CC BY
026. Thorleifsson, G., Holm, H., Edvardsson, V., Walters, G. B., Styrkarsdottir, U., Gudjartsson, D. F., Sulem, P., Halldorsson, B. V., de Vegt, F., d'Ancona, F. C. H., den Heijer, M., Franzson, L., and 12 others. Sequence variants in the CLDN14 gene associate with kidney stones and bone mineral density. Nature Genet. 41: 926-930, 2009. [PubMed: 19561606, related citations] [Full Text: Nature Publishing Group, Pubget].
27. Weber, S., Schneider, L., Peters, M., Misselwitz, J., Ronnefarth, G., Boswald, M., Bonzel, K. E., Seeman, T., Sulakova, T., Kuwertz-Broking, E., Gregoric, A., Palcoux, J.-B., Tasic, V., Manz, F.,
Scharer, K., Seyberth, H. W., Konrad, M. Novel paracellin-1 mutations in 25 families with familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis. J. Am. Soc. Nephrol. 12: 18721881, 2001. [PubMed: 11518780, related citations] [Full Text: HighWire Press, Pubget].
28. Yoo J. SNPAnalyzer: a web-based integrated workbench for single-nucleotide polymorphism analysis. /Seo B., Kim Y.// Nucleic Acids Research. -2005. - Vol. 33. - P. 483-488.
29. Zerwekh JE. Bone disease and hypercalciuria in children. Pediatr Nephrol. Mar 2010;25(3):395-401.
Почтарь В.Н.
кандидат медицинских наук, Заслуженный врач Украины, врач-стоматолог высшей категории, старший научный сотрудник ГУ «Институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии
НАМН Украины» г. Одесса
ОСОБЕННОСТИ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО СТАТУСА ПАЦИЕНТОВ С МНОГОФОРМНОЙ ЭКССУДАТИВНОЙ ЭРИТЕМОЙ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ОРИЕНТИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ
THE FEATURES OF IMMUNOLOGICAL STATUS OF PATIENTS WITH EXUDATIVE ERYTHEMA MULTIFORME AND EFFICACY OF PATHOGENETICALLY ORIENTED THERAPY
Pochtar V.N.
PhD in Medical sciences, Honored Doctor of Ukraine, Dentist of the highest level ofproficiency, Senior Researcher SI "Institute of Dental and Maxillofacial Surgery NAMS Ukraine" (Odessa)
АННОТАЦИЯ
В работе проанализированы особенности иммунологического статуса больных с многоформной экс-судативной эритемой. Установлено, что у 38,3 % больных заболевание протекает на фоне гипореактив-ного состояния иммунной системы, а у 61,7 % - гиперреактивного. Течение данного заболевания характеризуется различными проявлениями изменений показателей как клеточного, так и гуморального иммунитета в данных группах. Однако, снижение показателей противовирусного иммунитета CD3-CD16/56+ и CD3+CD 15/56+ более чем в 1,5-2 раза, угнетение нейтрофильного звена клеточного иммунитета и активация его моноцитарного звена отмечено у всех больных.
Оценка эффективности проведенной патогенетически ориентированной терапии с учетом различного проявления иммунологических реакций показала, что в целом во всех группах больных наблюдается позитивная динамика к стабилизации показателей, однако сохранялась активация моноцитарного звена иммунитета во всех группах больных независимо от особенностей течения заболевания.
ABSTRACT
In this paper there have been analyzed the features of the immune status of patients with exudative erythema multiforme. It was found that 38.3% of patients the disease is against a background of hyporesponsiveness of the immune system, while 61.7% - hyperreactive. The course of the disease is characterized by various forms of changes of the indices of both cellular and humoral immunity in these groups. However, the decline of the indices of antiviral immunity CD3-CD16/56+, and CD3+CD15/56+ more than 1.5-2 times, inhibition of neutrophil level of cellular immunity and activation its monocyte level was observed in all patients. Estimation of the effectiveness of conducted pathogenetically oriented therapy taking into account the various manifestations of immune responses showed that in general, in all groups of patients it has been seen positive trend towards stabilization of the indicators, but remained monocyte activation of immunity in all groups of patients regardless of the characteristics of the disease.
Ключевые слова: многоформная экссудативная эритема, иммунограмма, гипореактивное течение заболевания, гиперреактивное течение заболевания.
Keywords: erythema multiforme, immunogram, hyporesponsiveness of the disease, hyperreactivity of the disease.
Многоформная экссудативная эритема (МЭЭ) - острое рецидивирующее заболевание кожи и слизистых оболочек, которое характеризуется по-лиэтиологичностью и относится, по мнению одних
авторов, к инфекционно-аллергическим [3, 4], других - токсико-аллергическим [5, 8] или вирус-ассоциированным [6, 9] видам патологии. Характеризуется системным нарушением эпителия кожи
и слизистых оболочек, изменениями общей реактивности, клеточного и гуморального иммунитета и присоединяющегося дисбиоза [2, 7, 10]. В последние годы отмечен неуклонный рост интереса практических врачей к проблеме диагностики и лечения больных с МЭЭ.
Поэтому целью настоящей работы явилось -изучение показателей гуморального и клеточного факторов иммунитета, влияющих на клиническое течение МЭЭ, а также оценка эффективности применения патогенетически ориентированной терапии для коррекции иммунологической реакции с различным характером проявления иммуннореак-тивности.
Материалы и методы. Клинико-иммунологические исследования проведены у 47 больных МЭЭ (основная группа) и у 20 соматически здоровых лиц без признаков стоматологической патологии (контрольная группа). Возраст больных составлял 17-70 лет, из которых 21,4% были в возрасте 50-60 лет, и по 19,05% в возрасте 30-40 и 40-50 лет. Лечение больных с многоформной экссудативной эритемой осуществлялось в несколько этапов, первым из которых было применение базовой терапии, включающей следующие фармакологические препараты: энтеросгель, лоратадин, глюканат кальция, аскорутин, валь-трекс, и дополнительно, при выраженных явлениях интоксикации, реосорбилакт и тиосульфат натрия. На следующем этапе, в зависимости от различий в проявлении иммунопатологических синдромов и клинического течения МЭЭ (гипо-или гиперреактивное), в комплексную терапию были включены циклоферон, преднизолон, солко-серил.
Развернутые анализы иммунограмм (на этапе диагностики и завершения лечения) проводились в медицинской лаборатории «Синево» (лицензия Министерства здравоохранения Украины №599651 от 26.12.2011г.), лаборатории иммунологии ГУ «Институт глазных болезней и тканевой терапии им. В.П. Филатова» (Свидетельство аттестации № ПТ-249/15 от 10.07.2015 г, выданное ГП «Укрметртестстандарт») и диагностическом центре «МЛ»ДИЛА» (Аттестат аккредитации НААУ № 3М001 от 31.10.2016 г). Полученные результаты обрабатывали методами вариационного и корреляционного анализа с помощью пакета программ в Microsoft Excel [1].
Результаты исследования и их обсуждение. По критерию различий в проявлении иммунопатологических синдромов после получения результатов первой иммунограммы (через 7 дней после обращения) больные были подразделены на две группы: 1-я группа - с гипореактивным течением заболевания (18 больных, 38,3 % от общего числа), и 2-я группа - с гиперреактивным (29 больных, 61,7 %).
Как показали результаты исследований, в группе пациентов с гипореактивным течением заболевания выявлена тенденция к снижению имму-норегуляторного индекса (ИРИ) по отношению к контролю, и достоверное его отличие от показателей группы с гиперреактивным течением более чем в 4 раза (p<0,001) (табл.1). Отмечено также снижение относительного количества В-лимфоцитов (CD19+) на 43,4 %, IgA на 41,4 %, активности комплемента - на 32,3 % (p<0,05), и выраженная тенденция к повышению ЦИК на 45,6 % (табл. 2).
Таблица 1
Изменение показателей клеточного иммунитета у больных с гипореактивным и гиперреактивным течением МЭЭ
№ Показатели иммунологического статуса Контрольная группа -1-я гр (n =20) 2 группа больных с гипореак-тивным течением заболевания 3 группа больных с гиперреактивным течением заболевания
До лечения (гр.2.0) (n=18) После лечения До лечения (гр. 3.0) (n=29) После лечения
подгр. 2.1 (n=11) подгр. 2.2 (n=7) подгр. 3.1 (n=15) подгр. 3.2 (n=14)
1 Абсолютное кол-во лейкоцитов (х 10916/л) 5,32±1,07 5,51±0, 76 6,97±1,7 5 6,88±1,81 8,12±1,01 */1 7,01±1,6 7 5,69±1,3 5
2 Относительное кол-во лимфоцитов (%) 24,73±4,39 38,4±5, 80 32,54±6, 08 39,54±6,4 0 42,6±6,1 */1 37,93±6, 79 36,81±5, 51
3 Относительное кол-во активированных Т-лимфоцитов СD 3+ HLA-DR+ (%) 6,2±0,50 10,9±1, 34 */1 7,89±1,6 7 8,17±1,14 12,6±1,9 **/1 6,38±0,8 3 **/3.0 9,31±0,9 2 */1, **/3.1
4 Относительное кол-во ^хелперов CD3+ CD 4+ (%) 42,27±7,01 45,4±6, 1 43,66±8, 05 47,97±11, 82 53,4±5,3 51,69±7, 85 43,84±5, 93
5 Относительное кол-во ^ цитотоксических лимфоцитов 26,27±5,2 34,1±3, 7 25,45±3, 26 25,53±2,4 4 9,8±4,6 */1 22,05±2, 92 */3.0 25,91±4, 73 **3.0
Показатели иммунологического статуса Кон- 2 группа больных с гипореак-тивным течением заболевания 3 группа больных с гиперреактивным течением заболевания
№ трольная группа -1-я гр (П =20) До ле- После лечения До лече- После лечения
чения (гр.2.0) (П=18) подгр. 2.1 (П=11) подгр. 2.2 (П=7) ния (гр. 3.0) (П=29) подгр. 3.1 (П=15) подгр. 3.2 (П=14)
CD3+CD8+ (%)
6 Иммунорегуля-торный индекс CD3+CD4+ 1,66±0,18 1,33±0, 11 2,28±0,2 9 **/2.0 2,44±0,36 **/2.0 5,5±0,48 ***/1 ***/2.0 3,11±0,4 4 **/1 1,76±0,2 7 ***/3.0,
/CD3+CD4+ **/3.0 **/3.1
Относительное 9,4±2,3 1 */1 12,07±3, 44 */3.0 11,92±2, 64 */3.0
7 кол-во В- 16,6±2,54 12,42±3, 7,64±1,94 20,5±2,1
лимфоцитов CD19+ (%) 23 ***/1 **/2.0
Относительное
8 кол-во цитолити-ческих Т- 10,6±1,4 4,3±0,5 9,35±1,2 1 ***/2.0 5,3±0,71 */1 */2.1 6,3±0,7 5,2±0,97 8,97±0,8 9
лимфоцитов CD3+CD 15/56+ (%) */1 **/1 **/1 **/2.2 **/3.1
Относительное 7,1±1,8 6,67±1,1 12,57±2,5 8,04±1,4 */1 10,06±2, 13 14,76±2,
9 кол-во NK-клеток 14,27±2,6 1 7 4 68
CD3-CD16/56+ (%) */1 */1 **/2.1 */3.0
Примечание: см. ниже в табл.2
У больных с гиперреактивным течением заболевания выявлены также достоверные изменения показателей клеточного иммунитета - повышение абсолютного количества лейкоцитов более чем в 1,5 раза ф<0,05), и популяции лимфоцитов - в 1,7 раз ф<0,05), снижение процентного содержания Т-цитотоксических супрессоров (CD3+CD8+) в 2,7 раз ф<0,05), увеличение ИРИ в 3,4 раза ф<0,001) по отношению к контрольной группе (табл. 1).
Установлены изменения и показателей гуморального иммунитета (табл. 2), характеризующиеся увеличением относительного количества В-лимфоцитов ^19+) на 23,5 % ф<0,01), количества ^ на 148,1 % ф<0,001), ^М - на 66,7 % ф<0,05), тенденцией к повышению^ G на 33,7 %, и достоверное повышение ЦИК более чем в 2 раза ф<0,01) по отношению к контролю.
При этом в обеих группах больных отмечено достоверное повышение относительного количество активированных Т-лимфоцитов СD 3+ HLA-DR+ на 75,8 и 103,2 %, снижение относительного
количества NK-клеток CD3-CD16/56+ и цитолити-ческих Т-лимфоцитов CD3+CD 15/56+ более чем в 2 раза ф<0,05). Наблюдалось также достоверное повышение относительного количества моноцитов на 59,4 и 84,4 %, и их окислительной активности на 91,4 и 71,3 %, значительное снижение фагоцитарной и окислительной активности гранулоцитов - в 1,6-2,8 раза ф<0,05), (табл. 3) .
Для дальнейшей нормализации клинических проявлений и иммунологических показателей, после проведенной базовой терапии и на основании результатов первой иммунограммы, был предпринят следующий этап лечения больных МЭЭ, который заключался во включении, в зависимости от клинического течения МЭЭ, в комплексную терапию следующих фармакологических препаратов:
- при гипореактивном течении МЭЭ - базовая терапия + интерферон;
- при гиперреактивного - базовая терапия + преднизолон+солкосерил.
Таблица 2
Изменение показателей гуморального иммунитета у больных с гипореактивным и гиперреактивным течением МЭЭ
№ Показатели иммунологического статуса Контрольная группа -1-я гр (п =20) 2 группа больных с гипореактивным течением заболевания 3 группа больных с гиперреактивным течением заболевания
До лечения (гр.2.0) (п=18) После лечения До Лечения (гр. 3.0) (п=29) После лечения
подгр. 2.1 (n=11) подгр. 2.2 (n=7) подгр. 3.1 (n=15) подгр. 3.2 (n=14)
1 Иммуно-глобулин А, (г/л) 1,62± 0,29 0,95± 0,11 */1 1,54± 0,36 1,96± 0,28 4,02± 0,41 ***/1 **/2,0 3,25± 0,39 **/1 2,94± 0,26 **/1
2 Иммуно-глобулин М, (г/л) 0,9± 0,13 1,2± 0,15 1,21± 0,27 1,18± 0,22 1,5± 0,13 **/1,0 1,25± 0,26 */1 1,92± 0,24 ***/1
3 Иммуно-глобулин в, (г/л) 12,5± 3,21 11,4± 2,71 13,19± 3,62 14,37± 4,95 16,71± 2,3 12,28± 2,03 13,2± 2,63
4 ЦИК (низкомолек.) (опт.ед) 56,5± 13,2 82,3± 2,4 88,64± 17,53 81,14± 15,56 116,4± 1,4 **/1 66,22± 13,84 **/3.0 79,86± 14,13 **/3.0
5 Активность комплемента 77,4±8,3 52,4± 7,81 */1 81,73± 9,58 */2.0 49,43± 8,84 */1, */2.1, */3.1 70,2± 8,22 85,4± 11,21 78,63± 12,10
Примечание: */ 1, **/ 1, ***/ 1 - достоверные отличия от показателей контрольной группы, р<0,05; р<0,01; р<0,001 соответственно;
*/ 2.0, **/2.0, ***/ 2.0 - достоверные отличия от показателей 2-й группы до лечения, р<0,05, р<0,01, р<0,001, соответственно;
*/ 2.1, **/2.1, ***/ 2.1 - достоверные отличия от показателей 2.1-й группы после лечения, р<0,05, р<0,01, р<0,001, соответственно;
*/ 2.2, **/2.2, ***/ 2.2 - достоверные отличия от показателей 2.2-й группы после лечения, р<0,05, р<0,01, р<0,001, соответственно;
*/ 3.0, **/3.0, ***/ 3.0 - достоверные отличия от показателей 3-й группы до лечения, р<0,05, р<0,01, р<0,001, соответственно;
*/ 3.1, **/3.1, ***/ 3.1 - достоверные отличия от показателей 3.1-й группы после лечения, р<0,05, р<0,01, р<0,001, соответственно;
*/ 3.2, **/3.2, ***/ 3.2 - достоверные отличия от показателей 3.2-й группы после лечения, р<0,05, р<0,01, р<0,001, соответственно.
Для более детальной оценки эффективности проведенной патогенетически ориентированной терапии с учетом различного проявления иммунологических реакций больные, по результатам повторных иммунологических исследований, были дополнительно подразделены на подгруппы: - с гипореактивным течением: подгруппа 2.1. - со сниженными показателями только клеточного иммунитета (п=11, или 61, 0 % от больных данной
группы); подгруппа 2.2. - со сниженными показателями гуморального и клеточного иммунитета (п=7, или 39, 0 %);
- с гиперреактивным течением: подгруппа 3.1. - с сохранившимся высоким показателем ИРИ (п=15, или 51,7 % от больных данной группы); группа 3.2. - со средними значениями показателя ИРИ (п=14, или 48,3 %).
Таблица 3
Изменение показателей фагоцитарного звена иммунитета у больных с гипореактивным и гиперреактивным течением МЭЭ
№ Показатели иммунологического статуса Конт- ольная группа 1-я гр (n =20) 2 группа больных с гипореак-тивным течением заболевания 3 группа больных с гиперреактивным течением заболевания
До лечения (гр.2.0) (п=18) После лечения До лечения (гр. 3.0) (п=29) После лечения
подгр. 2.1 (n=11) подгр. 2.2 (n=7) подгр. 3.1 (n=15) подгр. 3.2 (n=14)
1 Относительное количество моноцитов (%) 6,4± 0,41 10,2± 1,60 */1 8,02± 0,65 */1 8,64± 0,77 */1 11,8± 2,22 */1 8,21± 0,55 */1 9,04± 1,06 */1
2 Окислительная активность моноцитов, (%) 11,91± 1,86 22,8± 3,11 **/1 17,78± 2,03 */1 16,32± 1,85 20,4± 3,68 */1 18,88± 2,36 */1 16,59± 1,66
3 Фагоцитарная активность моноцитов, (%) 76,4± 6,83 92,4± 10,6 88,75± 4,54 84,05± 5,5 98,9± 11,9 86,87± 65 85,6± 4,31
4 Фагоцитарная активность грануло- цито, (%) 90,47± 9,77 32,3± 2,4 ***/1 83,29± 9,37 ***/2.0 80,63± 8,81 ***/2.0 34,5± 9,6 ***/1 92,7± 8,07 ***/3.0 93,88± 7,63 ***/3.0
5 Окислительная активность грануло- цитов, (%) 9,3± 0,92 5,9± 0,27 **/1 14,63± 2,21 */1, **/2.0 10,48± 2,08 */2.0 6,3± 0,35 **/1 13,14± 1,60 */1, ***/3.0 15,4± 1,86 **/1 ***/3.0
Примечание: см. табл. 2
Как показали полученные результаты, после проведения патогенетически ориентированной терапии в группе с гипореактивным течением заболевания у всех пациентов наблюдается стабилизация ИРИ, достоверно отличающаяся от начала заболевания (р<0,01), однако в подгруппе 2.1 остается достоверно сниженным в 2 раза относительное количество МК-клеток CD3"CD16/56+ на 52,2 % (р<0,05), а в подгруппе 2.2 - относительное количество В-лимфоцитов CD19+ и цитолитических Т-лимфоцитов CD3+CD 15/56+ - более чем на 50,0 % (табл. 1), а также снижена активность комплемента на 36,1 % (р<0,05) (табл.2). Во всех подгруппах данной группы проявляется выраженная тенденция к снижению относительного количества моноцитов и их окислительной активности на 15 -22 % по отношению к началу заболевания, однако показатели еще не достигают значений контрольной группы. При этом восстанавливается функциональная активность гранулоцитов - увеличивается более чем в 2,5 раза и достигает уровня контроля (табл. 3).
В группе больных с гиперреактивным течением заболевания после проведенной патогенетически ориентированной терапии количество лейкоцитов и лимфоцитов достоверно не превышало показателей контрольных значений, однако в подгруппе 3. 1 сохранялась более выраженная тенденция к повышению, нежели в подгруппе 3.2 по отношению к началу заболевания (табл. 1).
ИРИ в данной группе больных достоверно снизился по отношению к началу заболевания только у 48,3 % пациентов данной группы (подгруппа 3.2), при этом относительное количество Т-
цитотоксических лимфоцитов CD3+CD8+, Т-лимфоцитов CD3+CD 15/56+ и МК-клеток CD3-CD16/56+ также стабилизировалось и достигло показателей контроля. У 51,7 % (подгруппа 3.1) ИРИ оставался повышенным в 1,9 раз как отношению к контролю (р<0,05), так и по отношению к подгруппе 3.2 (р<0,01). Относительное количество В-лимфоцитов CD19+ достоверно снизилось (р<0,05) по отношению к началу заболевания во всех подгруппах 3-й группы, однако сохранилось повышенное содержание в сыворотке и на фоне стабилизации ЦИК (табл. 2).
Относительное количество моноцитов и их окислительная активность после второго этапа лечения в данной группе имело только тенденцию к снижению на 23,4-30,0 и 7,5-18,7 %, однако оставалось повышенным по отношению к контрольным показателям (р<0,05). Достоверная (р<0,001) стабилизация фагоцитарной и окислительной активности гранулоцитов до уровня контрольных значений наблюдалась у всех пациентов с гиперреактивным течением заболевания.
Выводы.
1. Результаты иммунологических исследований показали, что у 38,3 % больных МЭЭ заболевание протекает на фоне гипореактивного состояния иммунной системы, а у 61,7 % - гиперреактивного.
2. Гипореактивное течение данного заболевания характеризуется изменениями показателей как клеточного, так и гуморального иммунитета - тенденцией к снижению ИРИ, достоверным снижением относительного количества В-лимфоцитов (CD19+), ^А, активности комплемента (р<0,05).
3. При гиперреактивном течении МЭЭ отмечено достоверное повышение абсолютного количества лейкоцитов и относительного количества лимфоцитов в крови, увеличение ИРИ и снижение процентного содержания Т-цитотоксических су-прессоров (СБ3+СБ8+) (р<0,05). Изменения гуморального иммунитета характеризуются увеличением относительного количества В-лимфоцитов (СБ19+), ^А и IgМ, достоверным повышение ЦИК (р<0,05).
4. У всех больных с МЭЭ независимо от типа течения заболевания установлено достоверное повышение относительного количество активированных Т-лимфоцитов СБ3+ ИЬА-БК+, снижение относительного количества КК-клеток СБ3-СБ16/56+ и цитолитических Т-лимфоцитов СБ3+СБ 15/56+ (р<0,05). Отмечено также достоверное угнетение нейтрофильного звена клеточного иммунитета и активация его моноцитарного звена.
5. Оценка эффективности проведенной патогенетически ориентированной терапии с учетом различного проявления иммунологических реакций показала, что во всех группах больных наблюдается позитивная динамика к стабилизации показателей как клеточного, так и гуморального иммунитета. Однако, у 61,0 % больных с гипореактивными течением заболевания после проведенного лечения оставалось сниженным относительное количество КК-клеток СБ3-СБ16/56+, а у 39,0 % - не восстановилось количество В-лимфоцитов СБ19+, относительное количество цитолитических Т-лимфоцитов СБ3+СБ 15/56+, а также активность комплемента в сыворотке крови. У больных МЭЭ с гиперреактивным течением заболевания у 51,7 % также отмечены низкие показатели относительного количества цитолитических Т-лимфоцитов СБ3+СБ 15/56+, и у всех больных данной группы наблюдался повышенный уровень ^А и IgМ. Сохранялась также активация моноци-тарного звена иммунитета во всех группах больных независимо от особенностей течения заболевания.
6. Полученные результаты потребовали дальнейшего изучения патогенетических механизмов развития данного заболевания на экспериментальных моделях, а также разработки дополнительных критериев диагностики и коррекции МЭЭ. Эти задачи и были поставлены автором при проведе-
нии дальнейших исследований в данном направлении.
Список литературы
1. Лапач С. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel / С.Н. Лапач, А.В Губенко., П.Н. Бабич
- К.: МОРИОН, 2000. - 320 с.
2. Почтарь В.Н. Дисбиотические механизмы патогенеза токсических стоматитов / В.Н. Почтарь // Вюник стоматологи. - 2012.- №2 (79).- С.47-49.
3. Хелминская Н.М., Кравец В.И., Гончарова А.В. Проявления полиморфной экссудативной эритемы в полости рта // Российский медицинский журнал.- 2014.- №5.- С.29-31.
4. Al-Johani K.A. Erythema multiforme and related disorders / K.A. Al-Johani, S. Fedele, S.R. Porter // Oral Surg., Oral Med., Oral Pathol., Oral Radiol. Endod., 2007. - Vol. 103. - No. 5. - P. 642-654.
5. Canavan T.N. Mycoplasma pneumoniae-induced rash and mucositis as a syndrome distinct from Stevens-Johnson syndrome and erythema multiforme: a systematic review / T.N. Canavan, E.F. Mathes, I. Frieden, K. Shinkai // J. Am. Acad. Dermatol., 2015. - Vol. 72. - Iss. 2. - P. 239-245. / doi: 10.1016/j.jaad.2014.06.026.
6. Kokuba H. Erythema multiforme lesions are associated with expression of a herpes simplex virus (HSV) gene and qualitative alterations in the HSV-specific T-cell response / H. Kokuba, S. Imafuku, S. Huang, L. Aurelian, J.W. Burnett // Br. J. Dermatol., 1998. - Vol. 138. - No. 6. - P. 952-964.
7. Relationship between vascular endothelium and periodontal disease in atherosclerotic lesions: Review article // M.A. Saffi, M.V. Furtado, C.A. Polanczyk et al. // World J. Cardiol., 2015.
- Vol. 7. - No. 1. - P. 26-30.
8. Shah S.N. Drug induced erythema multiforme: two case series with review of literature / S.N. Shah, G.R. Chauhan, B.S. Manjunatha, K. Dagrus // J. Clin. Diagn. Res., 2014. - Vol. 8. - No. 9. - ZH01-4. doi: 10.7860/JCDR/2014/10173.4761
9. Staikuniene J. Long-term valacyclovir treatment and immune modulation for Herpes-associated erythema multiforme / J. Staikuniene, J. Staneviciute // Cent. Eur. J. Immunol., 2015. - Vol. 40. - No. 3. - P. 387-390. doi: 10.5114/ceji.2015.54604.
10. Upton J.W. Staying alive: Cell death in antiviral immunity / J.W. Upton, F.K. // Chan. Mol. Cell., 2014. - Vol. 54. - No. 2. - P. 273- 280.
