CC BY
26
Репродуктивное здоровье девочки
Сальникова И.А.1, Уварова Е.В.1, 2, Хащенко Е.П.1, Донников А.Е.1_
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
Для корреспонденции
Сальникова Ирина Александровна -
научный сотрудник
2-го гинекологического отделения
(гинекологии детского и юношеского
возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП
им. В.И. Кулакова» Минздрава
России
Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-42 E-mail: i_salnikova@oparina4.ru
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
Особенности микроценоза половых органов у девушек с аномальными маточными кровотечениями
В статье на основании результатов проведенного исследования представлена роль дис-биотических нарушений вагинальной микробиоты в качестве одного из триггерных механизмов развития рецидивов аномального маточного кровотечения. Целью проспективного исследования, включившего 76 пациенток с маточным кровотечением в возрасте до 18 лет, стала сравнительная оценка эффективности лечения после остановки маточного кровотечения в зависимости от состояния микробиоценоза влагалища.
Результаты. Выявлено, что вне зависимости от вида лечения (витаминотерапия, комбинированные оральные контрацептивы, гестагены) микроценоз влагалища пациенток с возникшим впоследствии рецидивом кровотечения на момент отмены лечения и вне кровяных выделений из влагалища характеризовался меньшим количеством нормо-флоры (Lactobacillus spp. 105,5, р<0,01) и увеличением количества Gardnerella vaginalis + Prevotella bivia + Porphyromonas (до 105,3 КОЕ/мл) по сравнению с числом лактоба-цилл (107,2) и полным отсутствием Gardnerella vaginalis (10) во влагалищном биотопе девушек с установившимся после лечения регулярным ритмом менструаций. У 65,79% пациенток с возникшим рецидивом кровотечения обнаружены снижение количества лактобацилл (<106 у 95%), увеличение количества условно-патогенной флоры (<104 у 70%), Ureaplasma parvum (<104 у 20%) и Atopobium vaginae (<104 у 12,5%) и значимое превышение титра Candida albicans (>103 у 30%) при отсутствии лейкоцитарной реакции по данным микроскопии влагалищного мазка, что указывает на состояние дисбиоза влагалищной микрофлоры как одного из факторов риска развития рецидива маточного кровотечения.
Ключевые слова: девочки-подростки; аномальное маточное кровотечение; микробиота; микроценоз
Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке государственного задания Минздрава России 18-А21 «Роль нарушений энергетического метаболизма и иммунной защиты в развитии разных форм эндометриоза, разработке персонифицированной терапии и прогнозе ее эффективности в раннем репродуктивном периоде (с менархе до 18 лет)».
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Сальникова И.А., Уварова Е.В., Хащенко Е.П., Донников А.Е. Особенности микроценоза половых органов у девушек с аномальными маточными кровотечениями // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2022. Т. 18, № 1. С. 56-64. DOI: https://www.doi.org/10.33029/1816-2134-2022-18-1-56-64 Статья поступила в редакцию 19.01.2022. Принята в печать 01.03.2022.
Salnikova I.A. 1, Uvarova E.V.12, Khashchenko E.P.1, Donnikov A.Е.1
1 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov of Ministry of Health of Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
Features of genitals microbiocenosis in girls with abnormal uterine bleeding
Based on the results of the study, the article presents the role of dysbiotic disorders of the vaginal microbiota as one of the trigger mechanisms for the development of relapses of abnormal uterine bleeding.
The aim of the retrospective-prospective study, which included 76 patients with uterine bleeding under the age of 18, was a comparative assessment of the effectiveness of treatment after stopping uterine bleeding, depending on the state of vaginal microbiocenosis. Results. It was revealed that regardless of the type of treatment (vitamin therapy, combined oral contraceptives, gestagens), the vaginal microce-nosis of patients with a subsequent recurrence of bleeding at the time of discontinuation of treatment and outside of vaginal discharge was characterized by a smaller amount of normoflora (Lactobacillus spp. 105 5, p<0.01) and an increase in the number of Gardnerella vaginalis+Prevotella bivia+Porphyromonas (up to 1053 CFU/ml) compared with the number of lactobacilli (1072) and the complete absence of Gardnerella vaginalis (10) in the vaginal biotope of girls with a regular menstrual rhythm established after treatment. In patients with recurrent bleeding, a decrease in the number of lactobacilli (<106 in 95%), an increase in the number of opportunistic flora (<104 in 70%), Ureaplasma parvum (<104 in 20%) and Atopobium vaginae (<104 in 12.5%) and a significant excess of Candida albicans titer (>103 in 30%) were found in the absence of a leukocyte reaction according to vaginal smear microscopy in 65.79% of patients, which indicates the state of dysbiosis of the vaginal microflora as one of the risk factors for the development of recurrent uterine bleeding. Keywords: teenage girls; abnormal uterine bleeding; microbiota; microcenosis
Funding. The work was financially supported by the state task of the Ministry of Health «The role of disorders of energy metabolism and immune defense in the development of various forms of endometriosis, the development of personalized therapy and the prediction of its effectiveness in the early reproductive period (from menarche to 18 years)» 18-A21. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Salnikova I.A., Uvarova E.V., Khashchenko E.P., Donnikov A.E. Features of genitals microbiocenosis in girls with abnormal uterine bleeding. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2022; 18 (1): 56-64. DOI: https://www.doi. org/10.33029/1816-2134-2022-18-1-56-64 (in Russian) Received 19.01.2022. Accepted 01.03.2022.
Поиск маркеров, определяющих выбор наиболее эффективного лечения аномального маточного кровотечения (АМК) у девушек в возрасте до 18 лет, остается актуальным вопросом акушерства и гинекологии [1-8]. Факторами, затрудняющими определение частоты данной патологии и выбор наиболее рациональной терапии, являются несогласованность врачей в терминологии и отсутствие единого понимания патогенеза патологического процесса [9-13]. Рецидивирующее течение АМК значимо снижает качество жизни пациента [14-16]. Для минимизации частоты рецидивов маточного кровотечения необходим индивидуальный выбор лечебного воздействия, учитывающий кли-нико-анамнестические критерии и предикторы возникновения повторного эпизода заболевания [1-4, 7, 17-22].
Одной из возможных причин рецидивирующего течения АМК является нару-
шение равновесия микроценоза половой системы, приводящее к изменению рецеп-торного статуса эндометрия и нарушению его секреторной трансформации и регенерации. В ряде работ описана значимая роль воспалительного процесса в эндометрии как причины возникновения аномального маточного кровотечения [14, 23, 24], а также выдвигается предположение о значимой предиктивной роли в определении исхода лечения АМК частых острых респираторных вирусных инфекций и/или хронических заболеваний органов рото-носоглотки, острых и хронических воспалительных заболеваний органов брюшной полости и полости малого таза [14, 22].
По данным исследований, направленных на изучение особенностей микроценоза влагалища и матки, у 1/3 подростков с маточным кровотечением (39,8%, по данным Н.М. Веселовой [14], и 30%, по данным А.И. Дебольской [23]) был вы-
явлен местный воспалительный процесс в нижнем отделе полового тракта (вагинит). При этом истинные патогены в качестве этиологического фактора выявляли менее чем у 3% больных. Наиболее часто (25-67% [14, 23]) состояние микроценоза влагалища соответствовало бактериальному вагинозу. Значимую роль в поддержании воспалительного процесса играла микотическая инфекция (9,5%).
До настоящего времени существуют сложности в детекции возбудителей при попытках установления четкого этиологического агента воспалительного процесса у пациенток с АМК [23, 24]. Однако, учитывая наличие литературных данных о выявлении среди девушек с АМК и колонизированным эндометрием в 100% бактериальной микрофлоры микроаэро-фильного, облигатно- и факультативно-анаэробного происхождения, а также выявленную связь патологии микроценоза влагалища с рецидивирующим течением АМК [23], изучение и нормализация влагалищного и маточного микроценоза являются значимыми факторами снижения риска перехода заболевания в хроническое течение.
С целью усовершенствования тактики ведения пациенток с аномальными маточными кровотечениями в возрасте от менархе до 18 лет было проведено ретроспективно-проспективное исследование, в которое включили 76 девушек-подростков с маточным кровотечением.
Задачей исследования была сравнительная оценка эффективности лечения после остановки АМК в зависимости от состояния микробиоценоза влагалища.
У обследуемых на момент окончания кровяных выделений из половых путей был забран материал для проведения микроскопического и ПЦР-исследования с целью оценить количественные показатели содержания групп микроорганизмов на слизистой оболочке влагалища. После остановки АМК с целью регуляции ритма менструаций 52 из 76 девушек по-
лучили гестагенсодержащий монопрепарат, 14 - монофазный КОК (комбинированный эстроген-гестагенный препарат), 10 - терапию негормональным комплексным витаминным препаратом (неГРТ). Регулярный ритм менструаций после лечения установился у 64 (84,21%>) пациенток, рецидив АМК произошел у 12 (15,79%) девушек. Для выявления ассоциативных связей между характеристиками менструального цикла и особенностями влагалищного микроценоза после отмены лечения (вне менструальных дней) было также проведено изучение соскоба эпителиальных клеток слизистой оболочки влагалища методом ПЦР-исследования в реальном времени.
Материал для исследования получали со стенки влагалища с помощью одноразового универсального зонда («ЗГУ-ЦМ», Россия). Микроскопию мазков проводили в лаборатории микробиологических методов ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (заведующий - д-р мед. наук Т.В. Припутневич). При микроскопическом исследовании оценивали принадлежность вагинального эпителия к определенному слою, количество эпителиальных клеток и лейкоцитов в поле зрения, наличие слизи и ее количество, общую микробную обсемененность, морфологический состав микрофлоры и количественное соотношение микробных морфотипов. ПЦР в режиме реального времени - в лаборатории молекулярно-генетических методов на базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (заведующий -д-р биол. наук Д.Ю. Трофимов). Осаждение клеток и бактериальных агентов проводили путем центрифугирования при 1300 об/мин в течение 10 мин. Полученные клетки ресуспендировали в 100 мкл физиологического раствора. Для выделения ДНК использовали наборы «Проба ГС» («ДНК-Технология», Россия). Обработка результатов осуществлялась автоматически с помощью программного обеспечения к приборам. Валидность ре-
зультатов исследования оценивали при абсолютном показателе контроля взятия материала (КМВ) >104 ГЭ/обр. (геном-эквивалент на образец). Состояние микроценоза оценивали с учетом соответствия параметрам нормоценоза репродуктивного возраста: общая бактериальная масса (ОБМ) - 106-108 ГЭ/обр., Lactobacillus spp. ->106 ГЭ/обр., аэробные и анаэробные условно-патогенные микроорганизмы -<104 ГЭ/обр., микоплазмы отсутствуют или <104 ГЭ/обр., грибы рода Candida отсутствуют или <103 ГЭ/обр. [25]. Помимо абсолютных показателей, проводилась оценка относительного показателя биоты, рассчитываемого путем вычисления разницы порядков (логарифм - Lg10) между ОБМ/УПМ (условно-патогенная микрофлора) и лак-тобациллами (ЛБ). Разница логарифмов между ОБМ и ЛБ до 0,5 является показателем нормального уровня ЛБ, 0,5-1,0 - умеренно сниженный уровень, более 1 - значительно сниженный уровень. При оценке относительного показателя УПМ нормальное количество соответствует показателю менее -3, слабо увеличенный уровень -от -3 до -2, умеренно увеличенный уровень -от -2 до -1, значительно увеличенный уровень - больше -1.
Результаты
После проведения гемостатической терапии и остановки кровотечения воспалительный тип влагалищного мазка (увеличение количества лейкоцитов свыше 30 в поле зрения) был определен у 28 пациенток (36,84%). Еще у 4 девушек (5,26%) при микроскопическом изучении влагалищного микроценоза описывали «ключевые клетки» и у 10 человек (13,16%) - мицелий гриба.
Истинные патогены (Mycoplasma genita-lium, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis) при проведении ПЦР-исследования не выявлены ни у одной из обследованных. Количество лактобактерий варьировало от их полного отсутствия до максимального значения
108,3 ГЭ/обр., однако медиана Lactobacillus spp. составила 105,8 ГЭ/обр., что свидетельствовало о снижении абсолютного количества нормобиоты. Кроме того, уменьшение абсолютного значения Lactobacillus spp. сопровождалось увеличением относительного показателя (Lg10) свыше 0,5, что подтверждало состояние угнетения нормальной биоты у пациенток с АМК.
Аэробные условно-патогенные микроорганизмы (факультативные анаэробы) превышали нормальный уровень (абсолютный показатель >104) у 37 человек. Из них увеличение количества Staphylococcus spp., Enterobacterium spp. и Streptococcus spp. до максимума 106,7 КОЕ/обр. выявили у 20 (26,32%), 14 (18,42%) и 3 (3,95%) пациенток соответственно.
Количество условно-патогенной анаэробной микрофлоры варьировало от полного отсутствия до 106,9 КОЕ/обр., при этом превышение верхней нормативной границы для репродуктивного возраста (свыше 104 КОЕ/обр.) было наиболее характерным для Eubacterium spp. (n=48; 63,16%) и Gardnerella vaginalis + Prevotella bivia + Porphyromonas spp. (n=37; 48,68%). Интересно, что увеличение количества Gardnerella vaginalis сочеталось с выявлением Atopobium vaginae >104 лишь у 5 человек. Другие представители анаэробных УПМ в превышающем 104 КОЕ/обр. количестве определили менее чем у 1/3 пациенток.
Диагностически значимый уровень ми-коплазм (>104) был выявлен у 12 девушек, из них Ureaplasma urealyticum - у 4 (5,25%), Ureaplasma parvum - у 8 (10,52%). Вульво-вагинальный кандидоз подтвердили у 14 (18,42%) пациенток на основании определения значимого (>103) абсолютного количества Candida albicans (рис. 1).
Таким образом, расчет относительного показателя лактобацилл, аэробных и анаэробных условно-патогенных микроорганизмов и учет диагностически значимого абсолютного количества микоплазм и/или грибов рода Candida позволил опреде-
тг
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
16
12
15 17
Рис. 1. Микроценоз влагалища у пациенток с аномальными маточными кровотечениями*
1 - Lactobacillus spp.; 2 - Enterobacterium spp.; 3 - Streptococcus spp.; 4 - Staphylococcus spp.; 5 - Gardnerella vaginalis + Prevotella bivia + Porphyromonas spp.; 6 - Eubacterium spp.; 7 - Sneathia spp. + Leptotrichia spp. + Fusobacterium spp.; 8 - Megasphaera spp. + Veilonella spp. + Dialister spp.; 9 - Lachnobacterium spp. + Clostridium spp.; 10 - Mobiluncus spp. + Corinebacterium spp.; 11 - Pep-tostreptococcus spp.; 12 - Atopobium vaginae; 13 - U. urealyticum; 14 - U. parvum; 15 - M. hominis; 16 - Candida spp.; 17 - M. genitalium.
- данные представлены как медиана, квартили, максимальное и минимальное значения.
7
6
5
4
3
2
лить состояние нормоценоза всего лишь у 17% пациенток после остановки кровотечения. У основной когорты девушек с АМК (63%) определено состояние умеренного дисбиоза влагалищной микрофлоры, а у 20% - выраженный дисбиоз.
В ходе проведения данного исследования оказалось, что выявление симп-томокомплекса, свидетельствующего о наличии воспалительного заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), а также число лейкоцитов при микроскопическом изучении отделяемого влагалища было ассоциировано с рецидивами маточного кровотечения после отмены лечения неГРТ или КОК (р<0,05). Лишь при лечении ге-стагенными препаратами возникновение
рецидива кровотечения не имело связи с наличием ВЗОМТ и/или вульвовагинитом.
Согласно результатам микроскопического исследования отделяемого влагалища, после отмены лечения воспалительная лейкоцитарная реакция выявлена лишь у 26 из 76 (34,21%) пациенток, у 19 (25%) подростков выявлен мицелий гриба, у 10 (13,16%) - «ключевые клетки».
Микроценоз влагалища у пациенток с возникшим впоследствии рецидивом АМК на момент отмены лечения и вне кровяных выделений из влагалища характеризовался меньшим количеством нор-мофлоры (Lactobacillus spp. 105,5, р<0,01) и увеличением количества Gardnerella vaginalis + Prevotella bivia + Porphyromonas
* - р<0,01
ä 5
\о
i§ 4 § 3 2 1
# # # # # # </ </ # ^
ф
г
ж
□ Регулярные менструации ■ Рецидив АМК
Рис. 2. Микроценоз влагалища пациенток с аномальными маточными кровотечениями (АМК) после отмены лечения с учетом оценки его эффективности**
- данные представлены как медианы КОЕ/образец для каждой группы микроорганизмов.
(до 105,3 КОЕ/мл) по сравнению с числом лактобацилл (107,2) и полным отсутствием Gardnerella vaginalis (10, р<0,01) во влагалищном биотопе девушек с установившимся после лечения регулярным ритмом менструаций (рис. 2).
Для выявления частоты отклонений от нормативных значений по каждой группе микроорганизмов были учтены показатели, соответствующие состоянию нор-моценоза для женщин репродуктивного возраста. К несоответствующим состоянию нормоценоза относили: абсолютное значение Lactobacillus spp. <106 при доле в общей бактериальной массе (ОБМ) ниже -0,1 Lg, аэробные и анаэробные условно-патогенные микроорганизмы >104 при доле в ОБМ >10%, микоплазмы >104, грибы рода Candida >103 ГЭ/обр. (рис. 3).
Ни в одном из полученных образцов не выявлялись ДНК Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhea, Trichomonas vaginalis.
У 95% пациенток с возникшим впоследствии рецидивом АМК на момент обследования вне кровяных выделений было снижено количество Lactobacillus spp. <106, в отличие от девушек с регулярным ритмом менструаций после проведенного лечения (29,6%) (р<0,0001). На этом фоне у подростков с рецидивом заболевания отмечалось преобладание условно-патогенной микрофлоры (УПМ): у 70% выявлено превышение абсолютного количества Gardnerella vaginalis + Prevotella bivia + Porphyromonas spp. (>104, p=0,012); у 30% - превышение 103 КОЕ/обр. Candida albicans (р=0,013); у 22,5% - увеличение свыше 104 КОЕ/обр. Lachnobacterium spp. + Clostridium spp. (р=0,036). Количество Ureaplasma parvum превысило >104 (р=0,001) у 20%; Sneathia spp. + Leptotrichia spp. + Fusobacterium spp. >104 - у 12,5% (р=0,043), Atopobium vaginae (>104) - у 12,5% (р=0,047) подростков с рецидивом АМК (рис. 3).
Таким образом, после отмены лечения вне кровяных выделений из поло-
о о
га S
° S
о
=т О
100 90 3? 80
8" 70 £ 60 50 40 30 20 10 0
- р <0,04
У
лО_
# # # # # # </ й/ <# # # * * tfjWAfrSSS * л * >
ж Ф' /////// #" #*" *
¿/М&Щ*///**
» w1 „У* х о®
^ <Г V
Ф
Г
**
<3« W
ж
□ Регулярные менструации ■ Рецидив АМК
Рис. 3. Частота выявления отклонений от нормативных параметров микроценоза влагалища у пациенток с аномальными маточными кровотечениями (АМК) при различных исходах проведенного лечения**
** - представлена частота выявления Lactobacillus spp. <107, условно-патогенных микроорганизмов >104, Ureaplasma urealyticum/parvum >104, Candida albicans >103.
А
вых путей микроценоз пациенток с возникшим впоследствии рецидивом АМК характеризовался снижением количества лактобацилл (<106 у 95%), увеличением количества условно-патогенной флоры (<104 у 70%), Ureaplasma parvum (<104 у 20%) и Atopobium vaginae (<104 у 12,5%) при отсутствии лейкоцитарной реакции по данным микроскопии влагалищного мазка у 65,79% пациентов, что указывало на состояние дисбиоза влагалищной микрофлоры. Значимое превышение титра Candida albicans (>103 у 30%) именно у пациенток с рецидивом АМК указывает на роль вагинального кандидоза как одного из факторов риска развития рецидива маточного кровотечения.
Подтвержденная взаимосвязь возникновения рецидива АМК с наличием ВЗОМТ или состоянием дисбиоза влагалищной
флоры (по данным ПЦР) при отсутствии лейкоцитарной реакции (по данным микроскопии влагалищного мазка) свидетельствует о необходимости нормализации микроценоза половых путей как значимого фактора регуляции ритма менструаций. Выявленные особенности микроценоза пристеночной флоры влагалища у пациенток с рецидивирующим течением заболевания открывают перспективы дальнейшего углубленного изучения состояния микроценоза влагалища и матки и взаимосвязи его с клиническими проявлениями маточного кровотечения у пациенток в возрасте до 18 лет.
Вклад авторов. Концепция - Сальникова И.А.; сбор и обработка материала -Сальникова И.А., Хащенко Е.П., Донников А.П.; написание текста - Сальникова И.А.; редактирование - Уварова Е.В.
Сведения об авторах
Сальникова Ирина Александровна (Irina A. Salnikova) - научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: i_salnikova@oparina4.ru htttp://orsid.org/0000-0001-6997-643X
Уварова Елена Витальевна (Elena V. Uvarova) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России; профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродукто-логии ИПО ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация)
E-mail: elena-uvarova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3105-5640
Хащенко Елена Петровна (Elena P. Khashchenko) - старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: khashchenko_elena@mail.ru htttp://orsid.org/0000-0002-3195-307X
Донников Андрей Евгеньевич (Andrey E. Donnikov) - кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией молекулярно-генетических методов ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: donnikov@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0003-3504-2406
Литература
1. Гинекология. Национальное руководство / под ред. Г.М. Савельевой. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. 1008 с.
2. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Гинекологическая эндокринология. Клинические лекции. 4-е изд. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. 304 с.
3. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. 6-е изд. Москва : МЕД-пресс-информ, 2017. 512 с.
4. Сибирская Е.В. Маточное кровотечение пубертатного периода: медико-генетические аспекты клиники, диагностики, лечения и профилактики: дис. ... док. мед. наук: 14.01.01. Москва, 2011. 203 с.
5. American College of Obstetricians and Gynecologists. Screening and management of bleeding disorders in adolescents with heavy menstrual bleeding. ACOG Committee Opinion No. 785 // Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 134. P. 71-83.
6. Heavy menstrual bleeding: assessment and management. Clinical Guideline // National Collaborating Centre for Women's and Children's Health, National Institute of Clinical Excellence. London, 2018. 120 p.
7. Elmaogullari S., Aycan Z. Abnormal Uterine Bleeding in Adolescents // J. Clin. Res Pediatr Endocrinol. 2018. Vol. 10, N 3. P. 191-197.
8. Адамян Л.В., Сибирская Е.В., Колтунова И.Е., Логинова О.Н., Тарбая Н.О., Осипова Г.Т., Пахомова П.И. Аномальные маточные кровотечения пубертатного периода: диагностика и тактика лечения (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2016. Т. 22, № 6. С. 89-97.
9. Deneris A. PALM-COEIN Nomenclature for Abnormal Uterine Bleeding // J. Midwifery Womens Health. 2016. Vol. 61, N 3. P. 376-379.
10. Munro M.G., Critchley H.O., Broder M.S., Fraser I.S. FIGO Working Group on Menstrual Disorders. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age // Int. J. Gynecol. Obstet. 2011. Vol. 113. P. 3-13.
11. Fraser I.S., Critchley H.O.D. The FIGO recommendations on terminologies and definitions for normal and abnormal uterine bleeding // Broder Semin. Reprod Med. 2011. Vol. 29. P. 383-390.
12. Munro M.G., Critchley H.O.D., Fraser I.S. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions // International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2018. Vol. 143. P. 393-408.
13. Fraser I.S., Critchley H.O.D., Munro M.G., M. Broder. A process designed to lead to international agreement on terminologies and definitions used to describe abnormalities of menstrual bleeding // Fertility and Sterility. 2007. Vol. 87, N 3. P. 466-476.
14. Веселова Н.М. Маточные кровотечения пубертатного периода (патогенез, диагностика, лечение): дис. . док. мед. наук.: 14.00.01. Москва, 2007. 248 с.
15. Диагностика и лечение аномальных маточных кровотечений пубертатного периода. Клинические рекомендации. Москва : Российское общество акушеров-гинекологов, 2014. 53 с.
16. Адамян Л.В., Богданова Е.А., Глыбина Т.М., Сибирская Е.В., Осипова Г.Т., Бакриева Д.С. Современные методы лечения маточных кровотечений пубертатного периода в ургентной гинекологии (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2012. № 1. С. 38-41.
17. Whitaker L., Critchley H.O. Abnormal uterine bleeding // Best Pract. Res. Clin. Obstet Gynaecol. 2016. Vol. 34. P. 54-65.
18. Приказ МЗ РФ № 1426н от 24 декабря 2012 года «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при маточных кровотечениях пубертатного периода».
19. Приказ МЗ РФ № 572н от 12 ноября 2012 года «Порядок оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий»).
20. Чернуха Г.Е., Ильина Л.М., Иванов И.А. Аномальные маточные кровотечения: ставим диагноз и выбираем лечение // Гинекология. 2018. № 20 (4). С. 4-8.
21. Heavy menstrual bleeding. Clinical Practice Guideline on Adolescent gynaecology. The Royal Children's Hospital, Melbourne, Australia. Internet, last updated August 2020. URL: https://www. rch.org.au/clinicalguide/guideline_index/Adolescent_Gynaecol-ogy_Menorrhagia/
22. Андреева В.О., Машталова А.А., Линде В.А., Левкович М.А. Патент на изобретение RU 2477858 C1 «Способ прогнозирования восстановления менструального цикла у пациенток с маточными кровотечениями пубертатного периода» // Патентообладатель (и): Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Феде-
рации (Ки). Дата начала отсчета срока действия патента: 26.12.2011 г.
23. Дебольская А.И. Оптимизация алгоритма ведения девочек-подростков с рецидивирующими маточными кровотечениями: Автореф. дис. ... канд. мед. наук.: 14.00.01. Москва, 2009. 25 с.
24. Бурменская О.В. Молекулярно-генетические маркеры иммунного ответа при воспалительных заболеваниях органов женской репродуктивно системы: дис. ... докт. биол. наук; 03.03.03. Москва, 2014. 249 с.
25. Липова Е.В., Болдырева М.Н., Трофимов Д . Ю., Витвицкая Ю.Г. Фемофлор. Урогенитальные инфекции, обусловленные условно-патогенной биотой у женщин репродуктивного возраста (клинико-лабораторная диагностика). Пособие для врачей. Москва : ДНК-технология, 2009. 30 с.
References
1. Gynecology. National leadership. In G.M. Savelyeva ed. Moscow: GEOTAR-Media, 2019. 1008 p. (in Russian)
2. Manukhin I.B., Tumilovich L.G., Gevorkyan M.A. Gynecological endocrinology. Clinical lectures. 4th ed. Moscow: GEOTAR-Media, 2019. 304 p. (in Russian)
3. Serov V.N., Prilepskaya V.N., Ovsyannikova T.V. Gynecological endocrinology. 6th ed. Moscow: MED-press-inform, 2017. 512 p. (in Russian)
4. Sibirskaya E.V. Uterine bleeding of puberty: medical and genetic aspects of the clinic, diagnosis, treatment and prevention: dis. ... Doctor of Medical Sciences: 14.01.01. Moscow, 2011. 203 p. (in Russian)
5. American College of Obstetricians and Gynecologists. Screening and management of bleeding disorders in adolescents with heavy menstrual bleeding. ACOG Committee Opinion No. 785. Obstet. Gynecol. 2019; 134: 71-83.
6. Heavy menstrual bleeding: assessment and management. Clinical Guideline. National Collaborating Centre for Women's and Children's Health, National Institute of Clinical Excellence. London, 2018. 120 p.
7. Elmaogullari S., Aycan Z. Abnormal Uterine Bleeding in Adolescents. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2018; 10 (3): 19-7.
8. Adamyan L.V., Sibirskaia E.V., Koltunova I.E., Loginova O.N., Tar-baia N.O., Osipova G.T., Pakhomova P.I. Abnormal uterine bleeding in puberty: diagnosis and treatment. Problemy reproductologii [Russian Journal of Human Reproduction]. 2016; 22 (6): 89-97. DOI: https://doi.org/10.17116/repro201622689-97. (in Russian)
9. Deneris A. PALM-COEIN Nomenclature for Abnormal Uterine Bleeding. J Midwifery Womens Health. 2016; 61 (3): 376-9.
10. Munro M.G., Critchley H.O., Broder M.S., Fraser I.S. FIGO Working Group on Menstrual Disorders. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age. Int J Gynecol Obstet. 2011; 113: 3-13.
11. Fraser I.S., Critchley H.O.D. The FIGO recommendations on terminologies and definitions for normal and abnormal uterine bleeding. Broder Semin Reprod Med. 2011; 29: 383-90.
12. Munro M.G., Critchley H.O.D., Fraser I.S. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2018; 143: 393-408.
13. Fraser I.S., Critchley H.O.D., Munro M.G., Broder M. A process designed to lead to international agreement on terminologies and definitions used to describe abnormalities of menstrual bleeding. Fertility and Sterility. 2007; 87 (3): 466-76.
14. Veselova N.M. Uterine bleeding of puberty (pathogenesis, diagnosis, treatment): dis. ... doctor of Medical Sciences.: 14.00.01. Moscow, 2007. 248 p. (in Russian)
15. Diagnosis and treatment of abnormal uterine bleeding during puberty. Clinical recommendations. Moscow: Russian Society of Obstetricians and Gynecologists, 2014. 53 p. (in Russian)
16. Adamyan L.V., Bogdanova E.A., Glybina T.M., Sibirskaia E.V., Osipova G.T., Bakrieva D.S. Modern methods of uterine bleeding treatment in puberty (a review). Problemy reproductologii [Russian Journal of Human Reproduction]. 2012; (1): 38-41. (in Russian)
17. Whitaker L., Critchley H.O. Abnormal uterine bleeding. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2016; 34: 54-65.
18. Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 1426n dated December 24, 2012 «On approval of the standard of primary health care for children with uterine bleeding of the puberty period». (in Russian)
19. Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 572n dated November 12, 2012 «The procedure for providing medical care in the profile «obstetrics and gynecology (except for the use of assisted reproductive technologies»). (in Russian)
20. Chernukha G.E., Ilyina L.M., Ivanov I.A. Abnormal uterine bleeding: we diagnose and choose treatment. Ginekologiya [Gynecology]. 2018; 20 (4): 4-8. (in Russian)
21. Heavy menstrual bleeding. Clinical Practice Guideline on Adolescent gynaecology. The Royal Children's Hospital, Melbourne, Australia. Internet, last updated August 2020. URL: https://www. rch.org.au/clinicalguide/guideline_index/Adolescent_Gynaecol-ogy_Menorrhagia/
22. Andreeva V.O., Mashtalova A.A., Linde V.A., Levkovich M.A. Patent for the invention RU 2477858 C1 «Method for predicting the restoration of the menstrual cycle in patients with uterine bleeding of puberty». Patent holder(s): Federal State Budgetary Institution «Rostov Research Institute of Obstetrics and Pediatrics» of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation (RU). The date of the start of the patent validity period: 26.12.2011. (in Russian)
23. Debolskaya A.I. Optimization of the algorithm for the management of adolescent girls with recurrent uterine bleeding: Abstract. dis. ... Candidate of Medical Sciences.: 14.00.01. Moscow, 2009. 25 p. (in Russian)
24. Burmenskaya O.V. Molecular genetic markers of the immune response in inflammatory diseases of the female reproductive system: dis. ... doct. biol. sciences; 03.03.03. Moscow, 2014: 249 p. (in Russian)
25. Lipova E.V., Boldyreva M.N., Trofimov D.Yu., Vitvitskaya Yu.G. Femoflor. Urogenital infections caused by conditionally pathogenic biota in women of reproductive age (clinical and laboratory diagnostics). Handbook for doctors. Moscow: DNA Technology, 2009. 30 p. (in Russian)
