CC BY
64
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Современные представления о молекулярных механизмах регуляции имплантации
Молчанова О.К., Ордиянц И.М., Луценко И.В., Подставкина В.А.
Медицинский институт, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов», 117198, г. Москва, Российская Федерация
Репродуктивные потери представляют не только медицинскую, но и социальную проблему, особо актуальную при современном снижении естественного прироста населения. На территории Российской Федерации частота самопроизвольных абортов в ранние сроки беременности увеличилась в последние годы с 10-20 до 45-88%. Несмотря на значимые доклинические потери, 20% диагностированных желанных беременностей заканчивается неблагополучно, из них 9% - в результате неразвивающейся беременности. Актуальность поиска новых патогенетических механизмов формирования неразвивающейся беременности обусловлена высокой частотой встречаемости заболевания и отсутствием тенденции к снижению. В статье представлен обзор отечественных и зарубежных источников по проблеме прогнозирования ранних репродуктивных потерь. Приведены последние данные о рецептивности эндометрия, в том числе на эпигенетическом уровне.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ключевые слова:
неразвивающаяся
беременность,
ранние
репродуктивные потери, микроРНК, рецептивность эндометрия, экспрессия генов
Для цитирования: Молчанова О.К., Ордиянц И.М., Луценко И.В., Подставкина В.А. Современные представления о молекулярных механизмах регуляции имплантации // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 3. Приложение. С. 106-111. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-13917 Статья поступила в редакцию 10.11.2020. Принята в печать 16.12.2020.
Modern concepts of molecular mechanisms of regulation of implantation
Molchanova O.K., OrdiyantsI.M., Medical Institute, Peoples' Friendship University of Russia
Lutsenko I.V., Podstavkina V.A. (RUDN University), 117198, Moscow, Russian Federation
Reproductive losses represent not only a medical, but also a social problem, which is especially relevant in the current decline in natural population growth. In the Russian Federation, the frequency of spontaneous abortions in early pregnancy has increased in recent years from 10-20 to 45-88%. Despite significant preclinical losses, 20% of diagnosed desired pregnancies end poorly, of which 9% - as a result of undeveloped pregnancy The relevance of the search for new pathogenetic mechanisms for the formation of undeveloped pregnancy is due to the high frequency of the disease and the lack of a downward trend. The article presents a review of domestic and foreign sources on the problem of predicting early reproductive losses. The latest data on the study of endometrial receptivity, including at the epigenetic level, are presented.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For citation: Molchanova O.K., Ordiyants I.M., Lucenko I.V., V.A. Podstavkina. Modern concepts of molecular mechanisms of regulation of implantation. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2020; 8 (3). Supplement: 106-11. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-13917 (in Russian) Received 10.11.2020. Accepted 16.12.2020.
Keywords:
undeveloped pregnancy, early reproductive loss, microRNA, endometrial receptivity, gene expression
Невынашивание беременности остается важнейшей медицинской и социально-экономической проблемой практического акушерства [1]. На территории Российской Федерации частота самопроизвольных абортов в ранние сроки беременности увеличилась в последние годы с 10-20 до 45-88% [2-4]. По разным оценкам, от 15 до 25% клинически распознаваемых беременностей спонтанно прерываются на сроке до 16 нед [5, 6]. Среди различных форм невынашивания беременности особое место занимает несостоявшийся выкидыш (missed abortion), или неразвивающаяся беременность (НБ), ранее называемая замершей, т.е. гибель эмбриона или плода на раннем сроке с длительной задержкой его в полости матки. Несмотря на значимые доклинические потери, 20% диагностированных желанных беременностей заканчивается неблагополучно, из них 9% - в результате НБ [7, 8].
Ситуацию осложняет ухудшающееся общее и репродуктивное здоровье женщин фертильного возраста. Во всем мире растет число женщин, чей возраст к моменту первых родов достигает 35 лет и более. Общепризнанный факт, что по мере увеличения биологического возраста растет число сопутствующих соматических, инфекционных и гинекологических заболеваний, что напрямую отрицательно влияет на вероятность наступления беременности и возможность ее вынашивания. Причем ни один из факторов в отдельности не объясняет частоты возникновения данных заболеваний, так как причина, как правило, многофакторная [9, 10].
Несмотря на активное изучение этиологических факторов и патогенетических механизмов, на протяжении почти полутора десятков лет достоверного ответа на вопрос об этиологии, причинно-значимых факторах не получено, а частота НБ остается стабильно высокой [11].
Можно выделить 2 основные причины остановки развития беременности на раннем сроке: состояние эмбриона (пороки развития, хромосомные мутации и генетические аномалии) и состояние эндометрия (наличие инфекционно-воспалительного процесса, который связан с персистенцией различных микроорганизмов, гормональные, иммунологические, тромбофилические нарушения) [7].
В последнее десятилетие серьезной медико-социальной проблемой стало повсеместное распространение оппортунистических инфекций и их неблагоприятное влияние на уровень репродуктивного и общего здоровья. Все более возрастающее внимание исследователей и врачей-клиницистов к неспецифическим инфекционно-воспалительным заболеваниям влагалища обусловлено несомненным патогенетическим значением нарушений вагинально-цервикальной микробиоты в генезе различных осложнений беременности и родов [8]. Известно, что на ранних сроках беременности в результате первичного инфицирования возможно повреждение эмбриона, несовместимое с его жизнью, что приводит к спорадическим самопроизвольным абортам. Помимо этого, с каждой прервавшейся беременностью риск потери последующей беременности возрастает в 2 раза и составляет 36-38% [12].
Частота встречаемости хронического эндометрита (ХЭ) колеблется от 0,4 до 67,2% и чаще всего встречается в возрасте 25-40 лет [13-15]. Так, в исследовании [15] показано, что у 87% женщин с ХЭ наблюдается персистенция
именно условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии. Авторы объясняют это тем, что ХЭ характеризуется доминированием микробных ассоциаций с выраженными патогенными свойствами над монокультурами, ростом резистентности флоры к фармакотерапии, первичной хрони-зацией процесса, а также преобладанием бессимптомных и субклинических форм.
Хронический эндометрит в качестве одной из ведущих причин НБ - это факт, полностью признанный мировым сообществом. Вместе с тем в России на практике есть большое количество непризнанных заболеваний, преимущественно низкоинтенсивного характера на фоне доминирующего абортивного русского менталитета и отсутствия реабилитационных процедур после хирургических манипуляций. Предиктором считается тенденция к соблюдению агрессивной тактики выскабливания матки вместо менее травматичного аспирационного опорожнения в случаях аборта/ выкидыша [16]. Большинство авторов указывает, что хронический эндометрит - это неизбежное следствие несостоявшегося выкидыша, который необходимо лечить в течение первых 3 мес после прерывания НБ [6, 17]. Это позволяет сохранить последующую беременность на уровне 67%. При отсутствии реабилитационной терапии благополучный исход ожидает только 18% пациенток, однако реабилитацию проходят лишь 4% [17].
Ряд авторов [14, 18] считают, что местные изменения иммунитета при хроническом эндометрите имеют связь с внезапной активацией реакций гуморального и клеточного иммунитета. Эта активация осуществляется повышением патологической инфильтрации лейкоцитов в эндометрии, числа Т-лимфоцитов, макрофагов, NK-клеток, внезапным увеличением уровня иммуноглобулинов М, А, G. Исследования M. Hviid Saxtorph и соавт. показали, что количество клеток CD56+ и NK-клеток коррелирует с транскрипционными маркерами рецептивности эндометрия, оцениваемыми с помощью теста ERA [19]. Все это может привести к прерыванию беременности из-за нарушения процессов плацентации, инвазии и формирования хориона [18, 19].
Полагают, что непосредственно перед имплантацией бластоциста выделяет преимплантационный фактор (англ. Preimplantation Factor, PIF), фактор роста эндотелия сосудов (англ. Vascular endothelial growth factor, VEGF), а также информационную (матричную) РНК (англ. Messenger RNA, mRNA) и протеин к VEGF - это дает возможность эмбриону более выраженно осуществлять ангиогенез для успешной плацентации и необходимых условий для дальнейшего развития плаценты [20]. Так, в основе ранней потери беременности лежит нарушение взаимодействия сосудисто-эндоте-лиального фактора роста (VEGF) с его рецепторами в системе «мать-плод» (VEGFR1 и VEGFR2). VEGF - один из членов семейства структурно близких между собой белков, которые являются лигандами для семейства рецепторов VEGF.
VEGF влияет на развитие новых кровеносных сосудов (ангиогенез) и выживание незрелых кровеносных сосудов (сосудистая поддержка), связываясь с 2 близкими по строению мембранными тирозинкиназными рецепторами (рецептором-1 и рецептором-2 VEGF) и активируя их. Эти рецепторы экспрессируются клетками эндотелия стенки
кровеносных сосудов. Связывание VEGF с этими рецепторами запускает сигнальный каскад, который в конечном итоге стимулирует рост эндотелиальных клеток сосуда, их выживание и пролиферацию [8]. При хроническом эндометрите наблюдается гиперэкспрессия VEGF различными клеточными компонентами эндометрия. Определение уровня экспрессии VEGF может быть использовано как дополнительный метод, повышающий качество биопсийной диагностики у пациенток с бесплодием [21, 22].
В последнее время большое внимание уделяется плацентарному а-микроглобулину (ПАМГ) и гликоделину-А в прогнозировании ранних репродуктивных потерь. Гли-коделин - основной белок репродуктивной системы человека. Наиболее изученная изоформа, гликоделин А (GdA), секретируется децидуальным железистым эпителием, в процессе беременности он накапливается в амниотической жидкости и в материнской сыворотке. Уровень GdA служит признаком фертильной функции эндометрия. GdA обладает разнонаправленными биологическими эффектами, в частности он модулирует эндокринную функцию и дифференци-ровку клеток трофобласта. Роль GdA в регуляции иммунной системы заключается в ингибировании пролиферации Ти В-лимфоцитов, подавлении цитотоксичности NK-клеток, индукции апоптоза активированных Сй4+-клеток, моноцитов и NK-клеток, угнетении активности цитотоксичных Т-лимфоцитов и подавлении функциональной активности макрофагов и дендритных клеток. Помимо этого, GdA повышает уровень регуляторных T-лимфоцитов, сдвигает баланс Th1/Th2 в сторону Th2 и индуцирует толерантный фенотип в дендритных клетках [23, 24].
По мнению ряда авторов, выраженная иммуносупрес-сивная активность гликоделина А способствует успешной имплантации и плацентации. При невынашивании беременности ранних сроков содержание гликоделина в периовуляторном периоде снижено. Выраженная дисфункция эндометрия чаще отмечается при эндометриозе в связи с низким уровнем рецепторов к прогестерону, их резистентностью к прогестерону, снижением уровня гликоделина и децидуализации [25-27].
Сопоставление морфологических изменений на протяжении 5-12 нед в гравидарном эндометрии при физиологическом течении и привычном невынашивании беременности, сопровождающемся хроническим эндометритом, свидетельствует о существенной задержке спирализации и нарушении фаз ремоделирования эндометриальных сегментов спиральных артерий в первую волну инвазии сосудистого цитотрофобласта, что, вероятно, является одной из причин постимплантационного прерывания беременности в ранние сроки [28].
А.В. Штах, Н.Н. Дубинина, O.V. BuLavenko выделяют еще одну причину ранних репродуктивных потерь - нарушение ангиогенеза. Эндотелий представляет собой не просто механический барьер между сосудистой стенкой и циркулирующей кровью - это ткань, продуцирующая вазоактивные вещества, медиаторы и их ингибиторы. С помощью этих биологически активных веществ эндотелий играет ведущую роль в контроле над сосудистым тонусом. Повреждение эндотелия, спровоцированное гипергомоцистеинемией, сопровождается активацией зависимого от эндотелия звена ге-
мостаза и усилением агрегации тромбоцитов [29-31]. Таким образом, нарушение ангиогенеза может быть причиной нарушения имплантации, циклической трансформации эндометрия и самопроизвольных выкидышей.
До 70% всех причин маточного фактора бесплодия обусловлено нерецептивностью эндометрия. У 60% женщин с повторными неэффективными имплантациями бластоцист диагностируют гипоплазию эндометрия. Универсального маркера для прогнозирования успешного наступления беременности не существует. Необходимым условием рецептивности является способность эндометрия к трансформации и продукции функциональным железистым слоем ряда веществ, обеспечивающих процессы адгезии и имплантации в эндометрий бластоцисты. Считается, что имплантация бластоцисты происходит успешно, когда эндометрий наиболее восприимчив. Этот строго ограниченный по времени период в литературе получил название «окно имплантации» [32].
В литературе [26, 32, 33] обсуждают роль таких признаков рецептивности эндометрия, как его толщина, структура, состояние внутриматочной гемодинамики, наличие пи-ноподий, интегрин avp3, лейкемия-ингибирующий фактор, экспрессия рецепторов к эстрогенам и прогестерону. При этом большая часть известных маркеров имплантации (лейкемия-ингибирующий фактор, интегрин avp3, Е-катгерины, HOX-гены, пиноподии) регулируются прямым или опосредованным влиянием половых гормонов через их рецепторы. Нарушенная рецепция эндометрия может быть связана с нарушением метилирования генов HOXA10, HOXA11 в связи с влиянием иммунных, эндокринных факторов, хронического воспаления. Также маркерами в аспирате эндометрия являются: концентрация hDP 200 (Human decidua-associated protein 200); ФНОа; ИЛ-18. Важную информацию для прогнозирования наступления беременности дает определение экспрессии генов, отвечающих за продукцию структурных белков, обеспечивающих рецептивность эндометрия [33]. Незаменимые гены рецептивности включают циклоокси-геназу-2 (COX2) - фермент, осуществляющий образование простагландина Е2 (PGE2). Мощным регулятором образования PGE2 является аннексин А7 (ANXA7). Анализ биопсий эндометрия показал, что уровень ANXA7 снижается у женщин, страдающих привычным невынашиванием, по сравнению с субфертильными пациентками. Эти данные указывают на то, что ANXA7 играет роль в регуляции восприимчивости эндометрия и имплантации [34].
А.А. Гришкина и соавт. [35] считают, что сегодня наиболее эффективными и точными методами диагностики периода «имплантационного окна» представляются те, что, основаны на изучении транскрипционного профиля образца ткани эндометрия. Анализ представленности матричных РНК позволяет не только точно диагностировать уровень рецептивности эндометрия на момент биопсии, но и достоверно предсказать возможное смещение периода «имплантацион-ного окна» на более ранний или более поздний срок. Было выявлено увеличение экспрессии мРНК DR4 в децидуальной ткани пациенток c неразвивающейся беременностью [35].
По мнению Е.Ю. Юпатова и соавт., О.П. Лебедевой и соавт., самыми ценными в прогнозировании ранних репродуктивных потерь являются биомаркеры, которые присут-
ствуют в сыворотке крови матери, так как получение материнской крови - безопасный и доступный метод, а кровь может быть получена в достаточном количестве [27, 36]. Известно, что согласованная связь между клетками и тканями играет решающую роль в выполнении гомеостатической функции и адаптации к изменениям. Обмен информацией между функциональными системами материнского организма и плода имеет важное значение для нормальной беременности, развития и роста плода. Нуклеиновые кислоты, особенно малые РНК-молекулы, циркулируют между тканями и воздействуют на них на клеточном уровне. Основным классом некодирующих РНК и одним из наиболее хорошо изученных является семейство малых регуляторных РНК, называемых микроРНК. Последние способны регулировать экспрессию сотен мРНК мишеней одновременно, тем самым контролируя множество клеточных функций, в том числе пролиферацию клеток, развитие и дифференцировку стволовых клеток, ангиогенез, регуляцию клеточного цикла, метаболизм и апоптоз клетки. Точная регуляция экспрессии этих генов имеет основополагающее значение для нормального функционирования эндометрия. Таким образом, дисрегуляция экспрессии микроРНК связана с определенными гинекологическими патологическими процессами, такими как эндометриоз, лейомиомы и невынашивание беременности [36].
Известно, что 4 наиболее распространенных плацентарных микроРНК (микроРНК-141, микроРНК-149, микроРНК-299-5р, и микроРНК-135Ь) были обнаружены в плазме матери во время беременности, но не были выявлены в послеродовой плазме, что подтверждает их плацентарное происхождение. Впоследствии и в ряде других исследований плацентарные специфические микроРНК были выявлены в плазме и в сыворотке крови. Эти данные демонстрируют присутствие плацентарных микроРНК в материнском кровотоке. Установлено, что некоторые микроРНК с онкоген-ными и иммунологическими супрессирующими характеристиками, такими как микроРНК кластера микроРНК-17-92, микроРНК-371, С14МС и С19МС, сильнее экспрессируют в I триместре беременности. Установлено, что экспрессия HSA-MIR-184, HSA-MIR-187 и HSA-MIR-125b-2 в ворсинках пациенток с привычной потерей беременности была значительно увеличена, в то время как экспрессия HSA-MIR-520F, HSA-MIR-3175 и HSA-Mir-4672 была значительно снижена по сравнению с показателями женщин с нормальной беременностью. Показано, что 7 специфичных плацентарных микроРНК, присутствующие в материнской плазме (микроРНК-516-5р, микроРНК-517, микроРНК-518Ь, микроРНК-520а, микроРНК-520Н, микроРНК-525 и микроРНК-526а), ассоциированы с беременностью и могут иметь диагностический
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
потенциал. Дальнейшие исследования ассоциации полиморфизмов микроРНК, включая MIR-146aC>G, MIR-149T>C, MIR-196a2T>C и MIR499A>G показали, что у женщин с невынашиванием беременности более высока частота генотипов микроРНК-196а2СС и микроРНК-499AG GG по сравнению с контрольной группой здоровых пациенток. Сочетание обеих мутаций показали синергические эффекты, все эти полиморфизмы в значительной степени связаны с так называемой идиопатической потерей беременности [37].
В исследовании J.Y. Lee и соавт. дисперсионный анализ (ANOVA) показал, что количество тромбоцитов и уровень азота мочевины в крови достоверно различались у пациенток с привычным невынашиванием, экспрессирующих различные miR-125aC>T и miR-25^ генотипов (р<0,05). Кроме того, уровень креатинина был ниже у пациенток с первичным невынашиванием, экспрессирующих минорные аллели miR-25T>C и miR-32C>A [38].
Е.Ю. Юпатов и соавт. [27], Н.И. Фролова и соавт. [37] оценили влияние микроРНК на регуляцию гена HLA-G при невынашивании беременности. Высокая экспрессия miR133a может опосредовать уменьшение экспрессии HLA-G на уровне белка и бывает замешана в патогенезе невынашивания, так как HLA-G обеспечивает иммунную толерантность при беременности. Более детальный подгрупповой анализ показал, что существует достоверная ассоциация между полиморфизмом HLA-G 14-bp и риском >3 выкидышей. Многочисленными исследованиями в разных странах показано, что HLA-генотипы DRB1 03/-, DRB1 04/-, DQA1 0101/-, DQB1 0402/-, DQB1 0604/0605, DQB1 0501/0502 у пациенток являются значимыми факторами риска спонтанных потерь беременности. Обнаружен высокий риск НБ у носителей генотипа HLA-G UTR-3 +3010CC. На основании этого было сделано заключение, что гаплотип HLA-G UTR-3 может претендовать на роль молекулярно-генетического предиктора данного осложнения беременности. Однако многие механизмы участия аллелей генов системы HLA II класса в патогенезе НБ остаются до конца не выясненными [39].
Актуальность поиска новых патогенетических механизмов формирования неразвивающейся беременности обусловлена высокой частотой встречаемости заболевания и отсутствием тенденции к снижению. Одним из приоритетных направлений современной медицины следует считать необходимость поиска новых патогенетических механизмов развития, технологий прогнозирования и профилактики заболевания. Разработка высокоинформативных методов диагностики и прогнозирования ранних потерь беременности позволит снизить неблагоприятные исходы и будет способствовать улучшению репродуктивного здоровья женщин.
Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация:
Молчанова Ольга Константиновна (Olga K. Molchanova)* - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинато-логии
E-maiL: oLgamoLchanova1994@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-4717-7519
* Автор для корреспонденции.
Ордиянц Ирина Михайловна (Irina M. Ordiyants) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии E-mail: ordiyantc@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5882-9995
Луценко Илья Владимирович (Ilya V. Lutsenko) - студент V курса E-mail: lutsenkobgd231@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-3222-6963
Подставкина Валерия Александровна (Valeria A. Podstavkina) - студент V курса
E-mail: Valeri.pod08@gmail.com
https://orcid.org/0000-0003-2242-910X
ЛИТЕРАТУРА
1. Волков В.Г., Чурсина О.В. Роль комплексной оценки шейки матки в I триместре беременности для прогнозирования преждевременных родов // Акушерство, гинекология и репродукция. 2020. Т. 14, № 2. С. 174-181.
2. Дударенкова М.Р., Горбунова Е.С. Анализ медико-социальных характеристик и фармакотерапия женщин с диагнозом неразвивающаяся беременность. // Медицинский вестник Башкортостана. 2018. Т. 13, №. 2. С. 64-67.
3. Енькова Е.В., Атякшин Д.А., Гайская О.В., Хоперская О.В. Оценка популяции тучных клеток децидуальной ткани и статуса витамина D у женщин с неразвивающейся беременностью в эмбриональном периоде // Вестник новых медицинских технологий. 2018. Т. 25, № 3. С. 21-27.
4. Карасёва А.С., Соловьева Т.В. Факторы детерминации позднего деторождения у женщин фертильного возраста в республике Мордовия // Казанский социально-гуманитарный вестник. 2018. № 4 (33). С. 32-35.
5. Савченко Р.Р. и др. Анализ CNVs при анэмбрионии и неразвивающейся беременности // Медицинская генетика. 2018. Т. 17, №. 3. С. 49-54.
6. Хоперская О. В., Енькова Е. В., Атякшин Д. А. Оценка популяции дециду-альных макрофагов у пациенток с неразвивающейся беременностью // Журнал анатомии и гистопатологии. 2018. Т. 7, № 3. С. 75-80.
7. Абусуева З.А., Омарпашаева М.И., Хашаева Т.Х. Реабилитация после прерывания неразвивающейся беременности: изменение цитокинового статуса в динамике различных методов терапии // Безопасность здоровья человека. 2018. № 1. С. 6-17.
8. Ордиянц И.М., Барабашева С.С. Неразвивающаяся беременность: взгляд на проблему // Акушерство и гинекология: новости, мнения обучение. 2018. № 3 (21). С. 92-96.
9. Ли К.И., Пак В.Е., Нежельская А.А. Беременность на ранних сроках, профилактика неблагоприятных исходов и прогнозирование течения // Трудный пациент.
2018. № 1-2. С. 16-17.
10. Фаррахова К.Л. Течение беременности и родов у первородящих женщин старшего репродуктивного возраста // Смоленский медицинский альманах. 2018. № 2. С. 146-147.
11. Радзинский В.Е., Соловьева А.В., Дмитриева В.И. Неразвивающаяся беременность. Библиотека врача специалиста (3-е изд.). Москва : ГЭОТАР-Медиа,
2019. 183 с.
12. Перетятко Л.П. и др. Особенности ремоделирования и спирализации артерий гравидарного эндометрия у женщин с привычным невынашиванием беременности ранних сроков, сопряженным с хроническим эндометритом // Современные проблемы науки и образования. 2019. № 2. С. 165.
13. Лещенко О.Я. Хронический эндометрит и репродуктивные нарушения: версии и контраверсии // Бюллетень сибирской медицины. 2020. Т. 19, №. 3. С. 166-176.
14. Оздоева И.М-Б и др. Хронический эндометрит: Изменения основных звеньев иммунитета // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2020. №. 4. С. 26-30.
15. Гасанова Б.М., Полина М.Л., Дуглас Н.И. Рациональные методы диагностики типов хронического эндометрита после прерывания беременности у женщин с хроническим пиелонефритом и анемией // Якутский медицинский журнал. 2019. № 1. С. 42.
16. Зинченко А. А., Миклин О. П. Структура хромосомной патологии абортивного материала при неразвивающейся беременности // Синергия Наук. 2018. №. 19. С. 1117-1123.
17. Кунгурцева Е.А. Закономерности изменений микробиоценозов различных биотопов у женщин с хроническим эндометритом. Дис. ... канд. биол. наук. Иркутск, 2019. 128 с.
18. Hviid Saxtorph M. et al. Are different markers of endometrial receptivity telling us different things about endometrial function? // Am. J. Reprod. Immunol.
2020. Р. e13323.
19. Миронов А.В., Галачиев О.В., Филиппов А.В. Диагностика патологии хориона в первом триместре беременности // Вестник новых медицинских технологий. 2019. № 1. С. 71-77.
20. Султангаджиева Х.Г. Патогенез возникновения отслойки хориона и вну-триматочных гематом на ранних сроках беременности: обзор современных
научных данных // Акушерство, гинекология и репродукция. 2019. Т. 13, № 4. С. 354-368.
21. Миронов А.В., Торчинов А.М., Умаханова М.М. и др. Оценка степени тяжести эндотелиальной дисфункции при осложнениях беременности // Трудный пациент. 2018. № 8-9. С. 30-35.
22. Чуприненко Л.М. и др. Экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста типа A в эндометрии при маточной форме бесплодия // Кубанский научный медицинский вестник. 2020. Т. 27, № 1. С. 85-95.
23. Бочкова М.С. и др. Роль гликоделина в регуляции иммунной системы в контексте развивающейся беременности // Медицинская иммунология. 2019. Т. 21, №. 4. С. 603-616.
24. Ларина Т.Н., Супрун С.В. Фолатный цикл: патогенетические механизмы осложнений беременности (литературный обзор) // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2018. № 70. С. 113-120.
25. Посисеева Л.В., Герасимов А.М., Петрова У.Л. Гликоделин в акушерско-гинекологической практике: прошлое, настоящее, будущее // Проблемы репродукции. 2020. Т. 26, № 3. С. 11-22.
26. Посисеева Л.В., Петрова У.Л. Субфертильность супружеской пары: акценты патогенеза и коррекции // Российский вестник акушера-гинеколога. 2018. Т. 18, № 3. С. 34-40.
27. Юпатов Е.Ю. и др. МикроРНК-перспективный биомаркер развития акушерской патологии // Практическая медицина. 2017. № 7 (108). С. 57-61.
28. Тишкова О.Г., Дикарева Л.В., Аюпова А.К., Теплый Д.Л. Новый подход к оценке эффективности прегравидарной подготовки у женщин с ранними потерями плода в анамнезе // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2018. Т. 13, № 1-1. С. 25-28.
29. Дубинина Н.Н. и др. Эхографическая и морфологическая оценка состояния некоторых внезародышевых органов человека при неразвивающейся беременности. // Вестник КРСУ. 2018. Т. 18. №. 6. С. 124-127.
30. Bulavenko O.V. et al. Ultrasound characteristics of blood circulation in uterine vessels in the I trimester of pregnancy in women with the history of recurrent miscarriage // Reports of Vinnytsia National Medical University. 2018. Vol. 22, N 1. Р. 72-76.
31. Штах А.Ф., Новикова Ю.А., Ишкова М.В., Медведев В.О. Оценка связи абортов в анамнезе, уровня РАРР-А в крови беременных и срока родов // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2019. № 1 (49). С. 112-124.
32. Царева Н.В. Маточное бесплодие при гипоплазии эндометрия. Маркеры рецептивности и «окна имплантации» // Медицинский журнал. 2020. № 3. С. 40-45.
33. Оразов М.Р., Орехов Р.Е., Камиллова Д.П., Силантьева Е.С., Михалева Л.М., Мелехина И.Д. Тайны патогенеза повторных неудач имплантации // Трудный пациент. 2020. Т. 18, № 4. С. 43-48.
34. Alauddin M. et al. Annexin A7 regulates endometrial receptivity // Front Cell Devel Biol. 2020. Vol. 8. Р. 770.
35. Гришкина А.А., Чистякова Г.Н., Ремизова И.И., Мелкозерова О.А. Рецеп-тивность эндометрия и экспрессия факторов апоптоза пролиферации в эндометрии женщин с гиперплазией и бесплодием // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2019. №. 4 (72). С. 37-39.
36. Лебедева О.П., Жукова И.О., Ивашова О.Н. Экспрессия МРНК CD95, DR4 и DR5 в децидуальной ткани у пациенток с невынашиванием беременности ранних сроков // Научные результаты биомедицинских исследований. 2019. Т. 5, № 3. С. 71-81.
37. Фролова Н.И., Белокриницкая Т.Е. Эпигенетические факторы и молекулярные маркеры риска ранних потерь беременности // Гинекология. 2019. Т. 21, №. 3. С. 9-16.
38. Lee J.Y. et al. Study of the Association between microRNA (miR-25T> C, miR-32C> A, miR-125C> T, and miR-222G> T) Polymorphisms and the Risk of Recurrent Pregnancy Loss in Korean Women // Genes. 2020. Vol. 11, N 4. Р. 354.
39. Eisenberg M.L., Sapra K.J., Kim S.D., Chen Z., Buck Louis G.M. Semen quality and pregnancy loss in a contemporary cohort of couples recruited before conception: data from the Longitudinal Invest gaton of Fertlity and the Environment (LIFE) Study // Fertil. Steril. 2017. Vol. 108 (4). Р. 613- 619.
REFERENCES
1. Volkov V.G., Chursina O.V. The role of a comprehensive assessment of the cervix in the first trimester of pregnancy for predicting premature birth. Akusherstvo, ginekologiya, reproduktsiya. [Obstetrics, Gynecology, Reproduction]. 2020; 14 (2): 174-81. (in Russian)
2. Dudarenkova M.R., Gorbunova E.S. Analysis of medical and social characteristics and pharmacotherapy of women diagnosed with undeveloped pregnancy. Meditsinskiy vestnik Bashkortostana [Medical Bulletin of Bashkortostan]. 2018; 13 (2): 64-7. (in Russian)
3. En'kova E.V., Atyakshin D.A., Gaiskaya O.V., Khoperskaya O.V. Assessment of the population of decidual tissue mast cells and vitamin d status in women with non-developing pregnancy in the embryonic period. Vestnik novykh meditsinskikh tekh-nologiy [Journal of New Medical Technologies]. 2018; 25 (3): 21-7. (in Russian)
4. Karaseva A.S., Solovieva T.V. Determination factors of late childbirth in women of fertile age in the Republic of Mordovia. Kazanskiy sotsial'no-gumanitarnyy vestnik [Kazan Social and Humanitarian Bulletin]. 2018; 4 (33): 32-5. (in Russian)
5. Savchenko R.R. et al. Analysis of CNVs in anembryonic and non-developing pregnancy // Meditsinskaya genetika [Medical Genetics]. 2018; 17 (3): 49-54. (in Russian)
6. Khoperskaya O.V., En'kova E.V., Atyakshin D.A. Assessment of the population of decidual macrophages in patients with non-developing pregnancy. Zhurnal anatomii i gistopatologii [Journal of Anatomy and Histopathology]. 2018; 7 (3): 75-80. (in Russian)
7. Abusueva Z.A., Omarpashaeva M.I., Khashaeva T.Kh. Rehabilitation after termination of non-developing pregnancy: change in cytokine status in the dynamics of various methods of therapy. Bezopasnost' zdorov'ya cheloveka [Human Health Security]. 2018; (1): 6-17. (in Russian)
8. Ordiyants I.M., Barabasheva S.S. Non-developing pregnancy: a look at the problem. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2018; 3 (21): 92-6. (in Russian)
9. Lee K.I., Pak V.E., Nezhelskaya A.A. Early pregnancy, prevention of adverse outcomes and prognosis of the course. Trudnyy patsiyent [Difficult Patient]. 2018; 1-2: 16-7. (in Russian)
10. Farrakhova K.L. The course of pregnancy and childbirth in primiparous women of older reproductive age. Smolenskiy meditsinskiy al'manakh [Smolensk Medical Almanac]. 2018; (2): 146-7. (in Russian)
11. Radzinsky V.E., Solovieva A.V., Dmitrieva V.I. Non-developing pregnancy // Library of a specialist doctor (3rd ed.). Moscow: GEOTAR-Media, 2019. 183 p. (in Russian)
12. Peretyatko L.P., et al. Features of remodeling and spiralization of the arteries of the gravidar endometrium in women with habitual early miscarriage associated with chronic endometritis. Sovremennyye problemy nauki i obrazovaniya [Modern Problems of Science and Education]. 2019; (2): 165. (in Russian)
13. Leshchenko O.Ya. Chronic endometritis and reproductive disorders: versions and contraversions. Byulleten' sibirskoy meditsiny [Bulletin of Siberian Medicine]. 2020; 19 (3): 166-76. (in Russian)
14. Ozdoeva I.M.-B., et al. Chronic endometritis: Changes in the main links of immunity. Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental'nykh issledovaniy [International Journal of Applied and Fundamental Research]. 2020; (4): 26-30. (in Russian)
15. Gasanova B.M., Polina M.L., Douglas N.I. Rational methods of diagnostics of chronic endometritis types after pregnancy termination among women with chronic pyelonephritis and anemia. Yakutskiy meditsinskiy zhurnal [Yakut Medical Journal]. 2019; (1): 42. (in Russian)
16. Zinchenko A.A., Miklin O.P. The structure of chromosomal pathology of abortive material in non-developing pregnancy. Sinergiya Nauk [Synergy of Sciences]. 2018$ 19: 1117-23. (in Russian)
17. Kungurtseva E.A. Regularities of changes in microbiocenoses of different biotopes in women with chronic endometritis. Diss. Irkutsk, 2019.128 p. (in Russian)
18. Hviid Saxtorph M., et al. Are different markers of endometrial receptivity telling us different things about endometrial function? Am J Reprod Immunol. 2020: e13323.
19. Mironov A.V., Galachiev O.V., Filippov A.V. Diagnosis of chorionic pathology in the first trimester of pregnancy. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy [Bulletin of New Medical Technologies]. 2019; 1: 71-7. (in Russian)
20. Sultangadzhieva H.G. Pathogenesis of chorionic detachment and intrauterine hematomas in early pregnancy: a review of modern scientific data. Akusher-
stvo, ginekologiya i reproduktsiya [Obstetrics, Gynecology and Reproduction]. 2019; 13 (4): 354-68. (in Russian)
21. Mironov A.V., Torchinov A.M., Umakhanova M.M., et al. Assessment of the severity of endothelial dysfunction in complications of pregnancy. Trudnyy patsiyent [Difficult Patient]. 2018; (8-9): 30-5. (in Russian)
22. Chuprinenko L.M., et al. Expression of vascular endothelial growth factor type A in the endometrium in uterine infertility. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik [Kuban Scientific Medical Bulletin]. 2020; 27 (1): 85-95. (in Russian)
23. Bochkova M.S., et al. The role of glycodelin in the regulation of the immune system in the context of developing pregnancy. Meditsinskaya immunologiya [Medical Immunology]. 2019; 21 (4): 603-16. (in Russian)
24. Larina T.N., Suprun S.V. Folate cycle: pathogenetic mechanisms of pregnancy complications (literature review). Byulleten' fiziologii i patologii dykhaniya [Respiratory Physiology and Pathology Bulletin]. 2018; 70: 113-20. (in Russian)
25. Posiseeva L.V., Gerasimov A.M., Petrova U.L. Glikodelin in obstetric and gynecological practice: past, present, future. Problemy reproduktsii [Problems of Reproduction]. 2020; 26 (3): 11-22. (in Russian)
26. Posiseeva L.V., Petrova U.L. Subfertility of a married couple: accents of pathogenesis and correction. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2018; 18 (3): 34-40. (in Russian)
27. Yupatov E.Yu., et al. MicroRNA is a promising biomarker for the development of obstetric pathology. Practical Medicine. 2017; 7 (108): 57-61. (in Russian)
28. Tishkova O.G., Dikareva L.V., Ayupova A.K., Teplyy D.L. A new approach to assessing the effectiveness of pregravid preparation in women with a history of early fetal loss. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza [Medical Bulletin of the North Caucasus]. 2018; 13 (1-1): 25-8. (in Russian)
29. Dubinina N.N., et al. Echographic and morphological assessment of the state of some extraembryonic organs of a person in non-developing pregnancy. Vestnik KRSU [Bulletin of the KRSU]. 2018; 18 (6): 124-7. (in Russian)
30. Bulavenko O.V., et al. Ultrasound characteristics of blood circulation in uterine vessels in the I trimester of pregnancy in women with the history of recurrent miscarriage. Reports of Vinnytsia National Medical University. 2018; 22 (1); 72-6.
31. Shtakh A.F., Novikova Yu.A., Ishkova M.V., Medvedev V.O. Assessment of the relationship of abortions in the anamnesis, the level of PAPP-A in the blood of pregnant women and the term of labor. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Povo-lzhskiy region. Meditsinskiye nauki. [News of Higher Educational Institutions. Volga Region. Medical Sciences]. 2019; 1 (49): 112-24. (in Russian)
32. Tsareva N.V. Uterine infertility with endometrial hypoplasia. Receptivity markers and "windows of implantation". Meditsinskiy zhurnal [Medical Journal]. 2020; 3: 40-5. (in Russian)
33. Orazov M.R., Orekhov R.E., Kamillova D.P., Silantyeva E.S., Mikhaleva L.M., Melekhina I.D. Secrets of the pathogenesis of repeated implantation failures. Trudnyy patsiyent [Difficult Patient]. 2020; 18 (4): 43-8. (in Russian)
34. Alauddin M., et al. Annexin A7 regulates endometrial receptivity. Front Cell Devel Biol. 2020; 8: 770.
35. Grishkina A.A., Chistyakova G.N., Remizova I.I., Melkozerova O.A. Endometrial receptivity and expression of proliferation apoptosis factors in the endometrium of women with hyperplasia and infertility. Vestnik Volgogradskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta [Bulletin of the Volgograd State Medical University]. 2019; 4 (72): 37-9. (in Russian)
36. Lebedeva O.P., Zhukova I.O., Ivashova O.N. Expression of CD95, DR4 and DR5 mRNA in decidual tissue in patients with early miscarriage. Nauchnyye rezul'taty biomeditsinskikh issledovaniy [Journal of Scientific Results of Biomedical Research]. 2019; 5 (3): 71-81. (in Russian)
37. Frolova N.I., Belokrinitskaya T.E. Epigenetic factors and molecular markers of the risk of early pregnancy loss. Ginekologiya [Gynecology]. 2019; 21 (3): 9-16. (in Russian)
38. Lee J.Y. et al. Study of the Association between microRNA (miR-25T> C, miR-32C> A, miR-125C> T, and miR-222G> T) Polymorphisms and the Risk of Recurrent Pregnancy Loss in Korean Women. Genes. 2020; 11 (4): 354.
39. Eisenberg M.L., Sapra K.J., Kim S.D., Chen Z., Buck Louis G.M. Semen quality and pregnancy loss in a contemporary cohort of couples recruited before conception: data from the Longitudinal Invest gaton of Fertlity and the Environment (LIFE) Study. Fertil. Steril. 2017; 108 (4). P. 613-9.
