CC BY
20
Репродуктивное здоровье девочки
Сальникова И.А.1, Уварова Е.В.1, 2, Хащенко Е.П.1 Мамедова Ф.Ш.1, 3_
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 127994, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
Особенности применения дидрогестерона для лечения маточного кровотечения в возрасте до 18 лет
Несмотря на длительный период применения гестагенных средств для регуляции ритма менструаций при аномальном маточном кровотечении (АМК), данные об эффективности такого лечения варьируют от 21 до 97%. Столь значимое различие в частоте достижения регулярного ритма менструаций после лечения гестагенами обусловлено отличиями в назначаемых препаратах, пути их введения и схемах лечения. Рекомендованные лечебные схемы применения гестагенов при АМК противоречивы и не выверены у подростков. В представленной работе проведен анализ эффективности применения дидрогестерона для остановки АМК и последующей регуляции ритма менструаций у пациенток в возрасте до 18 лет. Получено подтверждение высокой эффективности и хорошей переносимости дидрогестерона в суточной дозе 30 мг для остановки АМК и в суточной дозе 20 мг при приеме на 11-25-й день моделируемого цикла для регуляции ритма менструаций. Выявлены и математически обоснованы предикторы возникновения рецидива АМК, учет которых в клинической практике поможет повысить эффективность лечения пациенток с маточным кровотечением.
Ключевые слова: аномальное маточное кровотечение; дидрогестерон
Финансирование. Исследование проведено в рамках научно-исследовательской работы, получено одобрение комиссии по этике биомедицинских исследований при ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России от 14.09.2017.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Анализ литературных источников, статистический анализ, проведение исследования, написание, оформление - Сальникова И.А.; комплексное обследование и лечение пациенток - Сальникова И.А.; Уварова Е.В., Хащенко Е.П., Мамедова Ф.Ш.; редактирование - Хащенко Е.П.; финальное редактирование текста - Уварова Е.В.
Для цитирования: Сальникова И.А., Уварова Е.В., Хащенко Е.П., Мамедова Ф.Ш. Особенности применения дидрогестерона для лечения маточного кровотечения в возрасте до 18 лет // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2022. Т. 18, № 4. С. 49-65. 001: https://www.doi.org/10.33029/1816-2134-2022-18-4-49-65 Статья получена 15.10.2022. Принята в печать 01.11.2022.
Для корреспонденции
Сальникова Ирина Александровна -кандидат медицинских наук, научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-42 E-mail: i_sainikova@oparina4.ru
Salnikova I.A.1, Uvarova E.V.1, 2, Khashchenko E.P.1, Mamedova F.Sh.1, 3
1 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov of Ministry of Health of Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
2 I .M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
3 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, 125993, Moscow, Russian Federation
Features of the use of dydrogesterone for the treatment of uterine bleeding in patients under the age of 18 years
Despite the long period of use of progestin agents to regulate the rhythm of menstruation in abnormal uterine bleeding (AMB), data on the effectiveness of such treatment vary from 21 to 97%. Such a significant difference in the frequency of achieving a regular rhythm of menstruation after treatment with gestagens is due to differences in the prescribed drugs, the route of their administration and treatment regimens. The recommended treatment regimens for the use of gestagens in AUB are contradictory and have not been verified in adolescents. In the presented work, an analysis of the effectiveness of the use of dydrogesterone to stop uterine bleeding and subsequent regulation of the rhythm of menstruation in patients under the age of 18 years was carried out.
In the present work, an analysis of the effectiveness of the use of dydrogesterone to stop AUB and subsequent regulation of the rhythm of menstruation in patients under the age of 18 years was carried out. Confirmation of high efficacy and good tolerability of dydrogesterone at a daily dose of 30 mg to stop AUB and at a daily dose of 20 mg when taken on days 11-25 of the simulated cycle to regulate the rhythm of menstruation was obtained. Predictors of AUB recurrence have been identified and mathematically substantiated, taking them into account in clinical practice will help increase the effectiveness of treatment of patients with uterine bleeding. Keywords: abnormal uterine bleeding; dydrogesterone
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Authors' contribution. Analysis of literary sources, statistical analysis, research, writing, registration - Salnikova I.A., complex examination and treatment of patients - Salnikova I.A., Uvarova E.V., Khashchenko E.P., Mammadova F.S., editing - Khashchenko E.P., final editing of the text -Uvarova E.V.
For citation: Salnikova I.A., Uvarova E.V., Khashchenko E.P., Mamedova F.Sh. Features of the use of dydrogesterone for the treatment of uterine bleeding in patients under the age of 18 years. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2022; 18 (4): 49-65. DOI: https://www.doi.org/10.33029/1816-2134-2022-18-4-49-65 (in Russian) Received 15.10.2022. Accepted 01.11.2022.
Аномальное маточное кровотечение (АМК) в мировой популяции девушек в возрасте до 18 лет возникает с частотой 8-30% [1-11]. Заболевание значимо снижает качество жизни пациенток в связи с большим объемом кровопотери, клиническими проявлениями железоде-фицитной постгеморрагической анемии, высокой частотой рецидивов кровотечения [12-15].
В настоящее время экспертами Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO) предложены и внедрены в практическую работу единая терминология, критерии заболевания и этиологическая классификация АМК.
АМК предложено считать любое патологическое по объему кровопотери и/или частоте возникновения кровотечение из матки [16-19]. К параметрам нормального менструального цикла
в репродуктивном периоде отнесены: регулярные менструации, возникающие в период ±9 дней от ожидаемой менструации, длительность менструального цикла от 24 до 38 дней, длительность менструации до 8 дней включительно, объем кровопотери за одну менструацию до 80 мл и отсутствие межменструальных кровяных выделений [17, 18]. Все кровотечения, выходящие за пределы «нормального», относятся к аномальным.
В соответствии с определенными этио-патогенетическими факторами возникновения АМК классификационная система PALM-COEIN включает группу структурных изменений (PALM - полип, аденомиоз, лейомиома, малигнизация и атипическая гиперплазия) и функциональных нарушений (COEIN - коагулопатия, овуляторная дисфункция, эндометриальные нарушения, ятрогенные причины и не относящиеся ни
к одной из выделенных категорий, ранее обозначаемые как «неклассифицированные») АМК [16-18]. В 2018 г. была предложена для использования в практической работе субклассификация PALM-COEIN, учитывающая более подробное описание этиологического фактора в каждой подгруппе [18].
Новая классификационная система аномальных маточных кровотечений дает определенный алгоритм диагностического поиска причины, приведшей к возникновению АМК в возрасте до 18 лет. Однако предложенные в мире и нашей стране алгоритмы выбора схемы лечебного воздействия при АМК в возрасте до 18 лет разнятся.
В современных мировых клинических рекомендациях по лечению АМК отражен приоритет медикаментозной терапии с применением антифибринолитических средств как препаратов первой линии выбора. В рекомендации для лечения АМК включены также нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), лекарственные препараты, содержащие эстрогены, гестагены или их комбинацию, левоноргестрелсодержащая внутриматоч-ная система (ЛНГ-ВМС), даназол, аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ) [1-9, 20-35]. Следует отметить, что для лечения АМК у подростков практически не применяют даназол, а-ГнРГ из-за нежелательных побочных реакций, в России также крайне редко используют ЛНГ-ВМС у девочек до 18 лет.
Несмотря на высокую частоту использования в лечении АМК гестагенсодержащих и комбинированных эстроген-гестагенных (КОК) препаратов, в настоящее время отсутствуют масштабные научные исследования по сравнению их эффективности. В последние годы такие исследователи, как А. Lethaby, Р. Vestergaard, М. Santos, R. Bofill, М. Hickey, М. Karakus, N. Kakarla, активно изучают аспекты применения про-гестагенов для остановки АМК у подростков. Однако вид прогестагена, разовая
доза и кратность их применения в литературных источниках разных стран различаются [2, 5, 11, 20, 23-28, 30].
Препараты, содержащие только геста-генный компонент, доступны для перо-рального, внутриматочного, внутривлага-лищного или внутримышечного введения. Во всех проведенных с высокой степенью достоверности исследованиях однозначно доказана максимальная эффективность ЛНГ-ВМС при любом типе АМК (овуля-торном и ановуляторном) по сравнению с другими методами лечения [6, 36-42]. Однако в России врачи негативно относятся к использованию ВМС не живущими половой жизнью пациентками. Столь же негативное отношение сложилось по отношению к использованию внутривлага-лищных гестагенных препаратов в данной возрастной группе. Масляный раствор прогестерона для внутримышечного введения имеет недостатки, связанные с риском возникновения постинъекционных осложнений, травматичностью и выраженной се-дацией [2, 21, 43].
Данные литературы указывают на возможность успешной гемостатической терапии гестагенсодержащими препаратами при условии использования высоких доз гестагенов, отсутствии тяжелого кровотечения и анемии. Так, при применении ме-дроксипрогестерона ацетата (МПА) в дозе 20 мг/сут у 76% пациенток маточное кровотечение прекратилось в первые 3 дня терапии [29]. Описана быстрая остановка маточного кровотечения на фоне применения 100-200 мг микронизированного прогестерона или 10 мг дидрогестерона каждые 4 ч или 3 раза в день до момента прекращения кровотечения [44]. С другой стороны, ряд авторов отмечают частое усиление кровяных выделений на фоне лечения гестагенсодержащими препаратами [39, 45, 46]. В этих исследованиях показано, что при обильном маточном кровотечении на фоне выраженной пролиферации эндометрия применение геста-генных препаратов будет неэффективно
в связи с неспособностью повлиять на патофизиологические механизмы развития заболевания, поэтому прием эстрогенов обязательно должен предварять использование прогестинов [39, 47].
Следует отметить, что прогестины являются одними из наиболее часто назначаемых лекарственных средств не только с гемостатической целью, но и для регуляции ритма менструаций [2, 11, 27, 29, 48]. На фоне лечения прогестагенными препаратами воздействие эстрогенов на клетки-мишени сводится к минимуму, происходит секреторная трансформация эндометрия с последующим его отторжением после отмены препарата [49]. Дополнительными преимуществами лечения АМК гестагенными препаратами являются относительно низкая стоимость и неинва-зивность лечения, а также снижение симптомов дисменореи и предменструального синдрома.
В литературных источниках приведены данные о сопоставимой эффективности лечения АМК транексамовой кислотой и ге-стагенными препаратами, назначаемыми в течение 21 дня каждого менструального цикла [45, 50]. Согласно литературным данным, эффективность 3-месячного применения на 12-25-й день цикла медро-ксипрогестерона ацетата (МПА) (по 10 мг 3 раза в сутки) и норэтистерона (по 5 мг 3 раза в сутки) сопоставима. Обе схемы лечения позволяют существенно снизить объем кровопотери (от 131 ±40 до 64±14 мл) и длительность кровотечения (с 8,5±2,4 до 5,5±1,1 дня) [51, 52]. Лечение депо-МПА чаще сопровождается возникновением нежелательных побочных реакций (нерегулярные кровяные выделения из влагалища или аменорея) [1, 53]. Использование микронизированного прогестерона (перорально 200-400 мг/сут во II фазу менструального цикла на протяжении 3-6 мес) уменьшает объем и длительность маточного кровотечения (до 4-6 дней) с сохранением регулирующего эффекта у 76,7-93% пациенток после отмены лече-
ния [54-56]. Применение дидрогестерона по 10 мг ежедневно с 11-го по 25-й день менструального цикла позволяет добиться уменьшения средней продолжительности менструального кровотечения с 9-го до 4,8-го дня и тяжести кровотечения с 3 до 1,8 балла [27, 57] с сохранением регулярного характера менструального цикла и после отмены дидрогестерона [58]. Перо-ральный прием 10-20 мг в сутки дидроге-стерона в течение 6 мес с 15-го по 25-й день менструального цикла приводит к значительному уменьшению длительности кровяных выделений (от 9,4±1,7 до 4,5±0,7 дня), а также объема кровопотери (от 245±50 до 95±20 баллов) [27]. По данным международного многоцентрового проспективного нерандомизированного наблюдательного исследования, в том числе и в России, после лечения дидрогестероном (20 мг/сут на 11-25-й день цикла) 389 женщин с нерегулярными менструациями у 76,7% пациенток наблюдалось как минимум 6 следующих друг за другом нормальных менструальных циклов. Притом высокую удовлетворенность результатами лечения отметили 91,6%, нежелательные реакции - 1,8% пациенток. Обнаружены значимая связь (р=0,0016) и прямая корреляция (р=0,0377) между числом циклов лечения и сохранением регулярных менструаций [57].
Исследователи приводят существенно отличающиеся даже от аннотируемых схемы применения гестагенов. В ряде публикаций указано, что при АМК, возникшем на фоне недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла (НЛФ), показано циклическое применение гестагенов во 2-ю фазу цикла [23, 24, 27, 47, 53]. В этой ситуации прогестины используют с целью стабилизации пролиферирующего под действием эстрогенов эндометрия. В то же время есть мнение, что при ановуляторном АМК на фоне гипоэстрогении необходимо в начале моделируемого цикла применить эстрогенные препараты и лишь затем добавить гестагены для обеспечения се-
креторной трансформации эндометрия [25, 47, 53, 56]. В литературных источниках отражено мнение, что пациенткам с гиперэстрогенией и необходимостью торможения созревания эндометрия рекомендовано проводить лечение гестагенными препаратами с 5-го по 25-й день менструального цикла, что позволяет предотвратить риск возникновения рецидива АМК [24, 33].
Еще в 2004 г. Р.А. Саидова и соавт. на основании проведенного исследования пришли к заключению, что у подростков с «абсолютной гиперэстрогенией на фоне хронической гиперэстрогенной ановуля-ции продолжительность терапии должна составлять не менее 21 дня; при нормо-эстрогенной ановуляции - 14 дней, а при НЛФ - 10-12 дней» [59].
В то же время опубликованы данные о высокой эффективности применения ге-стагенных препаратов только лишь для лечения гиперэстрогенного типа АМК. Это мнение Н.М. Веселова обосновывает тем фактом, что у 1/3 подростков с гипо-эстрогенным АМК наблюдался рецидив заболевания в течение 6-12 мес после отмены лечения гестагенами, а при нормо-эстрогенном типе АМК, по мнению автора, регуляция ритма менструаций любыми гормональными препаратами не имеет подтвержденных оснований [54].
Однако в литературе не представлены результаты рандомизированных контролируемых исследований по изучению эффективности гестагенных препаратов в лечении ановуляторных АМК. Не выявлено и рандомизированных контролируемых исследований, позволяющих сравнить эффективность применения монотерапии гестагенами и их сочетания с эстрогенами в циклическом режиме [51, 52]. Более того, специальных исследований по фармако-экономической эффективности применения гестагенов с целью лечения АМК, в том числе у подростков, не проводилось.
В Российских клинических рекомендациях по лечению АМК, утвержденных
в 2021 г., в подразделе «АМК у подростков» указано, что «в ряде случаев для лечения АМК в качестве альтернативы КОК (по АТХ - прогестагены и эстрогены, фиксированные сочетания) при ановуля-торных кровотечениях с целью обеспечения полноценной секреторной трансформации эндометрия возможно применение прогестагенов (по АТХ - прогестагены)» без указания определенных схем лечения [29, 31, 39, 44, 49, 60, 61].
Таким образом, данные литературы как о гемостатической, так и о направленной на регуляцию ритма менструаций после остановки кровотечения терапии крайне противоречивы, и, более того, используемые и рекомендованные схемы лечения не выверены у подростков [2, 5, 29, 39, 62-67].
Целью проведенного исследования была оценка эффективности лечения ди-дрогестероном пациенток с маточным кровотечением в возрасте до 18 лет.
Задачи исследования
1. Оценить эффективность различных вариантов остановки АМК препаратом дидрогестерона с учетом возраста пациенток, анализа динамики клинических проявлений и лабораторных параметров.
2. Провести сравнительную оценку эффективности различных вариантов применения дидрогестерона после остановки АМК в зависимости от возраста, числа рецидивов заболевания и гормональных параметров.
Материал и методы
Проведено обследование и лечение 75 пациенток с АМК в возрасте от менархе до 18 лет на базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Исследование носило ретроспективно-проспективный характер.
В работе использовались следующие методы диагностики: данные анамнеза, физикальное обследование, включающее оценку стадии полового развития, гинеко-
логическое обследование, стандартное лабораторное обследование, ультразвуковое (УЗ) обследование,изучение микроценоза пристеночной микрофлоры влагалища методом микроскопического исследования и при проведении полимеразно-цепной реакции (ПЦР).
Клиническая часть работы выполнена во 2-м гинекологическом отделении (гинекологии детей и подростков). Весь объем клинических обследований, а также изучение гормонального профиля были проведены в научно-диагностической лаборатории, изучение параметров гемостазио-граммы - в лаборатории клинической иммунологии, ультразвуковые исследования (УЗИ) - в отделении УЗ-диагностики в неонатологии и педиатрии, а также УЗ-и функциональной диагностики, микроскопию мазков проводили в лаборатории микробиологических методов, ПЦР в режиме реального времени - в лаборатории мо-лекулярно-генетических методов на базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Статистический анализ полученных данных проводили с помощью стандартных методов математико-статистической обработки с использованием программы IBM SPSS Statistics. Различия расценивались как статистически значимые при р<0,05. Анализ результатов осуществлялся с помощью статистических программ SPSS V22.0, электронных таблиц Microsoft Excel с соблюдением рекомендаций для медицинских и биологических исследований.
1-ю группу составили 50 пациенток, которым с гемостатической целью назначили дидрогестерон. В их числе 25 человек принимали дидрогестерон в суточной дозе 20 мг (группа 1А), еще 25 человек - 30 мг (группа 1Б).
Для регуляции ритма менструаций после остановки АМК у 60 пациенток 2-й группы на протяжении 3-9 мес (при медиане длительности лечения 3 мес) был применен дидрогестерон: 30 девушек при-
нимали препарат с 16-го по 25-й день моделируемого цикла по 20 мг/сут (2А группа) и еще 30 - с 11-го по 25-й день цикла (2Б группа).
При выявлении лабораторных критериев железодефицитной анемии (снижение уровня гемоглобина <110 г/л, сывороточного железа <12,5 мкмоль/л, сывороточного ферритина <30 нг/мл и повышение степени анизоцитоза эритроцитов) всем пациенткам одновременно с проведением гемостатической и регулирующей ритм менструаций терапии назначали прием железосодержащих препаратов [68, 69]. Критерии включения в исследование:
• возраст от менархе до 18 лет;
• наличие аномального маточного кровотечения, соответствующего международным критериям (FIGO, 2011) [16-18];
• информированное согласие на обследование и медицинское вмешательство законных представителей девочек в возрасте до 15 лет или пациентов в возрасте 15 лет и старше;
• отсутствие экстрагенитального заболевания в фазе обострения и/или декомпенсации;
• отсутствие гемофилических нарушений;
• отсутствие органической патологии половых органов (опухоли и опухолевидные образования яичников, миома матки, эндометриоз, полипы и гиперплазия с малигнизацией эндометрия, патология шейки матки и влагалища);
• отсутствие противопоказаний к применению гормональных препаратов (I-II категория пользователей КОК и прогестагенов в соответствии с рекомендациями ВОЗ) [70].
Критерии исключения из группы исследования:
• несоответствие критериям включения;
• нарушение менструального цикла без АМК;
• возраст пациенток менее 8 лет или 18 лет и старше;
• беременность.
%
1 - дидрогестерон 20 мг/сут 2 - дидрогестерон 30 мг/сут □ Остановка кровотечения □ Уменьшение объема ■ Усиление объема □ Без изменений
кровопотери кровопотери
-Динамика частоты остановки АМК для схемы лечения № 1
---Динамика частоты остановки АМК для схемы лечения № 2
Рис. 1. Частотное распределение пациентов в динамике гемостатической терапии с учетом суточной дозы дидрогестерона при пероральном применении
Здесь и на рис. 2, 4-7: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Результаты Оценка эффективности остановки аномального маточного кровотечения дидрогестероном
Анализ особенностей остановки АМК дидрогестероном включил медицинские данные 50 пациенток в возрасте от 11 до 18 лет (1-я группа). В зависимости от применяемой схемы были выделены 2 подгруппы: 25 пациенток получили дидрогестерон в таблетках для приема внутрь (перорально) в суточной дозе 20 мг (группа 1А), еще 25 пациенток -дидрогестерон в суточной дозе 30 мг (группа 1Б).
Клинико-лабораторные и анамнестические параметры больных, а также данные инструментального исследования значимо не отличались между двумя изучаемыми группами, что позволило провести оценку эффективности гемостатической терапии в группах вне зависимости от каких-либо определенных критериев.
На фоне приема таблеток с дидроге-стероном по 20 мг/сут, как предлагается в аннотации к препарату (группа 1А), у 13 (52%) из 25 пациенток к концу 1-х или на 2-е сутки отмечено выраженное уменьше-
ние объема кровопотери, у 12 пациенток объем кровопотери не изменился. Вместе с тем у 17 (68%) девочек наблюдалось усиление маточного кровотечения на 3-и сутки приема препарата. Несмотря на первичный эффект, применение препарата продолжили. К сожалению, полная остановка кровотечения к 4-5-м суткам произошла лишь у 8 (32%) из 25 пациенток. Притом более длительный срок применения (8-10 дней) дидрогесте-рона в суточной дозе 20 мг не приводил к улучшению результатов лечения. Поэтому было решено провести гемостатиче-скую терапию КОК.
Использование 30 мг дидрогестерона (группа 1Б) у 11 (44%) из 25 подростков позволило достичь уменьшения объема кровопотери уже на 1-2-е сутки с остановкой кровотечения у всех 25 пациенток, в среднем к 4-м суткам (М±8 = 3,72±1,46 сут). Следует отметить, что нежелательные реакции на фоне гемостатической терапии дидрогестероном (в группах 1А и 1Б) не выявлены.
За время ежедневного наблюдения на фоне гемостатической терапии значимых изменений в параметрах клинического
2,5
5 2,0
г
1| 1,5
0
1 1,0 =
г
| 0,5 0
До лечения 5-й день лечения
Толщина эндометрия (см) до лечения и на 5-й день от начала терапии
4,5
м с 4,0
в, ко 3,5
ик н 3,0
ич я 2,5
т с ки 2,0
р т 1,5
ме а 1,0
Ди 0,5
0
?=21,433, р<0,0001
До лечения 5-й день лечения
Диаметр кист яичников (см) до лечения и на 5-й день от начала терапии
Рис. 2. Динамика изменения толщины эндометрия и диаметра кист яичников на 5-е сутки от начала гемостатической терапии дидрогестероном
Данные представлены как среднее стандартное отклонение, значения.
минимальное и максимальное
анализа крови и гемостазиограммы не выявлено ни в одной из двух групп (р>0,05). Сопоставимое по динамике в обеих группах (1А и 1Б) повышение количества тромбоцитов [А = 3,00±0,26х109/л, доверительный интервал (ДИ) 2,82-3,22, p=0,033] не имело клинической значимости.
Особый интерес представило изучение данных УЗИ органов малого таза до и на фоне лечения дидрогестероном. Динамика параметров УЗИ органов малого таза была сопоставима у пациенток 1А и 1Б групп и не зависела от суточной дозы препаратов ^>0,05), что позволило описать изучаемые параметры на всей группе исследования (п=50).
Так, средняя толщина эндометрия в 1А и 1Б группах к окончанию 5-х суток от начала гемостатической терапии значимо не изменялась: перед началом приема средняя величина М-эхо составляла 1,28 см (M±S; тт-тах = 1,28±0,44; 0,452,20 см), после гемостатической терапии -1,22 см [M±8; тт-тах = 1,22±0,43; 0,502,30 см; А = -0,06±0,22 (ДИ 0,01-0,11); тт-тах = -0,30±0,60 см, t = 2,360, p=0,021)]. Лишь у 1/10 части подростков (п=5;
10,00%) толщина М-эхо на фоне применения гестагенов увеличилась на большее значение - на 0,50-0,74 см (рис. 2).
Размер и структурные характеристики яичников, как правило, не претерпевали изменения. Исключение составили пациентки с функциональными кистами (п=12; 24,00%) (у 10 - фолликулярная и у 2 -киста желтого тела), у которых к моменту остановки кровотечения кисты уменьшались в размере на 0,5-0,6 см ^<0,0001), изменяли свою форму с ровной округлой на неправильную, что указывало на процесс их обратного развития (см. рис. 2).
Важным клиническим аспектом является тот факт, что после окончания приема дидрогестерона у 3/4 девочек (п=25 из 33 пациенток; 75,76%) «кровотечение отмены» было обильным, что потребовало дополнительного назначения препарата транексамовой кислоты. Наиболее обильные кровяные выделения на отмену геста-генных препаратов возникли у подростков с эхопризнаками гиперплазии эндометрия (г=0,56, р=0,044). Прием транексамовой кислоты в суточной дозе 2-4 г с 3-5-го дня обильной закономерной менструально-
подобной реакции (ЗМПР) позволил достичь полноценного гемостатического эффекта (средний срок до остановки АМК 4 дня) без влияния на процесс полноценного отторжения эндометрия [толщина эндометрия до ЗМПР составляла 1,1 см, М±8; тт-тах = 1,12±0,46; 0,42-2,30 см; после ЗМПР - 0,4 см, М±Ь; тлп-тах = 0,39±0,08; 0,25-0,50 см; А = 0,72±0,43 (ДИ 0,52-0,84) см, f=10,99; р<0,0001].
В исследовании не получены данные, свидетельствующие о связи эффективности остановки АМК дидрогестероном с возрастом пациенток (р=0,237), частотой маточных кровотечений в анамнезе (р=0,463), объемом кровопотери (р=0,211), толщиной эндометрия (р=0,194), наличием структурных изменений в яичниках (фолликулярная киста, киста желтого тела, мультифолликулярный или поликистозный тип строения яичников) (р=0,542), уровнем половых гормонов [фолликулостимули-рующий, лютеинизирующий гормон (ЛГ), эстрадиол] (р>0,05). Согласно полученным данным, повышение эффективности лечения дидрогестероном ассоциировано с суточной дозой препарата (и=68,000; р<0,0001).
Оценка эффективности регуляции ритма менструаций после остановки аномального маточного кровотечения дидрогестероном
У 60 пациенток после остановки маточного кровотечения с целью регуляции ритма менструаций был применен препарат, содержащий в 1 таблетке 10 мг дидрогестерона (2-я группа) в течение 3 (п=40; 66,7%); 6 (п=16; 26,7%) и 9 мес (п=4; 6,7%). Из их числа с целью остановки АМК 35 девочек принимали дидрогестерон, 18 -симптоматические гемостатические средства и 7 - КОК.
По виду лечения при проведении ретроспективно-проспективного анализа пациентки были рандомизированы на 2 подгруппы: в 2А (п=30) подгруппе принимали дидрогестерон в суточной дозе
20 мг во 2-ю фазу цикла (16-25-й день), в 2Б (п=30) - в той же дозе, но с 11-го по 25-й день моделируемого цикла. Притом клинико-анамнестические и лабораторные данные пациенток этих групп были сопоставимы.
Параметры клинического анализа крови и гемостазиограммы пациенток 2-й группы не отличались значимо от аналогичных величин во всей группе девочек с АМК, включенных в исследование.
На фоне приема дидрогестерона вне зависимости от схемы назначения препарата у всех 60 девушек возникали закономерные менструальные реакции в умеренном количестве по 5-8 дней. Притом сукровичные выделения на 18-25-й день первого и второго моделируемого цикла были выявлены только у подростков (п=4; 13,3%), начинающих прием дидрогестерона с 11-го дня (группа 2Б).
Со слов 6 пациенток (10%), прием дид-рогестерона сопровождался жалобами на тошноту (п=2; 6,7% для групп 2А и 2Б), угревые высыпания на коже лица, шеи, спины и груди (п=4; 13,3% и п=5; 16,7% в группах 2А и 2Б соответственно), некоторое усиление выпадения волос (п=3; 10,0% и п=5; 16,7% в группах 2А и 2Б соответственно). Притом частота этих жалоб не зависела от схемы применения дидрогестерона
30 -|
25-
а, 20-
тот 15-
ст СО 10-
5-
04
13,3
16,7
6,7 6,7
/ /
10,0
16,7
т
13,3
Тошнота Угревые Выпадение Кровяные высыпания волос выделения □ Дидрогестерон с 16-го по 25-й день цикла ■ Дидрогестерон с 11-го по 25-й день цикла
Рис. 3. Частота жалоб пациенток на фоне применения дидрогестерона
Указана частота возникновения жалоб (в процентах) по отношению к группе исследования (2А, 2Б соответственно).
Рис. 4. Частота исходов лечения во 2-й группе
^=0,311) (рис. 3). Жалобы на тошноту купировались самопроизвольно на втором курсе лечения, угревые высыпания и усиление выпадения волос - после 2 курсов лечения.
Как оказалось, длительность проведенного лечения дидрогестероном не была связана с его эффективностью (р=0,372).
После отмены лечения нормализацию ритма менструаций отметили 35 (58,3%) участниц, рецидив АМК возник у 25 (41,7%) пациенток (рис. 4).
При сравнении эффективности применения дидрогестерона по двум схемам выявлено, что частота рецидивов была меньше в 1,8 раза у пациенток, получивших препарат с 11-го дня цикла (30,0 против 53,3%) [х2=3,36, р=0,067; отношение шансов (ОШ) 2,67 (0,82-8,89), отношение рисков (ОР) 1,78 (0,94-3,37)] (табл. 1).
У пациенток, четко указавших на связь перенесенной стрессорной ситуации с возникновением АМК, чаще после отмены лечения устанавливался регулярный ритм менструаций (76%), чем возникал рецидив кровотечения (24%), в отличие от тех девушек, которые не связывали возникновение
АМК со стрессом (45 и 55% соответственно, р<0,0001). Однако следует отметить, что у 69% пациенток с АМК, возникшим на фоне стрессовой ситуации, для стойкой нормализации ритма менструаций, помимо приема гестагенов, значимой оказалась психологическая реабилитация.
В анамнезе девушек с рецидивом АМК после отмены дидрогестерона было от 2 до 4 (р=0,001) эпизодов маточного кровотечения, в отличие от пациенток с регулярными менструациями (эпизоды АМК ранее отсутствовали, или было 1 маточное кровотечение).
Эффективность лечения гестаге-нами четко различалась в группах до 14 и 15 лет и старше. У подростков в возрасте до 14 лет все изучаемые схемы лечения (и с 11-го, и с 16-го дня цикла) оказались сопоставимы по эффективности (р=0,771). А для пациенток 15 лет и старше значимо более эффективным (п=17; 70,8%) оказалось применение дидрогестерона с 11-го по 25-й день моделируемого цикла (р=0,019) (рис. 5).
Анализ гормонального статуса до, на фоне и после отмены дидрогестерона позволил выявить следующие закономерности: у пациенток с установлением регулярного ритма менструаций отмечено уменьшение концентрации ЛГ от 12,6 до 3,8 МЕ/л, тогда как у девушек с рецидивом АМК, вне зависимости от исходных значений, после отмены дидрогестерона уровень ЛГ оказался завышенным (9,3 МЕ/л) (рис. 6).
Согласно данным ЯОС-анализа, различие в концентрации ЛГ на момент начала лечения и после его отмены менее чем на
Таблица 1. Характер ритма менструаций после лечения дидрогестероном*
Препарат Группа лечения Характер менструального цикла после лечения Всего
регулярные менструации рецидив аномального маточного кровотечения олиго-менорея
Дидрогестерон 2А 14 (46,7%) 16 (53,3%) 0 (0%) 30 (100%)
2Б 21 (70%) 9 (30%) 0 (0%) 30 (100%)
Всего 35 (58,3%) 25 (41,7%) 0 (0%) 60 (100%)
* Данные представлены как абсолютное число пациенток и процент от числа пациенток в группе.
6 МЕ/л свидетельствует о высокой степени риска возникновения рецидива АМК [чувствительность 100%, специфичность 50%, АиС=0,733 (0,574-0,992)].
Учитывая гестагенное свойство препарата, представляет интерес уточнение содержания прогестерона в плазме крови в сравниваемых группах до, на фоне и после отмены лечения. Как оказалось, отсутствовали значимые различия в динамике концентрации прогестерона на фоне приема дидрогестерона (р>0,268), так же как и значимая разница между концентрацией прогестерона до и после отмены лечения (р=0,158).
Более высокие значения концентрации эстрадиола у пациенток с рецидивом АМК (рис. 7) указали на необходимость сопоставления параметров гормонального обследования с УЗ-характеристиками органов малого таза.
По данным УЗИ, проведенного перед началом применения регулирующей терапии дидрогестероном, толщина эндометрия варьировала от 0,6 до 1,6 см, вне зависимости от объема кровопотери, у 8 (13,3%) девочек яичники имели мульти-фолликулярную структуру, а у 11 (18,3%) пациенток были выявлены функциональные кисты яичников.
К концу 3-го месяца применения дидро-гестерона и в 2А, и в 2Б группе эндометрий на 5-7-й день моделируемого цикла определялся полоской повышенной эхо-генности толщиной 0,38±0,14 (тлп-тах = 0,2-0,6) см, а на 21-23-й день цикла - 0,91,2 (М±8 = 1,03±0,14; 0,7-1,4) см, что соответствует параметрам секреторно-транс-формированного эндометрия.
Яичники, имевшие мультифолликуляр-ный тип строения (п=8; 13,3%), не претерпевали изменений как на фоне применения дидрогестерона, так и после его отмены. К концу 3-го месяца лечения функциональные кисты яичника обнаружены у 20 (66,7%), а спустя 2 мес после его отмены - у 10 девушек (16,7%). Притом и на фоне лечения, и после его отмены
%
100-1 806040200
/I
25,0
75,0
72,2
27,8
33,3
66,7
29,2
70,8*
V?
До 14 лет 15 лет До 14 лет 15 лет и старше и старше
Дидрогестерон Дидрогестерон с 16-го по 25-й с 11-го по 25-й день цикла день цикла
□ Рецидив АМК □ Регулярные менструации
Рис. 5. Характеристика ритма менструаций после окончания лечения дидрогестероном с учетом возраста пациенток
* - р=0,019.
преобладали фолликулярные кисты (15 из 20 человек и 8 из 10 человек соответственно). С меньшей частотой выявляли кисты желтого тела как к 3-му месяцу, так и после отмены лечения (5 из 20 и 2 из 10 пациенток соответственно).
Кистозные образования яичника выявляли в 1,7 раза чаще у девушек, применявших дидрогестерон (43,3%) с 16-го по 25-й день, чем с 11-го по 25-й день моделируемого цикла (23,3%). Более того, и после отмены дидрогестерона кисты яичников возникали в 2 раза чаще (23,3%) у пациенток, принимающих препарат с 16-го, а не с 11-го дня цикла (10,0%) (рис. 8). Следует отметить, что фолликулярные кисты яичника после отмены регулирующей терапии
I 15 |§10
ф , , с; ^ 5
£ 0
р=0,006
До лечения р=0,042 2 ми:
после отмены лечения -Рецидив АМК
Регулярный МЦ
Рис. 6. Динамика медиан концентрации ЛГ до начала лечения и после его отмены при разных исходах лечения дидрогестероном
Установившийся ритм менструаций
1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0
Z=-2,701 р=0,005*
Рецидив АМК
До лечения*
На фоне лечения
2 мес отмены лечения*- **
До лечения
На фоне лечения
2 мес отмены лечения**
Рис. 7. Динамика концентрации эстрадиола в плазме крови пациентов 2-й группы до начала, через 3 мес лечения, спустя 2 мес после отмены дидрогестерона при разных исходах терапии
Данные представлены как среднее, медиана, 25-75 процентилей, максимальное и минимальное значения [Ме (25; 75); min-max и М (среднее)].
* - p=0,005; ** - p=0,003.
наиболее часто (71,4%) выявлялись у пациенток с аналогичными кистами яичников в анамнезе.
Таким образом, наиболее значимыми факторами прогноза исхода лечения (по данным однофакторного анализа) были стрессовая ситуация как основополагающая причина кровотечения (р<0,0001), количество АМК в анамнезе пациентки (р<0,0001), возраст пациентки (р<0,0001),
5040: 30 20 10
0 □
□
43,3 /—71
20,0 1R7 FÄ7
23,3
23,3
10,0
Исходно На фоне После отмены лечения
Дидрогестерон с 16-го по 25-й день цикла (2А) Дидрогестерон с 11-го по 25-й день цикла (2Б)
Рис. 8. Частота выявления функциональных кист яичника в сравниваемых подгруппах до, на фоне и после отмены дидрогестерона
Указана частота возникновения кисты яичника (в процентах) по отношению к группе исследования (2А, 2Б соответственно).
а также концентрация ЛГ до начала проведения лечения и уровень эстрадиола плазмы крови после отмены лечения ге-стагенами (p=0,038) (табл. 2).
На основании проведенного ROC-анализа были определены следующие предикторы возникновения рецидива АМК после лечения дидрогестероном: исходная концентрация ЛГ плазмы крови более 13,4 МЕ/л [чувствительность 88,9%, специфичность 56,5%, р=0,006, AUC=0,754 (0,600-0,907] и/или концентрация эстра-диола плазмы крови после отмены регулирующей терапии гестагенами более 196 пмоль/л [чувствительность 65%, специфичность 24%, р<0,0001, AUC=0,817 (0,695-0,989)] (рис. 9).
Выводы
• При отсутствии необходимости хирургического лечения выбор препарата для гемостатической терапии осуществляется с учетом клинического состояния пациентки и допустимого срока остановки АМК. Наличие утолщения эндометрия и/или подозрение на полип, аденомиоз обосновывает применение дидрогестерона (30 мг/сут в течение
6 дней для остановки АМК или 20 мг/сут в течение 10 дней после остановки АМК транексамовой кислотой) для оценки полости матки при менструальноподоб-ной реакции.
• Рецидивирующий характер заболевания и/или возраст старше 14 лет у девушек, не имеющих показаний для назначения КОК, является основанием для выбора гестагенов. Наибольшую эффективность при меньшем количестве нежелательных побочных реакций имеет схема лечения дидрогестероном по 20 мг/сут на 11-25-й день менструального цикла в течение не менее 3 мес.
• После отмены лечения дидрогесте-роном необходима оценка предикторов рецидива АМК: концентрация ЛГ плазмы крови до начала лечения >13,4 МЕ/л и отсутствие нормализации этого параметра (снижения на >6 МЕ/л) после отмены лечения, а также концентрация эстрадиола >196 пмоль/л через 2 мес после отмены лечения в сочетании с фолликулярной кистой яичника.
Заключение
Анализ изученных алгоритмов лечения АМК позволяет прийти к выводу, что для каждой группы препаратов существует своя категория пациентов и критериев выбора терапии, но режим назначения, доза лекарственных средств, тип эстрогенного и прогестагенного компонентов для лечения АМК в возрасте до 18 лет в разных научных обзорах и рекомендациях варьируют.
ЯОС-кривые
1 - специфичность
Рис. 9. ЯОС-кривая вероятности рецидива аномального маточного кровотечения у пациентки после терапии гестагенами (АиС=0,906, р<0,001)
Несмотря на большое количество научных обзоров и значимое количество рандомизированных клинических исследований, предложенные в разных странах алгоритмы лечения АМК разнятся. Многогранность методик лечения затрудняет выбор наиболее рациональной тактики ведения больной практикующим врачом.
В работе доказаны высокая эффективность и хорошая переносимость применения дидрогестерона в суточной дозе 30 мг для лечения АМК у подростков, что указывает на несостоятельность ранее сформулированных положений о неэффективности применения прогестагенов для лечения АМК. Высокая эффектив-
Таблица 2. Критерии, определяющие эффективность лечения дидрогестероном после остановки аномального маточного кровотечения (АМК)*
Критерий Р
Стресс как триггерный фактор возникновения АМК <0,0001
Количество АМК в анамнезе <0,0001
Возраст <0,0001
Концентрация лютеинизирующего гормона до начала лечения <0,0001
Концентрация эстрадиола плазмы крови после отмены лечения 0,038
* - представлены данные однофакторного регрессионного анализа.
ность и хорошая переносимость лечения дидрогестероном в суточной дозе 20 мг с 11-го по 25-й день моделируемого цикла, а также выявленные предикторы рецидива
заболевания позволяют изменить подход к выбору метода остановки маточного кровотечения у пациенток в возрасте от менархе до 18 лет.
Сведения об авторах
Сальникова Ирина Александровна (Irina A. Salnikova) - кандидат медицинских наук, научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация)
E-mail: i_salnikova@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0001-6997-643X
Уварова Елена Витальевна (Elena V. Uvarova) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России; профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), президент Ассоциации детских и подростковых гинекологов (Москва, Российская Федерация) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3105-5640
Хащенко Елена Петровна (Elena P. Khashchenko) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: khashchenko_elena@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-3195-307X
Мамедова Фатима Шапиевна (Fatima Sh. Mamedova) - кандидат медицинских наук, врач отделения ультразвуковой диагностики отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, ассистент кафедры лучевой диагностики детского возраста РМАНПО (Москва, Российская Федерация) E-mail: f_mamedova@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0003-1136-7222
Литература
1. Heavy menstrual bleeding. Clinical Guideline. National Collaborating Centre for Women's and Children's Health, National Institute of Clinical Excellence. London, 2007. 250 p.
2. National heavy menstrual bleeding audit. The Royal College of Obstetricians and Gynecologists. London, 2012. 46 p.
3. Deneris A. PALM-COEIN Nomenclature for Abnormal Uterine Bleeding // J Midwifery Womens Health. 2016. Vol. 61, N 3. P. 376-379.
4. van der Brink M.J., Saaltink A.L., Groenhof F. et al. Incidence and treatment of heavy menstrual bleeding in general practice // Family Practice. 2017. Vol. 34, N 6. P. 673-678.
5. Screening and management of bleeding disorders in adolescents with heavy menstrual bleeding. ACOG Committee Opinion No. 785. American College of Obstetricians and Gynecologists // Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 134. P. 71-83.
6. Heavy menstrual bleeding: assessment and management. Clinical Guideline. National Collaborating Centre for Women's and Children's Health, National Institute of Clinical Excellence. London, 2018. 120 p.
7. Whitaker L., Critchley H.O. Abnormal uterine bleeding // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2016. Vol. 34. P. 54-65.
8. Elmaogullari S., Aycan Z.Abnormal Uterine Bleeding in Adolescents // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2018. Vol. 10, N 3. P. 191-197.
9. Adams Hillard P.J. Menstruation in Adolescents// Annals of the New York Academy of Sciences. 2008. 1135. P. 29-35.
10. Philipp C.S., John A.H., Faiz A. et al. Evaluation of screening tool for bleeding disorders in a US multisite cohort of women with menorrhagia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 204, N 3. P. 209. e1-209.e7.
11. DeSilva N.K. Abnormal uterine bleeding in the adolescent patient // The Female Patient. 2010. Vol. 35. P. 25-28.
12. Liu Z.A, Doan Q.V. , Blumenthal P., Dubois R.W. Systematic review evaluating health-related quality of life, work impairment, and health-care costs and utilization in abnormal uterine bleeding // Value Health. 2007. Vol. 10, N 3. P. 183-194.
13. Rigon F., Tato L., Tonini G., Bernasconi S. et al. Menstrual disorders in adolescence // Minerva Pediatr. 2006. Vol. 58, N 3. P. 227-246.
14. Grover S. Bleeding disorders and heavy menses in adolescents // Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 2007. Vol. 19, N 5. P. 415-419.
15. Hurskainen R., Grenman S., Komi I., Kujansuu E. et al. Diagnosis and treatment of menorrhagia // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2006. Vol. 86, N 6. P. 749-757.
16. Munro M.G., Critchley H.O., Broder M.S., Fraser I.S. FIGO Working Group on Menstrual Disorders. FIGO classification system
(PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age // Int. J. Gynecol. Obstet. 2011. Vol. 113. P. 3-13.
17. Fraser I.S., Critchley H.O.D. The FIGO recommendations on terminologies and definitions for normal and abnormal uterine bleeding // Broder Semin Reprod. Med. 2011. Vol. 29. P. 383-390.
18. Munro M.G., Critchley H.O.D., Fraser I.S. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions // International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2018. Vol. 143. P. 393-408.
19. Fraser I.S., Critchley H.O.D., Munro M.G., Broder M. A process designed to lead to international agreement on terminologies and definitions used to describe abnormalities of menstrual bleeding // Fertility and Sterility. 2007. Vol. 87, N 3. P. 466-476.
20. Диагностика и лечение аномальных маточных кровотечений пубертатного периода. Клинические рекомендации. Москва : Российское общество акушеров-гинекологов, 2014. 53 с.
21. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. 4 е изд., перераб. и доп. / под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 1024 с.
22. Адамян Л.В., Богданова Е.А., Глыбина Т.М., Сибирская Е.В., Осипова Г.Т., Бакриева Д.С. Современные методы лечения маточных кровотечений пубертатного периода в ургентной гинекологии (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2012. № 1. С. 38-41.
23. Гуркин Ю.А. Гинекология детского и подросткового возраста. Москва : МИА, 2019. 392 с.
24. Коколина В.Ф. Детская и подростковая гинекология: руководство для врачей. Москва : Медпрактика-М, 2012. 679 с.
25. Уварова Е.В. Детская и подростковая гинекология: рук. для врачей. Москва : Литтерра, 2009. 375 с.
26. Гинекология. Национальное руководство / под ред. Г.М. Савельевой. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. 1008 с.
27. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Гинекологическая эндокринология. Клинические лекции. 4-е изд. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. 304 с.
28. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. 6-е изд. Москва : МЕД-пресс-информ, 2017. 512 с.
29. Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women. Committee Opinion No. 557. American College of Obstetricians and Gynecologists // Obstet Gynecol. 2013. Vol. 121. P. 891-896.
30. Приказ МЗ РФ № 1426н от 24 декабря 2012 года «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при маточных кровотечениях пубертатного периода».
31. Приказ МЗ РФ № 572н от 12 ноября 2012 года «Порядок оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий»).
32. Mullins T.L., Miller R.J., Mullins E.S. Evaluation and management of adolescents with abnormal uterine bleeding // Pediatr. Ann. 2015. Vol. 44, N 9. P. 218-222.
33. Коколина В.Ф., Нафталиева Д.И. Диагностика и лечение маточных кровотечений у девочек // Лечащий врач. 2010. № 03. С. 65-70.
34. Уварова Е.В. Стандартные принципы обследования и лечения детей и подростков с гинекологическими заболеваниями и нарушениями полового развития. Москва : Триада-Х, 2008. 176 с.
35. Чернуха Г.Е., Ильина Л.М., Иванов И.А. Аномальные маточные кровотечения: ставим диагноз и выбираем лечение // Гинекология. 2018. № 20 (4). С. 4-8.
36. Bennett A.R., Gray S.H. What to do when she's bleeding through: the recognition, evaluation, and management of abnormal uterine bleeding in adolescents // Curr. Opin. Pediatr. 2014. Vol. 26, N 4. P. 413-419.
37. Lethaby A., Wise M.R., Weterings M.A. et al. Combined hormonal contraceptives for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database Sys Rev. 2019. Issue 2.
38. Management of abnormal uterine bleeding associated with ovulatory dysfunction. Practice Bulletin No. 136. American College of Obstetricians and Gynecologists // Obstet Gynecol. 2013. Vol. 122. P. 176-185.
39. Bitzer J., Oskari H., Nelson A.L. et al. Medical management of heavy menstrual bleeding: a comprehensive review of the literature // Obstet. Gynecol. Surv. 2015. Vol. 70, N 2. P. 115-130.
40. Lethaby A., Hussain M., Rishworth J.R., Rees M.C. Progesterone or progestogen-releasing intrauterine systems for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015. Issue 4.
41. Vestergaard P., Rejnmark L., Mosekilde L. The effects of depot medroxyprogesterone acetate and intrauterine device use on fracture risk in Danish women // Contraception. 2008. Vol. 78, N 6. P. 459-464.
42. Uhm S., Perriera L. Hormonal contraception as treatment for heavy menstrual bleeding: a systematic review // Clin. Obstet. Gynecol. 2014. Vol. 57, N 4. P. 694-717.
43. Зайченко А.В. Современные подходы к терапии невынашивания беременности // Медицинские новости. 2015. № 4. С. 43-45.
44. Holland-Hall C. Heavy menstrual bleeding in adolescents: Normal variant or a bleeding disorder? // Contemporary Pediatrics. 2012. Vol. 29, N 11. P. 24-40.
45. Wardrop D., Desborough M., Brunskill S.J. et al. Antifibrinolytics (lysine analogues) for the prevention of bleeding in patients with hae-matological disorders // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013. Issue 7.
46. Santos M., Hendry D., Sangi-Haghpeykar H., Dietrich J.E. Retrospective review of norethindrone use in adolescents // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2014. Vol. 27, N 1. P. 41-44.
47. Defendi G.L. et al. Dysfunctional uterine bleeding in pediatrics medication [Electronic resourse] // Medscape. Updated: Jul 08, 2019. URL: http://emedicine.medscape.com/article/953078-medi-cation
48. Татарчук Т.Ф., Косей Н.В., Тутченко Т.Н. Лечение стресс-индуцированной недостаточности лютеиновой фазы // Репродуктивная эндокринология. 2011. № 2. С. 34-40.
49. Hartmann K.E., Jerome R.N., Lindegren M.L. et al. Primary care management of abnormal uterine bleeding // Comparative effectiveness review No. 96. AHRQ. Agency for healthcare research and quality. 2013. 528 p.
50. Leminen H., R. Hurskainen. Tranexamic acid for the treatment of heavy menstrual bleeding: efficacy and safety // Int. J. Womens Health. 2012. Vol. 4. P. 413-421.
51. Hickey M., Higham J.M., Fraser I. Progestogens versus oestrogens for irregular uterine bleeding associated with anovulation // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007. Issue 4.
52. Hickey M., Higham J.M., Fraser I. Progestogens with or without oestrogen for irregular uterine bleeding associated with anovula-tion // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2012. Issue 9.
53. Rodriguez B.M., Lethaby A., Low C., Cameron I.T. Cyclical proges-togens for heavy menstrual bleeding // Cochrane Database Syst Rev. 2019. Issue 8.
54. Веселова Н.М. Маточные кровотечения пубертатного периода (патогенез, диагностика, лечение): дис. ... док. мед. наук: 14.00.01. Москва : 2007. 248 с.
55. Karakus S., Kiran G., Ciralik H. Efficacy of micronised vaginal progesterone versus oral dydrogestrone in the treatment of irregular dysfunctional uterine bleeding: a pilot randomised controlled trial // Aust. N Z J Obstet. Gynaecol. 2009. Vol. 49, N 6. P. 685-688.
56. Kakarla N., Boswell H.B., Zurawin R.K. The use of micronized progesterone for dysfunctional uterine bleeding in adolescent females // Journal ofpediatric & adolescent gynecology. 2006. Vol. 19, N 2. P. 151-152.
57. Подзолкова Н.М., Т.Ф. Татарчук, Дощанова А.М., Ешимбето-ва Г.З., Сумятина Л.В. Нормализация менструального цикла дидрогестероном // Акушерство и гинекология. 2018. № 6. С. 70-76.
58. Уварова Е.В., Григоренко Ю.П., Сальникова И.А., Гайно-ва И.Г. Показания и особенности использования гестагена дидрогестерона в пубертатном периоде // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2014. № 2. С. 48-58.
59. Саидова Р.А. Современные взгляды на патогенез, диагностику и принципы терапии аномальных маточных кровотечений // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». Москва, 2004. С. 464-465.
60. Fraser I.S., Critchley H.O.D., Munro M.G., Broder M. Can we achieve international agreement on terminologies and definitions used to describe abnormalities of menstrual bleeding? // Hum. Reprod. 2007. Vol. 22. P. 635-643.
61. Matteson K.A., Rahn D.D., Wheeler T.L. 2nd et al. Non-surgical management of heavy menstrual bleeding: a systematic review // Ostet Gynecol. 2013. Vol. 121, N 3. P. 632-643.
62. Кучумова О.Ю. Прогнозирование и профилактика рецидивов дисфункциональных маточных кровотечений в пубертатном периоде: дис. ... канд. мед. наук; 14.00.01. Екатеринбург, 2005. 137 с.
63. Тагирова А.А. Патогенетическое обоснование терапевтической стратегии при аномальных маточных кровотечениях периода пубертата на основе оценки микровезикуля-ции клеток крови: дис. ... канд. мед. наук; 14.00.01. Казань, 2009. 98 с.
64. Быстрицкая Т.С., Шульженко Е.В. Патент на изобретение RU 2314022 «Способ прогнозирования частоты рецидивов юве-нильных маточных кровотечений» // Патентообладатель(и): Государственное образовательное учреждение высшего образования «Амурская государственная медицинская академия Росздрава» (RU). Дата начала отсчета срока действия патента: 27.03.2006 г.
65. Лободина И.М. Оптимизация терапии маточных кровотечений пубертатного периода: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01. Москва, 2008. 131 с.
66. Пасман Н.М., Снисаренко Е.А., Теплицкая А.Л. и др. Лечебный эффект низкодозированных оральных контрацептивов при маточных кровотечениях пубертатного периода // Русский медицинский журнал. 2006. Т. 14, № 1. С. 38—41.
67. Яхонтова М.А. Этапная реабилитация гипоталамо-гипофи-зарно-яичниковой системы при маточных кровотечениях пубертатного периода: дис. ... канд. мед. наук; 14.01.01. Волгоград, 2012. 144 с.
68. WHO/UNICEF/UNU. Iron deficiency anaemia: assessment, prevention and control, a guide for programme managers. Geneva, World Health Organization, 2001. 114 p.
69. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению железодефицитной анемии / под ред. А Г. Румянцева. Москва : Стандартинформ, 2015. 43 с.
70. Medical eligibility criteria for contraceptive use — 5th ed. Geneva: World Health Organization. 2015. 185 р.
References
1. Heavy menstrual bleeding. Clinical Guideline. National Collaborating Centre for Women's and Children's Health, National Institute of Clinical Excellence. London, 2007. 250 p.
2. National heavy menstrual bleeding audit. The Royal College of Obstetricians and Gynecologists. London, 2012. 46 p.
3. Deneris A. PALM-COEIN Nomenclature for Abnormal Uterine Bleeding. J Midwifery Womens Health. 2016; 61(3): 376-9.
4. van der Brink M.J., Saaltink A.L., Groenhof F., et al. Incidence and treatment of heavy menstrual bleeding in general practice. Family Practice. 2017; 34(6): 673-8.
5. Screening and management of bleeding disorders in adolescents with heavy menstrual bleeding. ACOG Committee Opinion No. 785. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet. Gynecol. 2019; (134): 71-83.
6. Heavy menstrual bleeding: assessment and management. Clinical Guideline. National Collaborating Centre for Women's and Children's Health, National Institute of Clinical Excellence. London, 2018. 120 p.
7. Whitaker L., Critchley H.O. Abnormal uterine bleeding. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2016; (34): 54-65.
8. Elmaogullari S., Aycan Z. Abnormal Uterine Bleeding in Adolescents. 2018; 10(3): 191-7.
9. Adams Hillard P.J. Menstruation in Adolescents. Annals of the New York Academy of Sciences. 2008; (1135): 29-35.
10. Philipp C.S., John A.H., Faiz A., et al. Evaluation of screening tool for bleeding disorders in a US multisite cohort of women with menorrhagia. Am J. Obstet. Gynecol. 2011; 204(3): 209.e1-209.e7.
11. DeSilva N.K. Abnormal uterine bleeding in the adolescent patient. The Female Patient. 2010; (35): 25-8.
12. Liu Z.A, Doan Q.V., Blumenthal P., Dubois R.W. A systematic review evaluating health-related quality of life, work impairment, and health-care costs and utilization in abnormal uterine bleeding. Value Health. 2007; 10(3): 183-94.
13. Rigon F., Tato L., Tonini G., Bernasconi S. et al. Menstrual disorders in adolescence. Minerva Pediatr. 2006; 58(3): 227-46.
14. Grover S. Bleeding disorders and heavy menses in adolescents. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 2007; 19(5): 415-9.
15. Hurskainen R., Grenman S., Komi I., Kujansuu E. et al. Diagnosis and treatment of menorrhagia. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2006; 86(6): 749-57.
16. Munro M.G., Critchley H.O., Broder M.S., Fraser I.S. FIGO Working Group on Menstrual Disorders. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age. Int J Gynecol Obstet. 2011; (113): 3-13.
17. Fraser I.S., Critchley H.O.D. The FIGO recommendations on terminologies and definitions for normal and abnormal uterine bleeding. Broder Semin Reprod Med. 2011; (29): 383-90.
18. Munro M.G., Critchley H.O.D., Fraser I.S. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2018; (143): 393-408.
19. Fraser I.S., Critchley H.O.D., Munro M.G., Broder M. A process designed to lead to international agreement on terminologies and definitions used to describe abnormalities of menstrual bleeding. Fertility and Sterility. 2007; 87(3): 466-76.
20. Diagnosis and treatment of abnormal uterine bleeding during puberty. Clinical guidelines. Moscow: Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. 2014, 53 p. (in Russian)
21. Clinical guidelines. Obstetrics and gynecology. 4th ed., revised. and additional. In V.N. Serov, G.T. Sukhikh ed. Moscow: GEOTAR-Media. 2015, 1024 p. (in Russian)
22. Adamyan L.V., Bogdanova E.A., Glybina T.M., Sibirskaia E.V., Osipova G.T., Bakrieva D.S. Modern methods of uterine bleeding treatment in puberty (a review). Problemy reproduktsii [Russian Journal of Human Reproduction]. 2012; (1): 38-41. (in Russian)
23. Gurkin Yu.A. Gynecology of childhood and adolescence. Moscow: MIA. 2019, 392 p. (in Russian)
24. Kokolina V.F. Pediatric and Adolescent Gynecology: A Guide for Physicians. Moscow: Medpraktika-M. 2012, 679 p. (in Russian)
25. Uvarova E.V. Pediatric and adolescent gynecology: a guide for doctors. Moscow: Litterra. 2009: 375 p. (in Russian)
26. Gynecology. National leadership. In G.M. Savel'eva ed. Moscow: GEOTAR-Media. 2019, 1008 p. (in Russian)
27. Manuhin I.B., Tumilovich L.G., Gevorkyan M.A. Gynecological endocrinology. Clinical lectures. 4th ed. Moscow: GEOTAR-Media. 2019, 304 p. (in Russian)
28. Serov V.N., Prilepskaya V.N., Ovsyannikova T.V. Gynecological endocrinology. 6th ed. Moscow: MED-press-inform. 2017, 512 p. (in Russian)
29. Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women. Committee Opinion No. 557. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol. 2013; (121): 891-6.
30. Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 1426n dated December 24, 2012 "On approval of the standard for primary health care for children with uterine bleeding during puberty". (in Russian)
31. Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 572n dated November 12, 2012 "The procedure for providing medical care in the field of obstetrics and gynecology (with the exception of the use of assisted reproductive technologies)". (in Russian)
32. Mullins T.L., Miller R.J., Mullins E.S. Evaluation and management of adolescents with abnormal uterine bleeding. Pediatr Ann. 2015; 44(9): 218-22.
33. Kokolina V.F., Naftalieva D.I. Diagnosis and treatment of uterine bleeding in girls. Lechashchiy vrach [Attending physician]. 2010; (03): 65-70. (in Russian)
34. Uvarova E.V. Standard principles for the examination and treatment of children and adolescents with gynecological diseases and disorders of sexual development. Moscow: Triada-X. 2008. 176 p. (in Russian)
35. Chernuha G.E., Il'ina L.M., Ivanov I.A. Abnormal uterine bleeding: making a diagnosis and choosing a treatment. Ginekologiya [Gynecology]. 2018; 20(4): 4-8. (in Russian)
36. Bennett A.R., Gray S.H. What to do when she's bleeding through: the recognition, evaluation, and management of abnormal uterine bleeding in adolescents. Curr Opin Pediatr. 2014; 26(4): 413-9.
37. Lethaby A., Wise M.R., Weterings M.A., et al. Combined hormonal contraceptives for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Sys Rev. 2019. Issue 2.
38. Management of abnormal uterine bleeding associated with ovulatory dysfunction. Practice Bulletin No. 136. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol. 2013; (122): 176-85.
39. Bitzer J., Oskari H., Nelson A.L. et al. Medical management of heavy menstrual bleeding: a comprehensive review of the literature. Obstet Gynecol Surv. 2015; 70(2): 115-30.
40. Lethaby A., Hussain M., Rishworth J.R., Rees M.C. Progesterone or progestogen-releasing intrauterine systems for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015. Issue 4.
41. Vestergaard P., Rejnmark L., Mosekilde L. The effects of depot medroxyprogesterone acetate and intrauterine device use on fracture risk in Danish women. Contraception. 2008; 78 (6): 459-64.
42. Uhm S., Perriera L. Hormonal contraception as treatment for heavy menstrual bleeding: a systematic review. Clin Obstet Gynecol. 2014; 57 (4): 694-717.
43. Zaichenko A.V. Modern approaches to the treatment of miscarriage. Meditsinskiye novosti [Medical news]. 2015; (4): 43-5. (in Russian)
44. Holland-Hall C. Heavy menstrual bleeding in adolescents: Normal variant or a bleeding disorder? Contemporary Pediatrics. 2012; 29 (11): 24-40.
45. Wardrop D., Desborough M., Brunskill S.J., et al. Antifibrinolytics (lysine analogues) for the prevention of bleeding in patients with haematological disorders. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013. Issue 7.
46. Santos M., Hendry D., Sangi-Haghpeykar H., Dietrich J.E. Retrospective review of norethindrone use in adolescents. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2014; 27 (1): 41-4.
47. Defendi G.L. et al. Dysfunctional uterine bleeding in pediatrics medication [Electronic resourse]. Medscape. Updated: Jul 08, 2019. URL: http://emedicine.medscape.com/article/953078-medication
48. Tatarchuk T.F., Kosey N.V., Tutchenko T.N. Treatment of stress-induced luteal phase insufficiency. Reproduktivnaya endokrinologiya [Reproductive Endocrinology]. 2011; (2): 34-40. (in Russian)
49. Hartmann K.E., Jerome R.N., Lindegren M.L. et al. Primary care management of abnormal uterine bleeding. Comparative effectiveness review No. 96. AHRQ. Agency for healthcare research and quality. 2013: 528 p.
50. Leminen H., Hurskainen R. Tranexamic acid for the treatment of heavy menstrual bleeding: efficacy and safety. Int J Womens Health. 2012; (4): 413-21.
51. Hickey M. Higham J.M., Fraser I. Progestogens versus oestrogens for irregular uterine bleeding associated with anovulation. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007. Issue 4.
52. Hickey M., Higham M., Fraser I. Progestogens with or without oestrogen for irregular uterine bleeding associated with anovulation. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2012. Issue 9.
53. Bofill Rodriguez M., Lethaby A., Low C., Cameron I.T. Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2019. Issue 8.
54. Veselova N.M. Uterine bleeding during puberty (pathogenesis, diagnosis, treatment): diss. ... PhD; 14.01.01. Moscow. 2007, 248 p. (in Russian)
55. Karakus S., Kiran G., Ciralik H. Efficacy of micronised vaginal progesterone versus oral dydrogestrone in the treatment of irregular dysfunctional uterine bleeding: a pilot randomised controlled trial. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2009; 49 (6): 685-8.
56. Kakarla N., Boswell H.B., Zurawin R.K. The use of micronized progesterone for dysfunctional uterine bleeding in adolescent females. Journal of pediatric &adolescent gynecology. 2006; 19 (2): 151-2.
57. Podzolkova N.M., Tatarchuk T.F., Doschanova A.M., Eshimbe-tova G.Z., Sumyatina L.V. Normalization of the menstrual cycle with dydrogesterone. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and gynecology]. 2018; (6): 70-6. (in Russian)
58. Uvarova E.V., Grigorenko Yu.P., Salnikova I.A., Gainova I.G. Indications and features of the use of gestagen dydrogesterone in puberty. Reproduktivnoye zdorov'ye detey i podrostkov [Reproductive health of children and adolescents]. 2014 (2): 48-58. (in Russian)
59. Saidova R.A. Modern views on the pathogenesis, diagnosis and principles of treatment of abnormal uterine bleeding. In: Materialy VI Rossiyskogo foruma «Mat' i ditya» [Materials of the VI Russian Forum «Mother and Child»]. Moscow. 2004: 464-5. (in Russian)
60. Fraser I.S., Critchley H.O.D., Munro M.G., Broder M. Can we achieve international agreement on terminologies and definitions used to describe abnormalities of menstrual bleeding? Hum. Reprod. 2007; (22): 635-43.
61. Matteson K.A., Rahn D.D., Wheeler T.L. 2nd et al. Non-surgical management of heavy menstrual bleeding: a systematic review. Ostet Gynecol. 2013; 121 (3): 632-43.
62. Kuchumova O.Yu. Prediction and prevention of recurrence of dysfunctional uterine bleeding in puberty: diss. . PhD; 14.01.01. Yekaterinburg. 2005, 137 p. (in Russian)
63. Tagirova A.A. Pathogenetic substantiation of the therapeutic strategy for abnormal uterine bleeding during puberty based on the assessment of microvesiculation of blood cells: diss. . PhD; 14.01.01. Kazan. 2009, 98 p. (in Russian)
64. Bystritskaya T.S., Shulzhenko E.V. Invention Patent RU 2314022 «Method for predicting the frequency of recurrence of juvenile uterine bleeding». Patent holder: State educational institution of higher education «Amur State Medical Academy of Roszdrav» (RU). Starting date of the patent term: 27.03.2006. (in Russian)
65. Lobodina I.M. Optimization of therapy for uterine bleeding during puberty: diss. . PhD; 14.01.01. Moscow. 2008, 131 p. (in Russian)
66. Pasman N.M., Snisarenko E.A., Teplitskaya A.L., et al.Therapeutic effect of low-dose oral contraceptives in uterine bleeding during puberty. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian medical journal]. 2006; 14(1): 38-41. (in Russian)
67. Yahontova M.A. Staged rehabilitation of the hypothalamic-pituitary-ovarian system in uterine bleeding during puberty: diss. . PhD; 14.01.01. Volgograd. 2012: 144 p. (in Russian)
68. WHO/UNICEF/UNU. Iron deficiency anaemia: assessment, prevention and control, a guide for programme managers. Geneva, World Health Organization, 2001: 114 p.
69. Federal clinical guidelines for the diagnosis and treatment of iron deficiency anemia / edited by A.G. Rumyantsev. Moscow: Standartinform [Standartinform]. 2015: 43 p. (in Russian)
70. Medical eligibility criteria for contraceptive use - 5th ed. Geneva: World Health Organization. 2015: 185 p.
