VEGF promoter polymorphisms and VEGF mRNA expression with preeclampsia. Clin Exp Hypertens. 2018; 41 (3): 274-9. DOI: https:// doi.org/10.1080/10641963.2018.1469644
21. Ali L.E., Salih M.M., Elhassan E.M., et al. Placental growth factor, vascular endothelial growth factor, and hypoxia-inducible factor-1a in the placentas of women with pre-eclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019; 32 (16): 2628-32. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2018 .1443066
22. Nagy B., Savli H., Molvarec A., et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) polymorphisms in HELLP syndrome patients determined by quantitative real-time PCR and melting curve analyses. Clin Chim Acta. 2008; 389 (1-2): 126-31. DOI: https://doi.org/10.1016/j. cca.2007.12.003
23. Luo L., Chen Y., Wang L., et al. Polymorphisms of genes involved in the folate metabolic pathway impact the occurrence of unexplained recurrent pregnancy loss. Reprod Sci. 2015; 22 (7): 845-51. DOI: https://doi. org/10.1177/1933719114565033
24. Al-Achkar W., Wafa A., Ammar S., et al. Association of methy-lenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C gene polymorphisms
with recurrent pregnancy loss in Syrian women. Reprod Sci. 2017; 24 (9): 1275-9. DOI: https://doi.org/10.1177/1933719116682874
25. Kim J.H., Jeon Y.J., Lee B.E., et al. Association of methionine synthase and thymidylate synthase genetic polymorphisms with idiopathic recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 2013; 99 (6): 1674-80. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.01.108
26. Uitterlinden A.G., Fang Y., Van Meurs J.B., et al. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms. Gene. 2004; 338 (2); 143-56. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gene.2004.05.014
27. Marozik P.M., Tamulaitiene M., Rudenka E., et al. Association of vitamin D receptor gene variation with osteoporosis risk in Belarusian and Lithuanian postmenopausal women. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 305. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00305
28. Pezeshki S.M.S., Asnafi A.A., Khosravi A., et al. Vitamin D and its receptor polymorphisms: new possible prognostic biomarkers in leu-kemias. Oncol Rev. 2018; 12 (2): 366. DOI: https://doi.org/10.4081/ oncol.2018.366
29. Zhang D., Wang L., Zhang R., et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms and the risk of multiple sclerosis - a meta-analysis. Arch Med Res. 2019; 50 (6): 350-61. DOI: https://doi.org/10.1016/j. arcmed.2019.10.007
30. Lee Y.H., Bae S.C., Choi S.J., et al. Associations between vitamin D receptor polymorphisms and susceptibility to rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus: a meta-analysis. Mol Biol Rep. 2011; 38 (6): 3643-51. DOI: https://doi.org/10.1007/s11033-010-0477-4
31. Cusato J., Boglione L., De Nicolö A., et al. Vitamin D pathway gene polymorphisms as predictors of hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia. Pharmacogenet Genom. 2016; 26 (6): 307-10. DOI: https://doi. org/10.1097/FPC.0000000000000223
32. Wang Q., Xi B., Reilly K. H., et al. Quantitative assessment of the associations between four polymorphisms (FokI, ApaI, BsmI, TaqI) of vitamin D receptor gene and risk of diabetes mellitus. Mol Biol Rep. 2012; 39 (10): 9405-14. DO: https://doi.org/10.1007/s11033-012-1805-7
33. Swapna N., Vamsi U.M., Usha G., et al. Risk conferred by FokI polymorphism of vitamin D receptor (VDR) gene for essential hypertension. Indian J Hum Genet. 2011; 7 (3): 201-6. DOI: https://doi.org/10.4103/0971-6866.92104
34. Reis G.V., Gontijo N.A., Rodrigues K.F., et al. Vitamin D receptor polymorphisms and the polycystic ovary syndrome: a systematic review. J Obstet Gynaecol Res. 2017; 43 (3): 436-46. DOI: https://doi. org/10.1111/jog.13250
35. Shahbazi M., Jeddi-Tehrani M., Zareie M., et al. Expression profiling of vitamin D receptor in placenta, decidua and ovary of pregnant mice. Placenta. 2011; 32 (9): 657-64. DOI: https://doi.org/10.1016/j. placenta.2011.06.013
36. Pospechova K., Rozehnal V., Stejskalova L., et al. Expression and activity of vitamin D receptor in the human placenta and in choriocarci-noma BeWo and JEG-3 cell lines. Mol Cell Endocrinol. 2009; 299 (2): 17887. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mce.2008
37. Barrera D., Avila E., Hernández G., et al. Calcitriol affects hCG gene transcription in cultured human syncytiotrophoblasts. Reprod Biol Endocrinol. 2008; 6: 3. DOI: https://doi.org/10.1186/1477-7827-6-3
38. GuoJ., Liu S., Wang P., et al. Characterization of VDR and CYP27B1 expression in the endometrium during the menstrual cycle before embryo transfer: implications for endometrial receptivity. Reprod Biol Endocrinol. 2020; 18 (1): 24. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-020-00579-y
39. Grzesiak M., Waszkiewicz E., Wojtas M., et al. Expression of vitamin D receptor in the porcine uterus and effect of 1,25(OH)2D3 on progesterone and estradiol-17beta secretion by uterine tissues in vitro. Therio-genology. 2019; 125: 102-8.
40. Jang H., Choi Y., Yoo I., et al. Vitamin D-metabolic enzymes and related molecules: expression at the maternal-conceptus interface and the role of vitamin D in endometrial gene expression in pigs. PLoS One. 2017; 12 (10): e0187221. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0187221
41. Liu N.Q., Kaplan A.T., Lagishetty V., et al. Vitamin d and the regulation of placental inflammation. J Immunol. 2011; 186 (10): 5968-74. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1003332
42. Evans K.N., Nguyen L., Chan J., et al. Effects of 25-hydroxyvitamin d3 and 1,25-dihydroxyvitamin d3 on cytokine production by human decidual cells. Biol Reprod. 2006; 75 (6): 816-22. DOI: https://doi.org/10.1095/ biolreprod.106.054056
43. Radzinsky V.E., Khamoshina M.B., Tulupova M.S., et al. Progesteron: disputable issues of therapy and prevention of prematurity and
preterm birth. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (3 suppl): 74 - 82. DOI: https://doi.org/10.24411/2303-9698-2019-13910 (in Russian)
44. Barisic A., Pereza N., Hodzic A., et al. Genetic variation in the maternal vitamin D receptor FokI gene as a risk factor for recurrent pregnancy loss. J Matern Fetal Neonatal Med. 2021; 34 (14): 2221-6. DOI: https:// doi.org/10.1080/14767058.2019.1660768
45. Baca K.M., Govil M., Zmuda J. M., et al. Vitamin D metabolic loci and vitamin D status in Black and White pregnant women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018; 220: 61-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j. ejogrb.2017.11.013
46. Hou H., Zhang J.Y., Chen D., et al. Altered decidual and placental catabolism of vitamin D may contribute to the aetiology of spontaneous miscarriage. Placenta. 2020; 92: 1-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pla-centa.2020.01.013
47. Dutra L.V., Affonso-Kaufman F.A., Cafeo F.R., et al. Association between vitamin D plasma concentrations and VDR gene variants and the risk of premature birth. BMC Pregnancy Childb. 2019; 20 (1): 3. DOI: https:// doi.org/10.1186/s12884-019-2671-2 .
48. Baczynska-Strzecha M., Kalinka J. Influence of apa1 (rs7975232), taq1 (rs731236) and bsm1 (rs154410) polymorphisms of vitamin D receptor on preterm birth risk in the polish population. Ginekol Pol. 2016; 87 (11): 763-8. DOI: https://doi.org/10.5603/GP.2016.0084
