CC BY
101
принимали участие почти 13 тыс. пациентов, было показано, что у одной трети больных за 5 лет наблюдения отмечалось ухудшение функции почек . При этом степень снижения клиренса креатинина была больше у лиц черной расы, у пожилых и у больных тяжелой АГ. Возраст сам по себе является фактором, приводящим к ухудшению функции почек, и почечная недостаточность чаще встречается у пожилых. Актуальность данной проблемы связана с достаточно большим числом пациентов, у которых имеются особые показания к назначению препаратов с нефропротективными свойствами. Так, среди больных сахарным диабетом (СД) через 20 лет болезни 20-27% имеют нефропатию в стадии макроальбуминурии, для которых актуальна уже не проблема профилактики, а лечение почечных осложнений. При этом как при первом, так и втором типе СД доля больных с почечной недостаточностью за 5 лег после появления протеинурии возрастает до 75%. Антигипертензивную терапию получают, по данным ВОЗ, 48% больных СД типа 1 и 65% больных СД типа 2, имеющих протеинурию, что еще раз подчеркивает важность рационального выбора такой терапии. Вышеизложенное, на наш взгляд, представляет собой достаточную мотивировку для выделения (в виде отдельного курса лекций или тематических семинаров) вопросов профилактики случаев внезапной смерти больных гипертонией, особенно на курортах российского Причерноморья, характеризующихся погодными окклюзиями в условиях субтропиков.
Литература
1. Оганов, Р.Г. Диагностика ишемической болезни сердца. Оценка болевого синдрома и данных анамнеза / Р. Г. Оганов // Украинский терапевтический вестник.- 2010.- №2.- С. 47-52.
2. Чазов, Е.И. Основы государственного регулирования в сфере развития отечественной медицины / Е.И. Чазов // Новый терапевтический вестник.- 2010.- № 6.- С.6-12.
3. I.B. Wilkinson. Progression of the culprit lesion in unstable coronary artery disease with warfarin and aspirin versus aspirin alone: preliminary Study. J Am Coll Cardiol. 2010; 30:364 -369.
SCIENTIFIC RATIONALE FOR THE METHODOLOGY OF PREVENTION OF SUDDENDEATH IN THE SANATORIUM PATIENTS WITH HYPERTENSION
I.V. MASLAKOV
Research Institute of Neuroorthopaedy and Rehabilitative Medicine, Clinical Department
The article presents the contemporary analysis of the factors to be included in a separate lecture course in professional training doctors of municipal network of health protection and sanatoria dealing with sudden death prevention in patients with hypertension. The author gives statistically reliable evidence of effective implementation of non-medical drug and prevention of sudden death from hypertension at the level of observation in an important Russian resort.
Key words: prevention of death in patients with hypertension in resorts.
УДК 616.36-002
ОСОБЕННОСТИ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С
Ж. Б. ПОНЕЖЕВА*
В статье приводятся результаты собственных исследований иммунологических аспектов патогенеза при хроническом вирусном гепатите С в зависимости от стадии заболевания и генотипа HCV. Изучены клинико-иммунологические особенности хронического вирусного гепатита С у 264 больных путем исследования показателей клеточного, гуморального иммунитета и цитокинового статуса при различных генотипах вируса гепатита С. Выявлены статистически значимые различия в иммунологических показателях у больных хроническим вирусным гепатитом С, корреляции ключевых цито-кинов и показателей иммунитета с рядом клинико-лабораторных синдромов в зависимости от генотипа. Определены иммунные нарушения, ассоциированные с прогрессирующим течением заболевания и предложены иммунологические критерии оценки течения и прогноза хронического вирусного гепатита С.
Ключевые слова: хронический гепатит С, генотип 3а и 1b, иммунитет В настоящее время хронический гепатит С (ХГС) пред-
* Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербеко-ва, 360004, КБР, г. Нальчик, улица Чернышевского, 175
ставляет актуальную медико-социальную проблему ввиду его повсеместного распространения, возможности развития серьезных осложнений, значительного экономического ущерба, нерешенности многих вопросов противовирусной терапии, недостаточной ее эффективности и высокой стоимости [3]. Несмотря на большие достижения в изучении патогенеза ХГС, остается много нерешенных вопросов в области диагностики, профилактики и лечения этой инфекции [6]. Многие вопросы, касающиеся механизмов повреждающего действия гепатотропных вирусов на печень, роли иммунной системы в прогрессировании патологии, остаются открытыми [5]. Дальнейшее уточнение иммунопатоге-неза ХГС и идентификация иммунологических критериев про-грессирования и критериев благоприятного ответа на терапию является актуальной медицинской проблемой.
Цель исследования — определение иммунных нарушений, ассоциированных с прогрессирующим течением ХГС в зависимости от генотипа НСУ.
Материалы и методы исследования. На базе кафедры инфекционных болезней медицинского факультета Кабардино-Балкарского госуниверситета (КБГУ) в клинике Республиканского Центра Инфекционных болезней (РЦИБ) обследовано 264 больных ХГС в возрасте от 18 до 60 лет, средний возраст 33,4± 2,1; из них мужчин 167 (63,3%) и женщин - 97(36,7%). Диагноз ХГС устанавливался на основании эпидемиологических, клинических, лабораторных данных и подтверждался выявлением специфических серологических маркеров методом ИФА (апй-НСУ ^М, О, О+М; апй-НСУсог ^М, О, О+М) при отсутствии маркеров вирусов гепатита А, В, О, а также детекцией РНК ВГС у всех пациентов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), у части больных (197) ПЦР-диагностика в количественном варианте и у всех пациентов с ПЦР(+) анализом генотипирование НСУ.
Для выполнения намеченного плана использовались общепринятое лабораторное исследование для гепатологического отделения. Исследовались цитокиновый профиль ИЛ-1р, -4, -6, -10, -12, ФНО-а в сыворотке крови ИФА методом с использованием тест-систем НПО «Протеиновый контур», показатели клеточного иммунитета с определением субпопуляций СБ3+, СБ4+, СБ3+СБ56+, СБ8+, СБ19+, ИРИ, маркеров активации СБ25+, апоптоза иммунокомпетентных клеток (СБ95+ на моноцитах, лимфоцитах) методом проточной цитометрии с помощью моно-клональных антител. Определение ^А, ^М, ^О методом радиальной иммунодиффузии по Манчини (1965) и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом преципитации в полиэти-ленгликоле. Анализ морфологических данных проведен у 32 больных на биопсийном материале печени, эластография выполнена 38 больным, УЗИ брюшной полости - всем пациентам. Статистическую обработку данных проводили общепринятыми методами вариационной статистики с использованием статистических показателей ^критерий Стьюдента и коэффициента корреляции. Математическая обработка данных проводилась с использованием программ <^Мош-2007» и «Ехе1».
Результаты и их обсуждение. У всех больных оценивалась фаза репликации и степень биохимической активности ХГС. Результаты проведенного генотипирования выявили генотип 1Ь в 42,9% случаев (87 пациентов), генотип 3а выявлен у 93 (45,8%) больных, отмечается сочетанное инфицирование генотипами 1Ь+3а у 17 больных (8,4%) , у 2 больных ХГ С обнаружен 2 генотип (1%), с генотипом 1а - 4 больных (2%). В исследованиях повышение активности в сыворотке крови до 3 норм АЛТ расценивали как минимальную степень активности (24% случаев), от 3 до 5 норм АЛТ как умеренную степень активности (20% случаев), от 5 норм АЛТ и выше как выраженную степень активности (19% случаев), без биохимической активности ХГС у 37% больных.
Ведущая роль в течение ХГС принадлежит иммунной системе больного, реактивности и резервным возможностям организма. С целью определения иммунных механизмов в патогенезе ХГС проведено исследование иммунного статуса в зависимости от активности процесса и генотипа ВГС.
Полученные данные показывают, что у больных ХГС выраженный дисбаланс в Т-клеточном иммунитете, который зависит от фазы и от стадии заболевания. Достоверно низкая экспрессия СБ4 (31,9±0,9, р=0,001) у обследуемых больных ХГС в фазе репликации при биохимической активности свидетельствует о достаточно слабом Т-клеточном пролиферативном ответе на антигены ВГС (табл. 1). Достоверное повышение СБ8 в фазе репликации в стадии биохимического обострения у больных ХГС, свидетельствует о том,
что цитотоксический ответ лимфоцитов недостаточен для элиминации ВГС. Важное прогностическое значение в течение ХГС имеет ИРИ (СБ4/СБ8). Проведенные исследования показали, что у больных ХГС в фазу реактивации с выраженной биохимической активностью достоверно снижается ИРИ (1,5±0,01, р=0,001). У больных ХГС наблюдается выраженная Т-лимфоцитопения в 58% случаев, снижение содержания СБ4 в 78%, умеренное повышение уровня СБ8 у 62% больных, относительное увеличение количества В-лимфоцитов в фазу репликации у 78% больных. Снижение ИРИ достоверно у 78% больных ХГС, а уровень МК-клеток снижен у 87% больных, наблюдается значимое повышение уровня МК-Т-клеток у всех больных ХГС (табл. 1). Значимо уровень МК-клеток снижен у больных ХГС с высокой степенью активности. МК-Т-клетки выполняют критическую роль в повреждении печени через эффекторные механизмы, вовлекая Т-лимфоциты и макрофаги в иммуноопосредованное воспаление печени. Наши исследования указывают, что уровень СБ95 достоверно выше у больных ХГС и зависит от активности процесса. Являясь универсальным биологическим механизмом, апоптоз при ХГС может приводить к избыточной гибели не только гепатоцитов, но и другие клеточные популяции, отражая либо системный иммуновоспалительный ответ на инфекцию, либо внепеченочную персистенцию вируса [2].
Таблица 1
Показатели Т-клеточного иммунитета у больных ХГ С в фазе репликации в зависимости от стадии биохимической активности
Показатели % Здоровые Без активности М= 71 Минимальная активность М= 46 Умеренная активность М= 47 Выраженная активность М= 39
СБ3+ 61,8 ± 1,7 60,7±1,1 Р>0,05 59,7±1,1 Р>0,05 Р1>0,05 56,9±1,1 Р<0,05 Р1>0,05 55,4±1,5* Р<0,01 Р1<0,05
СБ4+ 39,5 ± 1,2 38,5±1,3 Р>0,05 35,1±0,8 Р<0,05 Р1<0,01 34,5±1,1 Р<0,05 Р1<0,01 31,9±0,9^ Р<0,001 Р1<0,05
СБ8+ 20,8 ± 1,1 21,9±1,2 Р>0,05 22,4±1,1 Р<0,05 Р1<0,05 24,1±1,2 Р<0,05 Р1<0,05 25,6 ±1,1* Р<0,01 Р1<0,05
СБ16+ 10,5 ± 0,8 10,2 ± 0,5 Р>0,01 9,1 ± 0,5 Р>0,05 Р1>0,05 8,4 ± 0,9 Р>0,05 Р1>0,05 7,9 ± 0,9* Р<0,01 Р1<0,05
ЫК-Т-клетки СБ3+СБ56+ 4,5±1,1 4,9± 0,9 Р>0,05 7,9 ± 0,9 Р<0,01 Р1<0,05 9,1 ± 1,1* Р<0,01 Р1<0,05 11,2±1,2* Р<0,001 Р1<0,05
СБ95+ 5,8± 0,7 7,4 ± 0,9 Р<0,05 9,6 ± 1,1 Р<0,05 Р1<0,01 11,4 ± 0,9* Р<0,05 Р1<0,01 14,7 ± 0,8* Р<0,001 Р1<0,05
СБ25+ 7,4± 0,9 7,9± 1,2 Р>0,05 8,9± 1,9 Р>0,05 Р1>0,05 11,7± 1,1 Р<0,05 Р1>0,05 17,2± 2,1* Р<0,05 Р1<0,05
СБ4/СБ8 ИРИ 1,8 ± 0,1 1,75 ± 0,1 Р>0,05 1,61 ± 0,1 Р<0,05 Р1>0,05 1,5 ± 0,1 Р<0,05 Р1<0,05 1,44± 0,09* Р<0,001 Р1<0,001
Примечание: Р - достоверность различий по отношению к группе здоровых; Р1 -достоверность различий по сравнению с группой без биохимической активности; * - достоверность различий по отношению к группе с минимальной б/х активностью; • - достоверность различий по отношению к группе с умеренной б/х активностью
Иммунные нарушения при ХГ С в основном отражают дефекты Т-клеточного звена иммунитета как количественного, так и качественного состава Т-клеток. Так, в наших исследованиях у больных ХГ С в большинстве случаев выявлено снижение СБ3-общего популяционного маркера Т-лимфоцитов (50,3±0,7, р=0,001). Снижение уровня Т-лимфоцитов обусловлено непосредственным цитотоксическим действием вируса на клетку, блокадой рецепторов Т-лимфоцитов ЦИК и различными метаболитами воспалительной реакции, увеличением концентрации лимфоцитарноподавляющего фактора в сыворотке крови и перераспределением Т-лимфоцитов в связи с их миграцией в орган-мишень (печень) [1,3]. Субпопуляции (СБ3+СБ56+) более характерен ТЫ цитокиновый профиль, но наряду с этим они проявляли цитотоксические свойства, что может снижать продукцию ИЛ-12. При фиброзе (0-1-2) стадиях число этих клеток падало с 29,8±14,3% до 16,3±6,7%. По мере развития цирроза печени в обоих случаях число дважды негативных МКТ возрастало до 22,8±8,3%. Кроме того, было установлено, что уже на стадии Ф0-1 и Ф2 в печени при ХГС наблюдалось достоверное падение числа МК с 15,0±0,27% до 11,6±0,2%, которое продолжалось углубляться до Ф3-4 и возвращалось к контрольным значениям при развитии ЦП. Указанные изменения были характерны преимущественно на стадии гепатита при минимальных фиброзных
изменениях печени, а по мере прогрессирования фиброза и перехода в ЦП (п=6) принимали противоположные тенденции, что дает возможность использовать эти показатели в качестве маркеров прогрессирования фиброза и цирроза печени. Повышение уровня МК-Т-клеток в 3 и более раз при ПЦР(+) ХГС сопровождается иммунодефицитом Т-клеточного звена и достоверным снижением ИРИ<1. Полученные данные по ИРИ при ХГС указывают на снижение ИРИ у большинства больных в фазе репликации, особенно при фоновой патологии печени, независимо от генотипа ВГС. При этом отмечено, что у больных с прогрессиро-ванием заболевания Ф4 (6 случаев) с 1Ь генотипом ИРИ был выше нормы. Снижение ИРИ происходит за счет снижения СБ8 и относительного повышения СБ4, что является характерным признаком поздней стадии ХГС. Сравнение групп больных ХГС с 3а и 1Ь субтипами между собой выявило статистически значимое повышение МК-Т-(СВ3+СБ56+) у больных с 1Ь генотипом. Значимое снижение уровня МК-клеток свидетельствует о слабой противовирусной резистентности организма. Максимально выраженное снижение наблюдается у больных в фазу репликации в стадию биохимического обострения, когда количество СБ 16 достоверно снижено (8,2±0,1 при норме 10,5±0,1, р<0,001). У части больных (47%) с биохимическим обострением наблюдается достоверное снижение уровня СБ4 и относительное повышение количества СБ8, что способствует усиленной дифференцировке В-лимфоцитов в иммуноглобулин-синтезирующие клетки. Это свидетельствует об активном участии В-лимфоцитов в противовирусном иммунитете, но не достаточно эффективном при ХГС. Причиной снижения эффективности антител и «ускользания» вирусов может быть высокая мутационная изменчивость вирусного генома, существование «квази-штаммов», при которой антитела не способны распознать и предотвратить инвазию ВГС. Все это приводит к отклонениям в системе иммунорегуляции по ТЪ2-типу и способствует персистенции вируса [1].
Для изучения гуморального звена иммунитета определяли количество СБ19-клеток (В-лимфоцитов) и ^М, ^А, ^О, ЦИК. Повышенные показатели гуморального иммунитета указывают на их активное участие в противовирусном иммунитете. Вероятно, причиной ускользания вируса от нейтрализации антителами, является высокая мутационная изменчивость вирусного генома. В 42% случаев выявлено статистически достоверное повышение уровня патогенных ЦИК.
Таблица 2
Показатели гуморального звена иммунитета в зависимости от активности ХГС
Показатели % Здоровые Без активности М= 71 Минимальная активность М= 46 Умеренная активность М= 47 Выраженная активность М= 39
СБ19 11,5± 0,9 11,9±0,9 Р>0,05 12,9± 0,8 Р>0,05 Р1<0,05 13,7± 0,8 Р<0,05 Р1<0,05 14,1± 0,9* Р<0,001 Р<0,05
IgA, г/л 2,14 ± 0,3 2,1 ± 0,25 Р>0,05 2,2 ± 0,2 Р>0,05 Р1>0,05 2,2 ± 0,2 Р>0,05 Р1>0,05 2,31 ± 0,18 Р>0,05 Р>0,05
^М, г/л 1,3 ± 0,2 1,3 ± 0,2 Р>0,05 1,35± 0,2 Р>0,05 Р1>0,05 1,54± 0,18 Р>0,05 Р1>0,05 1,7 ± 0,3 Р<0,05 Р<0,05
IgG, г/л 12,1 ± 0,3 12,9 ± 0,5 Р>0,05 13,9 ± 0,3 Р<0,05 Р1>0,05 15,1 ± 0,5 Р<0,05 Р1>0,05 17,2 ± 0,5* Р<0,001 Р<0,05
ЦИК, ед 101,4±7,4 122,8 ±6,2 Р<0,05 141,8± 3,6 Р<0,01 Р1<0,05 152,1± 4,1* Р<0,001 Р1<0,01 171,6±4,9** Р<0,001 Р<0,05
Примечание: Р - достоверность различий по отношению к группе здоровых; Р1 - достоверность различий по сравнению с группой без биохимической активности; * - достоверность различий по отношению к группе с минимальной б/х активностью; * - достоверность различий по отношению к группе с умеренной б/х активностью.
Исследование гуморального звена иммунитета повышение в обеих группах содержания относительного числа В-лимфоцитов, концентрации ^М и ЦИК. При этом отмечено, что в группе с 3а генотипом при ХГС на фоне повышения уровня ^А (Р<0,05) и В-лимфоцитов снижено количество активированных В-лимфоцитов (СБ8СБ25). В группе больных ХГС с 1Ь генотипом повышено значимо содержание ^О. При корреляционном анализе обнаружено, что высокие концентрации ЦИК ассоциировались с генотипом 1Ь. Не выявлено корреляционного анализа между содержанием СБ19+ и генотипами ВГС. Анализ содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови при ХГС выявил достоверное повышение ^М (р<0,01) по сравнению с группой здо-
ровых, независимо от генотипа.
В группе с 3а генотипом значимо повышен уровень ^А, а в группе с 1Ь генотипом выявлено достоверное повышение концентрации ^О. Наиболее высокая концентрация ЦИК отмечается у больных ХГС 1Ь до 61% случаев, а в группе с генотипом 3а до 47% случаев. Таким образом, исследование гуморального звена иммунитета у больных ХГС свидетельствует, что независимо от генотипа повышен уровень СБ19, концентрация ^М и ЦИК. При сравнении с группой здоровых выявлено, что при генотипе 3а увеличено количество В-лимфоцитов и ^А, при этом снижена концентрация активированных В-лимфоцитов СБ19СБ25, а в группе больных ХГС с 1Ь генотипом повышена концентрация ^О.
Учитывая выраженную дисфункцию иммунитета, проведены исследования про- и противовирусных цитокинов в сыворотке крови. Проведенные исследования выявили значимое и достоверное повышение (р<0,001) уровней ФНО-а и ИЛ-1р в зависимости от стадии и активности ХГС. Статистически значимо повышен (р<0,05) в 87,6% случаев уровень ФНО-а и снижена продукция стимулированного ИФН-у в 2 раза. В сыворотке крови больных ХГ С с ПЦР(+) анализом наблюдалось значимое повышение уровня ФНО-а и СБ95 (р<0,001), что отражает повышенную активность макрофагов, участвующих в поддержании воспалительного процесса и повышение уровня маркеров апоптоза. Ведущие синдромы и системные реакции при ХГС могут быть обусловлены значительным повышением концентраций ФНО-а и ИЛ-1р [4,5].
При анализе цитокинового статуса в зависимости от биохимической активности ХГС в фазе репликации полученные анализы свидетельствуют о значимом повышении уровней ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-12 и ФНО-а. Концентрация ИЛ-10 достоверно повышена при ПЦР(+) ХГС (р<0,001) более значимо в стадию выраженной биохимической активности. Показатели ИЛ-10 зависят от стадии и активности заболевания, выявлена выраженная прямая корреляция с уровнем АЛТ (г=0,81; р=0,009). Механизм угнетения ИЛ-10 клеточного иммунитета и подавления воспаления связан с угнетающим его действием на антигенпре-зентацию и продукцию цитокинов активированными Т-хелперами 1 типа. Гиперпродукция ИЛ-12 ведет к гиперактивации иммунитета и развитию иммунопатологических реакций [7]. Выявлено достоверное повышение ИЛ-4 в 66% случаев при ХГС с ПЦР (+) анализом и 22,5% случаев с ПЦР(-) анализом. Не выявлено корреляционной связи между уровнем ИЛ-4 и цитолизом, и генотипом ВГС. Отмечено, что из всех исследуемых цитокинов при слабом и умеренно выраженном фиброзе (Ф0-Ф1) чаще всего возрастает концентрация ИЛ-4 (р<0,05) в 72% случаев ХГС по сравнению с группой здоровых. Возможно, что гиперпродукция ИЛ-4 является компенсаторной - защитной реакцией от гиперак-тивнх макрофагов и гиперпродукции провоспалительных цито-кинов. При корреляционном анализе статистически значимых взаимосвязей между исследуемыми цитокинами и генотипом ВГС не выявлено. Обнаруженный дисбаланс в цитокиновой системе скорее отражает общую тенденцию заболевания и зависит от стадии процесса, но не зависит от генотипа ВГС.
Была выявлена высокой степени корреляция биохимической активности и ИЛ-1р, ИЛ-10 (р<0,01). Отмечено, что в зависимости от выраженноси фиброза достоверно повышаются концентрации ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12 и ФНО-а. Следовательно, исследование этих цитокинов в сыворотке крови в динамике может быть методом скрининга фиброза печени. Проявление астенического и диспепсического симптомов (независимо от биохимической активности) имеет выраженную корреляцию с уровнем отдельных цитоки-нов: ФНО-а, ИЛ-10 и ИЛ-4. Данные исследования свидетельствуют о клинической информативности определения концентрации ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12, ФНО-а в сыворотке крови и целесообразности использования этих показателей как диагностические критерии течения заболевания у больных ХГС [1,4].
Анализ корреляционных взаимосвязей между генотипом ИСУ и клинико-иммунологическими показателями выявил статистически значимые корреляции (рис.) При 1Ь генотипе установлены прямые корреляции между возрастом и уровнем СБ3 (г=0,65; р=0,005) и количеством СБ8 (г=0,51; р=0,015), концентрацией ^М (г=0,54;р=0,008). Установлена прямая корреляционная связь между возрастом и концентрацией ФНО-а в сыворотке крови больных ХГС (г=0,45; р=0,046),а обратная корреляция между возрастом и концентрацией ИЛ-6 в сыворотке крови (г=-0,47; р=0,049) и фагоцитарной активностью. Таким образом, получены данные указывают, что с возрастом у больных ХГС с
1Ь генотипом повышаются уровни СБ3, СБ8, ^М и ФНО-а в сыворотке крови при снижении содержания ИЛ-6.
Генотип За Генотип 1 b
соз
CD16 Возраст соа •ялл ФНО-Л ил-6 фа
CD3 CD2S CD95 Фиброз cd3 cd56 CD1CD56 CD2 5 ЦИК ФНО-а
CD8 СОЗ CD14 АЛТ сое соз cos« Iba С016 нет
CD4 ЦИК Вирусная нагрузка CDJCD25 ИФН-Г CD19CD2S СО»5
Рис. Значимые корреляции между генотипом ИСУ и клинико-иммунологическими параметрами.
Корреляционный анализ между иммунологическими показателями в зависимости от генотипа ВГС выявил, что у больных с 1Ь генотипом иммунные изменения достоверно коррелирует со степенью фиброза и повышением АЛТ. При этом выявлено, что возраст пациентов этой группы имел достоверную корреляцию с уровнем ^М и повышением Т-цитотоксических лимфоцитов в сыворотке крови. Вероятно, что эти изменения и вызывают повреждение печени, прогрессирование ХГС и ухудшение прогноза с возрастом у больных с 1Ь генотипом.
Больные с 3а генотипом имеют статистически значимые обратные связи уровня АЛТ и количеством Т-лимфоцитов, при этом отмечено, что при повышении АЛТ у пациентов этой группы снижается уровень Т-цитотоксических лимфоцитов (СБ8) и фагоцитарное число. По мнению некоторых исследователей такие изменения уменьшают прогрессирование заболевания и улучшают прогноз при ХГС с 3а генотипом. При этом отмечено, что в группе больных ХГС с генотипом 3а выявлена статистически значимая прямая корреляция между возрастом и уровнем МК-клеток. По нашему мнению, увеличение количества у пациентов с генотипом 1Ь с возрастом является повреждающим фактором печени и способствует прогрессированию заболевания.
Корреляционный анализ у больных с генотипом 1Ь между степенью фиброза и иммунными показателями выявил достоверные прямые связи с количеством МК-Т-клеток (г=0,57; р=0,02), концентрацией ФНО-а (г=0,51; р=0,021) и уровнем ЦИК (г=0,74; р=0,01). В группе больных ХГС с 3а генотипом выявлены статистически значимые обратные связи степени фиброза только с количеством (СБ3СБ25) активированных Т-лимфоцитов (г=0,47; р=0,049). Ранее было указано, что Ф 2-3 степени чаще, а Ф4 выявлен только в группе с 1Ь генотипом, возможно, что значимые отличия связаны не только с генотипом, но и со степенью выраженности фиброза в печени. Высокий уровень вирусной нагрузки при ХГС с 1Ь генотипом имеет прямую корреляцию с повышенным уровнем активированных В- и Т-лимфоцитов, концентрацией ИФН-у. В тоже время у больных ХГС с 3а генотипом повышение вирусной нагрузки сопровождается снижением концентрации ЦИК и высоким уровнем СБ4. У больных ХГС с 1Ь генотипом выявлены значимые прямые корреляционные связи между активностью АЛТ и количеством СБ8, СБ3СБ56, ^А при обратной корреляции с апоптозом клеток, а при 3а генотипе повышение АЛТ сопровождалось снижением общих Т-лимфоцитов и СБ8. В ходе исследований полученные данные свидетельствуют о более выраженных изменениях в группе больных ХГС с 1Ь генотипом. Корреляционные связи между показателями Т-клеточного иммунитета и выраженностью фиброза (п=70) обнаружены только по уровню Ж-Т-клеток (г=0,27; р=0,039).
Выводы.
1. У больных ХГС с генотипом 1Ь ИСУ нарушения иммунитета характеризуются значимым повышением уровня МКТ-клеток (СБ3+СБ56+), активированных Т-лимфоцитов (СБ3+СБ25+), циркулирующих иммунных комплексов и прямой корреляционной связью этих показателей со степенью фиброза печени.
2. Для ХГС характерно повышение уровней ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-12, ФНО-а при значимом снижении концентрации ИЛ-2 и индуцированной продукции интерферонов. Выраженная прямая корреляция уровней цитокинов ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-6, ИЛ-4, ФНО-а с выраженностью стадии фиброза позволяет использовать эти показатели как дополнительные критерии прогрессии ХГС, а прямая корреляция высокой степени концентраций ИЛ-1р, ИЛ-10, ИЛ-12 с уровнем АЛТ предполагает, что эти
показатели могут быть использованы в качестве дополнительных критериев диагностики течения ХГС.
3. Прогрессирование ХГС сопровождается повышением уровня В-лимфоцитов (CD 19+), всех групп иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG), ЦИК и еще большей депрессией киллерных механизмов цитотоксической активности (CD 16+), повышением уровня NKT-клеток (CD3+CD56+), Т-клеточного ответа с активацией их функций (CD4CD25+) при незначительном снижении процессов апоптоза (CD3CD95+) и достоверным нарастанием концентраций ФНО-а, ИЛ-10, ИЛ-12.
Литература
1. Игнатова, Т.М. Факторы прогрессирования ХГС / Игнатова Т.М., Абдуллаев С.М., Северов М.В. // Гепатологический форум (приложение к журналу «Клиническая фармакология и терапия»).- 2005.- №1.- С.11-16.
2. Матанина, Н.В. Роль апоптоза при вирусных гепатитах А, В и С / Матанина Н.В. //Инфекционные болезни.- 2005.- Т.3.-№1.- С.51-54.
3. Нагоев, Б.С. Современные клинико-иммунологические аспекты патогенеза ХГС / Нагоев Б.С., Абидов М.Т., Понежева Ж.Б. / «Полиграфсервис и Т».- Нальчик.- 2010.- 201С.
4. Нагоев, Б. С. Роль цитокиновой системы в патогенезе хронического вирусного гепатита С / Нагоев Б.С., Понежева Ж.Б. //Инфекционные болезни.- 2009.-Т.7.- №4.- С.8-11.
5. Покровский В.И. ХГС: современные представления о па-то- и морфогенезе. Концепция антивирусной стратегии гепатоци-тов / Покровский В.И., Непомнящих Г.И., Толокнянская Н.П. // Бюл. Экспер. Биологии и мед.- 2003.- Т.135.- №4.- С.364-376.
6. Вирусные гепатиты в РФ / Шахгильдян И.В. [и др.]// Инфекционные болезни.- М.- 2009.- Т.7., приложение №1.- С. 234-235.
7. Kanto, T. Immunopathogenesis of C virus infec-tion:multifaseted strategies subverting innate and adaptive immunitety // intern.med.- 2006.- Vol.45.- N4.- P.183-191.
FEATURES IMMUNOPATHOGENESIS AT THE CHRONIC HEPATITIS WITH
ZH.B. PONEZHEVA Kabardino-Balkaria State University after Kh.M. Berbekov
The article presents the results of our studying immunological aspects of pathogenesis at chronic virus hepatitis C (CHQ in dependence on the stage of disease and genotype HCV. Clinico-immunological features of CHС at 264 patients were studied by researching the indices of cellular and humoral immunity and cytokine status at various genotypes of virus hepatitis C. statistically significant distinctions in immu-nological indices at patients with CH^ correlation of key cytokine and immunity indices with a number of clinico-laboratory syndromes depending on a genotype. The immune dysfunctions associated with the progressing course of disease are defined and immunological criteria of estimating CHС course and prognosis are offered.
Key words: chronic hepatitis C, genotypes 3а and 1b, immunity.
УДК 616.516
АВТОРСКИЕ СХЕМЫ НАЗНАЧЕНИЯ АЭРОТЕРАПИИ, ГЕЛИОПРОЦЕДУР, ТЕРРЕНКУРОВ И ДОЗИРОВАННЫХ МОРСКИХ КУПАНИИ БОЛЬНЫМ КРАСНЫМ ПЛОСКИМ ЛИШАЕМ
Т.Г. КУЗНЕЦОВА*
В статье обобщены понятийные характеристики термина «рекреационное таргетирование врачебной тактики талассолечения», что включало в рамках санаторной реабилитации больных с красным плоским лишаем разработку и реализацию особых (щадящих) приемов дозированного прибрежного климатовоздействия. Ключевые слова: талассолечение больных красным плоским лишаем.
Актуальность немедикаментозных схем санаторной реабилитации больных красным плоским лишаем (Ь 43 по МКБ-Х) определяется не только упорным течением названной патологии дермы, но и тем фактом, что современная фармакотерапия не является высокоэффективной вследствие быстрого привыкания больного к современным терапевтическим мероприятиям [3]. В
этой связи возникает объективная терапевтическая необходимость научного изыскания новых методов лечения данного заболевания. Это требует, по свидетельству А.А.Кубановой (2010), «обеспечивать поиск рациональной немедикаментозной (в т.ч. санаторной) терапии, используя для этого природные физические факторы курортов России» [1].
По свидельству К.М.Ломоносова (2011): «красный плоский лишай (Lichen ruber planus) - это хроническое воспалительное, часто встречающееся заболевание кожи. На красный плоский лишай приходится от 0,78 до 2,4% всех заболеваний кожи и от 7 до 10% заболеваний слизистой оболочки полости рта. Согласно сообщениям отечественных авторов, в последние годы увеличилась частота рецидивирования этого заболевания, отмечается рост числа больных, страдающих атрофической, веррукозной, эрозивно-язвенной формами красного плоского лишая. Описано злокачественное перерождение красного плоского лишая. Это послужило поводом для причисления его к преканкрозным заболеваниям с частотой малигнизации 10-12%. Термин «красный плоский лишай» ввел Ф. Гебра в 1860 г. Английский дерматолог Е. Вильсон в 1869 г. впервые дал клиническое описание этого заболевания. Первое сообщение о нем в отечественной литературе сделали В. М. Бехтерев и А. Г. Полотебнов в 1881 г. Несмотря на то, что история изучения этого заболевания насчитывает более 100 лет, единой, нашедшей всеобщее признание гипотезы этиологии и патогенеза красного плоского лишая пока не существует. В настоящее время красный плоский лишай принято рассматривать как мультифактор-ное заболевание, при котором эндогенные и экзогенные факторы, наряду с генетическими дефектами, могут играть определенную роль в формировании и характере течения патологического процесса. В развитии дерматоза большая роль отводится инфекционным факторам (вирусам), неврогенным нарушениям, токсико-аллергическим воздействиям (в том числе лекарственным), а также иммунным нарушениям. При красном плоском лишае чаще страдает кожа, хотя в 3-26,5% случаев встречается изолированное поражение слизистых оболочек полости рта. Могут отмечаться поражения вульвы, мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, прямой кишки, пищеварительного тракта. В 1-13% наблюдается изолированное поражение ногтевых пластинок. Характерными признаками поражения кожи при красном плоском лишае являются неравномерный гранулез и полосовидная лимфоцитарная инфильтрация сосочкового слоя дермы. Типичная форма красного плоского лишая характеризуется мономорфной сыпью в виде мелких плоских, блестящих (особенно при боковом освещении), полигональных папул, не склонных к периферическому росту. Элементы имеют красновато-розовую окраску с характерным сиреневатым или фиолетовым оттенком. В центре папул, как правило, отмечается небольшое пупкообразное вдавление. На поверхности сформировавшихся относительно крупных (0,5 мм в диаметре) узелков можно обнаружить патогномоничную для заболевания сетку Уикхема, характеризующуюся опаловидными белыми или сероватыми точками и полосками. Сетка становится более заметной, если смочить поверхность папул водой или маслом, ее формирование объясняют неравномерным гранулезом. Высыпания могут группироваться с образованием небольших бляшек, покрытых чешуйками, по периферии которых возникают новые, изолированно расположенные мелкие папулы, что объясняется «толчкообразным» характером появления высыпаний при данном дерматозе. В прогрессирующей стадии заболевания отмечается положительный феномен Кебнера (появление высыпаний в зоне даже незначительной травматизации кожи), пациентов беспокоит интенсивный зуд. При регрессе процесса на месте папулы обычно остается вторичная гиперпигментация. Как правило, высыпания красного плоского лишая локализуются на сгибательных поверхностях лучезапястных суставов и предплечий, передних поверхностях голеней, в области крестца, у мужчин - на половом члене. Сыпь может быть весьма распространенной, вплоть до эритродермии. Слизистые оболочки чаще поражаются в полости рта (внутренняя поверхность щек, язык, десны, небо, миндалины), реже - половых органов. Вначале появляются мелкие (милиарные) папулы серовато-белого цвета, отчетливо выделяющиеся на розовом фоне слизистой оболочки; затем папулы образуют бляшки. Не восковидный, а белесоватый или серовато-белый цвет бляшки приобретают вследствие постоянной мацерации в полости рта» [2].
* Кубанский государственный медицинский университет, 350063, г. Краснодар, улица Седина, дом 4, e-mail: [email protected]
