CC BY
149
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ОПРЕДЕЛЕНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКИХ... 39
УДК 616.9-097:616.51+616.322-002.2 Е.В. Сорокина1’2. И.В. Манина2 НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИИ НА ФОНЕ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ВЭБ-ИНФЕКЦИИ ФГБУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН. Москва 2Институт Аллергологии и Клинической Иммунологии. Москва Контактная информация Манина Ирина Владимировна. канд. мед. наук. врач аллерголог-иммунолог адрес: 123104, Москва, ул. Малая Бронная, д.20, стр. 1; тел.+7(495)695-56-95 e-mail: irina.v.mamna@2mail.com Статья поступила 28.03.2012, принята к печати 31.08.2012. Резюме Проведена сравнительная характеристика показателей иммунного статуса у 106 пациентов хронической крапивницей, эритемами и хроническим тонзиллитом на фоне персистирующей ВЭБ инфекции и пациентов с IgE-зависимым типом заболевания. В группах больных с признаками активации латентной ВЭБ-инфекции наблюдалась недостаточность клеточного звена иммунитета, что может свидетельствовать об угнетении иммунной системы в результате длительной персистенции ВЭБ, проявляющиеся в снижении общих Т-лимфоцитов CD3+, особенно выраженное у больных крапивницей; снижении уровня цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+; снижении уровня натуральных киллеров CD16+, главным образом у больных хроническим тонзиллитом и снижении CD25+. Ключевые слова: персистирующая ВЭБ-инфекция, иммунный статус, эритема, крапивница, тонзиллит.
E.V. Sorokina1’2.1.V. Manina2 SOME CHANGES OF IMMUNE PARAMETERS AT THE CHRONIC EBV-INFECTION II.I.Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera of RAMS. Moscow 2Institute of Allergology and Clinical Immunology. Moscow Abstract We carried out a comparative studying of immune system parameters at 106 patients with chronic EBV-infection and chronic urticaria, erythemas, relapsing tonsillitis against IgE-dependent diseases patients. We observed insufficiency of cellular immunity in groups of patients with activation of a latent EBV-infection. It testifies about to oppression of immune system as a result of activity EBV-infection. Oppression of immune system is expressed in decrease in the general T-lymphocytes of CD3+, (it is especially expressed at patients with urticaria); decrease in level of cytotoxic T-lymphocytes of CD8+; decrease in level of natural killers of CD16+ (it is strongly expressed at patients with chronic tonsillitis) and decrease in CD25+. Key words: chronic EBV-infection, immune status, erythema, urticaria, tonsillitis. Введение дить к тяжелой болезни и в некоторых случаях к летальному исходу [2; 18]. С другой стороны гер- Одной из фундаментальных проблем совре- песвирусная инфекция способствует развитию им-менной онковирусологии является изучение моле- мунодефицитных состояний, обусловленных не-кулярных механизмов действия онкогенных виру- достаточностью различных звеньев иммунной сис-сов, к числу которых относят и ВЭБ. Изучение за- темы и отсутствием возможности элиминировать болеваний, вызываемых ВЭБ, являющимся пред- вирус из организма. Кроме того, доказано, что ВЭБ ставителем семейства гамма-герпесвирусов челове- может оказывать на организм воздействие вследст-ка, в настоящее время является важной медицин- вие своей способности вызывать латентную инфек-ской проблемой, привлекающей внимание специа- цию и длительно персистировать в дифференциро-листов различного профиля. Это обусловлено по- ванных клетках иммунной системы, индуцируя всеместным распространением возбудителя, его различные нарушения как на хромосомном, так и специфической тропностью к иммунокомпетент- на генном уровнях. ным клеткам, системным поражением внутренних ВЭБ-инфицирование ассоциировано не толь-органов, широким диапазоном клинических форм ко с доброкачественными заболеваниями, такими заболеваний, а также отсутствием специфического как инфекционный мононуклеоз, чаще встречаю-лечения и профилактики. Значимость проблемы щийся у детей, волосатоклеточная лейкоплакия, но герпетических инфекций в последние годы возрас- также с возникновением ряда злокачественных тает, что объясняется также увеличением числа лиц лимфопролиферативных заболеваний, таких как со вторичными иммунодефицитами, при которых лимфома Ходжкина, неХоджкинские лимфомы и Т-герпетические инфекции являются оппортуниста- клеточные лимфомы, назофарингеальная карцино-ческими. Для пациентов с иммунодефицитными ма, некоторые гистологические варианты рака же-состояниями (больных СПИДом, пациентов после лудка, легких, слюнных, околоушных, молочных трансплантации, новорожденных) герпесвирусные желез [1; 4; 5; 27; 34]. При этом показана трансинфекции представляют опасность и могут приво- формирующая активность ряда протеинов ВЭБ.
№ 3/том 11/2012 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
одним из проявлений которой является способность инактивировать ген опухолевого супрессора р53, что ведет к нарушению процессов апоптоза [6]. Значительная роль в процессе малигнизации эпителиальных клеток отводится латентному мембранному протеину ВЭБ (LMP-I). Злокачественное течение инфекции, вызванной ВЭБ, может проявиться развитием В-клеточной лимфомы - лимфомы Беркитта, частота выявляемости которой в США составляет примерно 1200 пациентов ежегодно.
Впервые лимфома Беркитта была описана у детей Denis Burkitt в 1958 г. Хотя по данным литературы наиболее часто заболевание наблюдается у лиц мужского пола в детском и молодом возрасте, по данным SEER Национального института по надзору за онкологическими заболеваниями в 2007 году (National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology and End Results) частота встречаемости заболевания у взрослых пациентов старше 40 лет составила приблизительно 59 %.
Вирус Эпштейна-Барр относится к семейству Herpesviridae подсемейству Gammaherpesvirinae роду Lymphocriptovirus и является вирусом герпеса 4-го типа. Впервые вирус герпеса IV типа был обнаружен Эпштейном и его коллегами в 1964 г. при электронномикроскопическом исследовании клеток лимфо-мы Беркитта. Вирус Эпштейна-Барр, проникая в верхние отделы верхних дыхательных путей, внедряется в эпителиальные клетки и лимфоидную ткань рото- и носоглотки, в которых развивается воспалительный процесс. После первоначальной репликации в носоглотке вирус попадает в кровь и инфицирует В-лимфоциты, индуцируя секрецию иммуноглобулинов. В семействе герпесвирусов ВЭБ является уникальным по своей способности вызывать не цитолиз, а размножение пораженных клеток-В-лимфоцитов. Геном вируса представлен двойной спиралью ДНК, в ней закодировано 30 полипептидов. Молекулярная масса 101*l06D, капсид имеет форму икосаэдра. ВЭБ вызывает латентную инфекцию, при которой в некоторых клетках макроорганизма пожизненно персистирует геном вируса, тогда как инфекционный вирус образуется в редкие периоды реактивации. Вирус Эпштейна-Барр способен поражать не только В-лимфоциты, но и клетки эпителия рото- и носоглотки, низкодифференцированные клетки эпителия канальцев слюнных желез и тимуса. Геном ВЭБ обнаруживается и в Т-лимфоцитах, эти клетки способны к экспрессии ранних и мембранных антигенов. Установлено, что ВЭБ трансформирует как зрелые, так и незрелые В-клетки. В зараженных клетках вирус осуществляет четыре функции: индукция бласттрансформации, продолжительная пролиферация клеток, поддержание фонда вирусной ДНК в инфицированных клетках, регуляция экспрессии вирусных генов. Антигены вируса, синтезирующиеся в процессе его репродукции, формируются в разное время и имеют различное биологическое значение [3].
Waldeyer's лимфатическое кольцо состоит из лимфоидной ткани, которая включает небные и глоточные миндалины и является частью первой линии защиты против патогенов. Большое число микроорганизмов может инфицировать эту ткань и являться причиной тонзиллита [20; 36]. Высокая частота идентификации ДНК ВЭБ (у 54,1 % больных) и белка LMP-1 (37,5 %) при хроническом тонзиллите у детей подтверждает, что миндалины могут являться резервуаром для ВЭБ, который может быть вовлечен в патогенез рецидивирующего тонзиллита [8; 11; 16].____________________________
Спектр патологических процессов у человека, в возникновении которых, как полагают, участвует ВЭБ, постоянно расширяется [19; 22; 23; 27; 28]. Достаточное число исследований, посвященных изучению особенностей клинических проявлений ВЭБ-инфекции, указывает на высокую частоту кожных проявлений при инфекционном мононуклеозе [25; 26; 35; 38]. По данным Fitzpatrik у 70-100 % больных инфекционным мононуклеозом кожные высыпания развиваются в ответ на проводимую терапию, чаще антибиотиками пенициллинового ряда, особенно ампициллином [14; 33]. Одиночные высыпания могут быть связаны с применением других антибиотиков, таких как амоксициллин, цефалексин, эритромицин и левофлоксацин. Обычно сыпь возникает на 7-10 день после начала антибиотикотерапии. Эритематозные или скарлатиноформные высыпания красного или медно-красного цвета локализуются на туловище и конечностях и регрессируют через 7 дней, сопровождаясь десквамацией. Сыпь может быть результатом продукции ВЭБ-индуцированных антител. Эти антитела впоследствии формируют иммунные комплексы, которые фиксируют комплемент. Экзантема, вызванная непосредственно ВЭБ-инфекцией, может встречаться в 5-15 % случаев, проявляется болезненными и зудящими высыпаниями, появляющимися с первых дней заболевания, и регрессирует в течение 1-6 дней. Периорбитальный отек может наблюдаться у 50 % больных инфекционным мононуклеозом. Примерно в 25 % случаев наблюдается энантема в виде 6-20 петехий диаметром 0,5-1,0 см на мягком и твердом небе, которые могут формировать крупные очаги.
Развитие ВЭБ-инфекции может сопровождаться развитием многоформной экссудативной эритемы (МЭЭ), узловатой эритемы, акроцианозом, кольцевидной центробежной эритемой, красным плоским лишаем, пальмарным дерматитом, холодовой крапивницей и кольцевидной гранулемой [19; 32; 37-39]. У пациентов с первичной ВЭБ-инфекцией наблюдалось развитие генитальных язв. ВЭБ является наиболее частой причиной развития синдрома Джанотти-Крости (Gianjtti-Crosti).
Много сообщений в литературе посвящено ассоциации ВЭБ-инфекции и аутоиммунных заболеваний. Эпидемиологические и экспериментальные исследования показали, что усиление репликации ВЭБ при хронических аутоиммунных болезнях, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и рассеянный склероз может активировать эндогенные человеческие ретровирусы [30-32]. Ряд исследований указывает на ассоциацию ВЭБ-инфекции и МЭЭ. Авторами описан случай развития МЭЭ на фоне продромальных явлений у 3-летней пациентки с локализацией на акральных частях туловища. Лабораторное исследование выявило высокие титры антител к ВПГ и ВЭБ на фоне нормальных показателей функциональных проб печени и негативных антител против других вирусов, включая ЦМВ, энтеровирус, гепатит А [9; 24; 26; 29; 38]. В литературе встречаются сообщения о ВЭБ-индуцированном синдроме Свита. Описан случай редкой необычной буллезной формы ВЭБ-ассоциированного синдрома Свита у 45-летнего больного, развившейся на фоне 3-дневной лихорадки, ассоциированной с артралгией. Высыпания локализовались на туловище и верхних конечностях.
Также вирусные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, коксаки-вирусом А и В, гепатитом В, ВЭБ, играют важную роль в этиологии ангиоотеков у детей.
Подавляющее большинство случаев холодовой крапивницы являются спонтанными, однако считается, что до 5 % случаев может быть связано с рядом инфекций - сифилисом, боррелиозом, корью, ветряной оспой, гепатитами, мононуклеозом, ВИЧ. Наблюдается частая ассоциация холодовой и аквагенной крапивницы с активацией вирусных инфекций [13; 15; 17; 39]. Зарубежные авторы представили клиническое наблюдение развития прогрессирующих билатеральных периорбитальных отеков на фоне лимфаде-нопатии шейных и подчелюстных лимфоузлов. Лабораторные признаки инфекционного мононуклеоза выражались в позитивном моноспот-тесте и наличии антител класса IgM к капсидному антигену ВЭБ. Антитела класса IgG против EBV-VCA и EBV ядерного антигена (EBNA) отсутствовали. Результаты диагностики с помощью ПЦР показали 306,700 ДНК ВЭБ копий/мл, что позволило установить диагноз инфекционного мононуклеоза [12]. Периорбитальный отек может являться манифестацией инфекционного мо-нонуклеоза. У таких пациентов ошибочно выставляют диагноз ангиоотеки, контактный дерматит, нефротический синдром или тиреоидит. Этиология периор-битального отека неизвестна, но назофарингеальная репликация вируса, лимфопролиферация или лимфатическая обструкция могут являться провоцирующими факторами [7; 10; 21].
Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей иммунологических нарушений у пациентов с хронической крапивницей, эритемами и хроническим тонзиллитом на фоне персистирующей ВЭБ инфекции. Проведена сравнительная характеристика показателей иммунного статуса у 106 пациентов хронической крапивницей, эритемами и хроническим тонзиллитом на фоне персистирующей ВЭБ инфекции и пациентов с IgE-зависимым типом заболевания (крапивница, рино-конъюнктивальный синдром).
Материалы и методы
Все пациенты до начала исследования были разделены на 3 группы.
В первую группу были включены 28 больных хронической спонтанной крапивницей, 21 больной фиксированной эритемой и 13 больных многоформной экссудативной эритемой, с лабораторными признаками активности ВЭБ-инфекции при отсутствии сенсибилизации к основным причинно-значимым аллергенам. Эту группу составили 29 мужчин и 33 женщины в возрасте от 18 до 52 лет. Длительность заболевания крапивницей варьировала от 2 месяцев до 5 и более лет; фиксированной эритемой и многоформной экссудативной эритемой от 4 месяцев до 10 лет.
В состав второй группы включены 25 больных хроническим тонзиллитом и явлениями лимфаденита в шейной или затылочной области и лабораторными признаками персистирующей ВЭБ инфекции. Длительность заболевания варьировала от 2 месяцев до 5 и более лет.
Третью группу составили 40 пациентов с IgE-зависимым типом заболевания (крапивница и рино-конъюнктивальный синдром), не имеющих признаков активации персистирующей ВЭБ-инфекции. Средний возраст составил 24,3±9,8лет. Суммарный стаж заболевания составил от 1 года до 30 лет, средний срок заболевания составил 9,5±6,9 лет. Всем больным было проведено клинико-лабораторное исследование (табл. 1 и 2).
Лабораторные методы исследования включали клинический анализ крови и мочи, биохими-
ческий анализ крови, комплекс серологических реакций на сифилис, а также тест на ВИЧ-инфи-цирование, вирусный гепатит С и В. Иммунологические методы исследования включали оценку фагоцитарной активности нейтрофилов по определению фагоцитарного индекса и в НСТ тесте в спонтанном и индуцированном вариантах.
Содержание субпопуляций лимфоцитов в крови проводили с использованием моноклональных антител методом проточной цитометрии на проточном цитофлуориметре FacsCalibur (Becton Dickinson, США). Использовали FITC панель моноклональных антител (производства «Сорбент», ФГУ Институт Иммунологии Минздровсоцразвития РФ) к CD3, CD4, CD8, CD16, CD20 , CD71, CD25, HLA-DR. ИРИ рассчитывали по соотношению CD4+/CD8+.
Содержание общих иммуноглобулинов IgA, IgG, IgM классов проводили методом турбодимет-рии на анализаторе Screen Master Plus (Hospitex Diagnostics S.A., Switzerland) с использованием мо-носпецифических антисывороток АО НПО «Синте-ко». Уровень общего IgE определяли в ИФА.
Исследование уровня интерферона проводили по методу С.С. Григорян. В цельной гепарини-зированной крови микрометодом in vitro определяли уровень сывороточного интерферона, а также его спонтанную и индуцированную продукцию лейкоцитами. Продукцию индуцированного IFN-a определяли при стимуляции лейкоцитов ВБН, продукцию IFN-y лейкоцитами при воздействии мито-геном - фитогемагглютинином (ФГА). Метаболическую и цитохимическую активность фагоцитов определяли путем спонтанного теста с НСТ (нитро-синий тетразолий), методом хемилюминесценции, индуцированную in vitro фагоцитозом частиц опсо-низированного зимозана (усиленной добавлением люминола, люцигенина) с использованием люми-нометра L1251 (LKB, Sweden). Титры специфических антител в сыворотке крови к вирусам ЦМВ, ВЭБ, Парвовирус В19 определяли методом ИФА. Всем больным были проведены микробиологические исследования мазков из отделяемого зева, носоглотки, исследования секретов слюнных желез, и других биологических жидкостей на наличие ДНК ЦМВ, ВПГ, ВЭБ методом ПЦР.
Результаты и обсуждение
На основании анализа полученных результатов выявлено, что у пациентов первых трех групп (с хронической крапивницей, эритемами и хроническим тонзиллитом) показатели НСТ-теста были в пределах нижней границы нормы, в то время как у больных с IgE-зависимым типом заболевания (крапивница, рино-конъюнктивальный синдром), не имеющих признаков активации ВЭБ-инфекции, этот показатель был в пределах верхней границы нормы и составил 20,6±4,2 % (табл. 3).
Показатели интерферонового статуса у пациентов с признаками ВЭБ-инфекции были значительно ниже референтных значений. IFN-a в группах пациентов, имеющих признаки активации ВЭБ-инфекции, были достоверно ниже нормы, наиболее низкие значения отмечены у пациентов, страдающих хроническим тонзиллитом (до 160,0ед/мл). Значения ниже референтных, но выше, чем у пациентов с тонзиллитами, отмечены у пациентов с хронической спонтанной крапивницей на фоне персистирующей ВЭБ-инфекции. (213,0 ед/мл; табл. 4). При сравнении показателей клеточного звена иммунитета обнаружены следующие изменения (табл. 5).
Таблица 1
Содержание специфических антител к ВЭБ в сыворотке крови больных хронической спонтанной крапивницей и эритемами_____________________________________________________________________________________
Показатель Нормальные значения Средние значения в п=62
Антитела ]^М к капсидному антигену ВЭБ/УСЛ <0,3 0,67±0,54
Антитела к капсидному антигену ВЭБ/УСЛ <1ОП 17,73±5,88
Антитела к раннему антигену ВЭБ/ЕЛ <о,зоп 1,24±0,9
Антитела к ядерному антигену ВЭБ/ЕБМЛ <5ед/мл 75,02±27,43
Таблица 2
Качественное определение ДНК ВЭБ методом ПЦР в секрете слюнных желез_______________________________
Группа больных
хроническая спонтанная крапивница п=28 Эритемы п=34 хронический тонзиллит п =25 ]^Е-зависимые лица (крапивница, рино-конъюнктивальный синдром) п =40
+ + + -
Таблица 3
Сравнительная характеристика фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови у больных хро-
нической к] рапивницей, эритемами и хроническим тонзиллитом на ( оне персистирующей ВЭБ-инфекции
Показа- тель Нор- мальные значения Группа 1 Группа 2 Группа 3
Хроническая спонтанная крапивница п=30 Эритема фиксированная и эритема многоформная экссудативная п =32 Хронический тонзи-лит п =25 ]^Е-зависимый тип заболевания (крапивница, рино-конъюнктивальный синдром) п =40
Фагоци- тарный индекс 40-80% 71,480±13,46 67,95±21,22 Нет данных 73,4±3,8
НСТ ЦП 0,1-0,32 уе 0,272±0,13 0,3±0,11 Нет данных Нет данных
НСТ 5-23% 9,7±0,8* 8,4±1,1* 8,8±6,4* 20,6±4,2*
*р<0,05 достоверность различий между группами 1,2 и группой сравнения 3.
Таблица 4
Сравнительная характеристика основных показателей интерферонового статуса у больных крапивницей, эритемами и хроническим тонзиллитом на фоне персистирующей ВЭБ-инфекции______________________________
Показатель Нормальные значения Группа 1 Группа 2
Хроническая спонтанная крапивница п=30 Эритема фиксированная и эритема многоформная экссудативная п =32 Хронический тонзиллит п =25
¡БЬТ-а 640-1280 ед./мл 213,0±127,2 * 251,2±148,4* 160,0±50*
*р<0,05 достоверность различий между группой 1 и группой 2.
Сравнительный состав субпопуляций лимфоцитов у больных крапивницей, эритемами и хроническим тонзиллитом на фоне персистирующей ВЭБ-инфекции
Показатель Норма +Группа 1(а) п=30 ++Группа 1(6) п =32 +++Группа 2 п =25 ++++Группа 3 п =40
СБЗ 60-76% 53,2±4,9 *,** 71,8±1,6 *,## 71,4±5,8 **,### 59,5±4,5 ##,###
1100-1700 х10б г/л 1047,1±242,5*,** 1891,1±105,3*,## 2612,4±674,2 **,### 1332,6±269,0 *,##,###
СБ4 38-46% 37,1±6,6 *,** 42,5±1,5 *,## 42,1±4,1 37,1±2,9 ##
700-1100 х 10б г/л 786,8±250,5 *,** 1334,3±96,0 *,## 1529±391,0 **,### 829,9±172,6 ##,###
СБ8 31-40% 26,6±5,54 26,9±1,2 25,5±3,5 25,2±1,8
500-1000 х 10б г/л 592,9±256,9 ** 694,0±60,6 945,1±294,3 **,### 567,0±115,1 ###
ПРИ 1,2-2,0 1,7±0,1 1,7±0,1 1,7±0,3 1,7±0,2
СО 16 10-19% 15,1±5,7 **,# 11,4±1,1 8,5±1,7 ** 10,5±1,3 #
200-400 хЮ6г/л 345,1±178,7 **,# 302,2±38,6 ## 201,4±23,2 ** 235,2±53,1 ##
С072 11-16% 18,8±5,8 *,** 9,9±0,8 *,## ю,3±1,3 **,### 21,8±1,6 ##,###
200-400 хЮ6 г/л 448,7±176,1 *,** 269,2±36,7 *,## 204,6±21,2 **,### 485,7±103,3 ##,###
СБ25 8-12 % 10,4±6,1 ** 6,1±4,8 ## 3,85±2,6 **,### 16,9±3,0 ##,###
СО 95 41-63% 30,6±11,3 ** 35,9±10,7 *** 65 3±3 9 ** *** Нет данных
С021 11-16% 18,8±9,7 ** 11,3±4,3 10,6±2,7 ** Нет данных
* -р<0,05 достоверность различий между группой 1(а) и группой 1(6). ** -р<0,05 достоверность различий между группой 1(а) и группой 2. *** .¿><0,05 достоверность различий между группой 1(6) и группой 2. # - р<0,05 достоверность различий между группой 1(а) и группой 3. ##- р<0,05 достоверность различий между группой 1(6) и группой 3. ###- р<0,05 достоверность различий между группой 2 и группой 3. +Группа 1(а) Хроническая спонтанная крапивница ++Группа 1(6) Эритемы фиксированная и многоформная экссудативная +++Группа 2 Хронический тонзиллит ++++Группа 3 ІйЕ-зависимые заболевания (крапивница, рино-коньюнктивальный синдром)
Сравнительная характеристика уровней общих 1я в сыворотке крови больных крапивницей, эритемами и хроническим тонзиллитом при активации ВЭБ
Показатель Норма Группа 1 +++Группа 2 ++++Группа 3
+1 (а) п=30 ++1 (б) п =32 п =25 О ’■І- II Й
ІЕС 7,14-17 г/л 13,1±1,9 11,8±0,6 12,4±2,2 15,2±1,2
1ёА 1,79-5,0 г/л 2,2±0,8 2,3±0,2 1,2±0,2 1,6±0,2
1ёМ 1,4-2,4 г/л 1,7±0,6 1,7±0,1 1,1±0,2 1,1±0,2
1ёЕ 0-100 г/л 129,1±98,4 * 149,2±114,6 * 20,0±9,5 *,*** 268,7±173,3 **,***
* -/><0,05 достоверность различий между группой 1 и группой 2. ** -р<0,05 достоверность различий между группой 1 и группой 3. ***.¿><0,05 достоверность различий между группой 2 и группой 3. +Группа 1(а) Хроническая спонтанная крапивница ++Группа 1(6) Эритемы фиксированная и многоформная экссудативная +++Группа 2 Хронический тонзиллит ++++Группа 3 ^Е-зависимые заболевания (крапивница, рино-коньюнктивальный синдром)
1. Значения CD3 были в пределах нижней
границы референтных значений в группах пациентов с кожной патологией. При этом у больных хронической спонтанной крапивницей наблюдается снижение абсолютных и относительных значений CD3, в то время как в группе больных эритемами относительные значения CD3 - в пределах нормы на фоне незначительного повышения абсолютных значений. В группе больных хроническим тонзиллитом уровень CD3 также в пределах нормальных значений. Таким образом, выявлены существенные различия в абсолютном содержании CD3+ клеток у пациентов с рецидивирующей крапивницей и эритемами на фоне перси-стирующей вирусной инфекции
(1047,100±242,57 и 1891,Ш05,3х106 г/л). Низкие значения CD3 клеток, вероятно, играют ключевую роль в каскадных реакциях гистаминолаберации.
2. Показатели CD4 и CD16 у всех были в пределах референтных интервалов, иммунорегуляторный индекс ИРИ не изменен. Однако в группе больных хроническим тонзиллитом наблюдалось снижение CD16 до 8,5 %. Наблюдалось снижение относительных и абсолютных значений CD8 во всех исследуемых группах. В группе больных с кожной патологией наблюдались различия в уровнях CD72: у больных крапивницей относительные и абсолютные значения были значительно повышены до 18,8±5,84 %; 448,7±176,1 г/л, в то время как у больных эритемами этот показатель был существенно снижен до 9,9±0,8 %.
3. На фоне персистенции ВЭБ-инфекции наблюдались изменения показателей CD25. Наиболее низкие значения выявлены у пациентов с хроническим тонзиллитом (3,85±2,68 %). В группе пациентов с кожной патологией выявлены существенные различия в зависимости от диагноза. У пациентов с клиническими проявлениями крапивницы показатель CD25 составил 10,4±6,1%, а у пациентов с эритемами несколько ниже - 6,1±4,8%. Показатели CD95 у пациентов в группах на фоне персистирующей ВЭБ-инфекции были различны. Отмечено, что у больных хроническим тонзиллитом значения CD95 были выше референтных значений (65,3±3,9 %), в то время как у пациентов с проявлениями крапивницы и эритемами значительно ниже нормальных значений (30,6±11,3 % и 35,9±10,7 % соответственно). Вероятно, снижение маркера CD95 играет важную роль в развитии кожной патологии на фоне персистенции ВЭБ-инфекции.
4. CD21 является важным рецептором для распознавания вирусов на эпителиальных клетках и В-лимфоцитах, одновременно являясь рецептором для C3d компонента комплемента. В группе больных кожными заболеваниями вы-
явлены существенные различия в показателях CD21: у больных крапивницей отмечается повышенный уровень CD21, составляющий 18,8±9,7 %, в то время как у больных эритемами этот показатель находился на нижней границе нормальных значений (11,3±4,3 %). У больных хроническим тонзиллитом значение CD21 было снижено и составляло 10,6±2,7 %.
Таким образом, у всех пациентов обследуемых групп с признаками активации персистирую-щей ВЭБ-инфекции наблюдались признаки недостаточности клеточного звена иммунитета, что может свидетельствовать об угнетении иммунной системы в результате длительной персистенции ВЭБ, проявляющиеся в снижении общих Т-лимфо-цитов CD3, особенно выраженное у больных крапивницей; снижении уровня цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+; снижении уровня натуральных киллеров CD16+, главным образом у больных хроническим тонзиллитом и снижении CD25.
При исследовании показателей гуморального звена иммунитета у больных с хроническим тонзиллитом, протекающем на фоне персистирующей ВЭБ-инфекцией выявлено нарушение соотношения основных классов иммуноглобулинов, выражающееся в снижении уровней ]^Л и ]^М (табл. 6). Аналогичный дисбаланс выявлен в группе пациентов с ]^Е-зависимым типом заболевания. В группах с кожной патологией уровни иммуноглобулинов были в пределах нормы. Вероятно, это отражает умеренную степень репликации вируса у обследуемых больных.
Заключение
На основании результатов, представленных в статье, на современном этапе представляется актуальным изучение влияния степени репликации ВЭБ на формирование вторичных иммунодефицитных состояний.
Ранее основными парадигмами для изучения ВЭБ являлись культуры клеток, пациенты с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями, лица, инфицированные ВИЧ.
В настоящее время спектр заболеваний, в развитии и прогрессировании которых ведущая роль отводится ВЭБ-инфекции, значительно расширился. В свою очередь, длительная персистен-ция ВЭБ способна привести к ряду иммунологических нарушений и изменить течение некоторых заболеваний, что показано в данном исследовании на примере некоторых дерматозов и хронического тонзиллита.
Несмотря на то, что ВЭБ, являясь лимфо-тропным вирусом, преимущественно поражает В-лимфоциты, стимулируя их пролиферацию, формирующиеся под действием вируса изменения затрагивают все звенья иммунной системы. Во всех обследуемых группах у больных с признаками активации латентной ВЭБ-инфекции наблюдалась недостаточность клеточного звена иммунитета, что может свидетельствовать об угнетении иммунной системы в результате длительной персистенции ВЭБ, проявляющиеся в снижении общих Т-лимфо-цитов CD3, особенно выраженное у больных крапивницей; снижении уровня цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+; снижении уровня натуральных киллеров CD16+, главным образом у больных хроническим тонзиллитом и снижении CD25.
Полученные данные расширяют существующие на сегодняшний день фундаментальные знания о роли потенциально онкогенного вируса Эпштейна-Барр в патогенезе некоторых дерматозов и хронических воспалительных заболеваний ЛОР-органов и влиянии длительной персистенции ВЭБ на клетки иммунной системы. Знание причин, механизма развития повреждений иммунной защиты организма при ВЭБ-инфекции необходимы для своевременной диагностики, разработки и проведения эффективных мер для коррекции иммунологи-
Литература
ческих нарушении, а также позволят контролировать ВЭБ-ассоциированные хронические воспалительные процессы в эпителии слизистоИ, которые могут способствовать онкогенезу.
Дальнейшее изучение этих иммунологических нарушении, возможно, поможет расширить понимание сложного комплекса молекулярнобиологических, вирусологических и иммунологических закономерностей, которые лежат в основе патогенеза ВЭБ-ассоциированного иммунодефицита.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16. 17. 1S.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26. 27.
2S.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
Гончарова Е.В. Вирус Эпштейна-Барр и рак желудка: поиск и анализ вирусологических и молекулярно-генетических маркеров экспериментальное исследование). - Автореф. дисс. ... канд. биол. наук. - Москва, 2001. - 24 с.
Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека, руководство для врачей. - СПб.: Спец-Лит, 2006. - 303 с.
ЛьвовД.К. Медицинская вирусология. Руководство. - М.: Медицинское информационное агенство, 2008. - 655 с.
Севостьянова Н.В. Особенности и механизмы экспрессии молекулярно-биологических маркеров опухолевого роста при раке легкого. - Дисс. ... д-ра мед. наук. - Томск, 2004. - 48с.
Чойнзонов Е.Л. Рак верхних отделов дыхательного и пищеварительного тракта (эпидемиологические и иммунологиче-
Автореф. ,,
onathan W. Friedberg. Burkitt Lymphoma in Adults // Hematology Am Soc Hematol Educ Program.
ективности лечения).
. дисс. . v д-ра мед. наук. - Томск, 1995. - 4б с.
ские аспекты, оценка эф Archibald S. Perkins ana
- 2008. - P. 341-
BassM.H. Periorbital edema as the initial sign of infectious mononucleosis // J Pediatr. - 1954. - 45. - P.204-5.
Chagas A.C., Endo L.H., Santos W.L.C. et al. Is there a relationship between the detection of human herpesvirus 8 and Epstein-Barr virus in Waldeyers ring tissues? // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2006. - 70(11). - P. 1923-7.
Chen C.L., Chow K.C., Wong C.K. et al. A study on Epstein-Barr virus in erythema multiforme //Arch Dermatol Res. - 1998. -290(8). - P. 446-9.
Decker G.R., Berberian B.J. Periorbital and eyelid edema: the initial manifestation of acute infectious mononucleosis // Cutis. -1991. - 47. - P. 323^.
Endo L.H., Ferreira D., Montenegro M.C. et al. Detection of Epstein-barr virus in tonsillar tissue of children and the relationship with recurrent tonsillitis // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2001. - 58. - P. 9-15.
Eliane Pedra DiasI, Monica Lage da RochaII Detection of Epstein-Barr virus in recurrent tonsillitis // Brasileira de Otorrinolaringologia. - 2009. - 75(1). - P. 30-4.
Fearfield L.A., Gazzard B., Bunker C.B. Aquagenic urticaria and human immunodeficiency virus infection: treatment with stanozolol // Br J Dermatol. - 1997. - 137. - P. 620-2.
Gonzalez-Delgado P., Blanes M., Soriano V. et al. Erythema multiforme to amoxicillin with concurrent infection by Epstein-Barr virus // Allergol Immunopathol (Madr). - 2006. - 34(2). - P. 76-8.
Haas N., Birkle-Berlinger W, Krone B., Henz B.M. Seasonal variations in the incidence of acute urticaria in children - possible implications regarding pathogenesis // Allergologie. - 2004. - 27. - P. 35-9.
Ikeda T., Kobayashi R., Horiuchi M. et al. Detection of lymphocytes productively infected with Epstein-Barr virus in nonneoplastic tonsils // J Gen Virol. - 2000. - 81. - P. 1211-6.
Katsarou-Katsari A., Makris M., Lagogianni E. et al. Clinical features and natural history of acquired cold urticaria in a tertiary referral hospital: a 10-year prospective study // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2008. - 22. - P. 1405-11.
Kimura H. Pathogenesis of chronic active Epstein-Barr virus infection: is this an infectious disease, lymphoproliferative disorder, or immunodeficiency // Rev Med Virol. - 2006. - 16(4). - P. 251-61.
Klaus Wolff, Lowell A. Goldsmith, Katz S.I. et al. / Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. - 7th ed. - New York: Mc Graw Hill, 2008. - P. 1858-9.
Kunimoto M., Tamura S., Yoshie O., Tabata T. Epstein-Barr virus in Waldeyer lymphatic tissue // Adv Otorhinolaryngol Basel Karger. - 1992. - 47. - P. 151-60.
Long S.S. Periorbital edema as the initial sign of infectious mononucleosis // J Pediatr. - 2004. - 145. - P. 127.
Maeda E., Akahane M., Kiryu S. et al. Spectrum of Epstein-Barr virus-related diseases: a pictorial review // Jpn J Radiol. -2009. - 27(1). - P. 4-19.
Magidei C., Cu
Maggio M.C., Liotta A., Cardella F. et al. Stevens-Johnson syndrome and cholestatic hepatitis induced by acute Epstein-Barr virus infection // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2011. - 23(3). - P. 289.
Mendoza N., Diamantis M., Arora A. et al. Mucocutaneous manifestations of Epstein-Barr virus infection // Am J Clin Dermatol. - 2008. - 9(5). - P. 295-305.
Nakai H., Sugata K., Usui C. et al. A case of erythema multiforme associated with primary Epstein-Barr virus infection // Pediatr Dermatol. - 2011. - 28(1). - P. 23-5.
Niedobitek G. Epstein-Barr virus infection in the pathogenesis of nasopharyngeal carcinoma // I. Clin. Pathol: Mol. Pathol. -2000. - 53. - P. 248-54.
Oncel C. A rare clinical presentation of Ebstein-Barr virus // Braz J Infect Dis. - 2010. - 14(2). - P. 211-2.
Özdemir P.G., Yazicioglu M., Aylanc H. et al. EBV-induced erythema multiforme: a case report // Allergol Immunopathol (Madr). - 2011. - 39(2). - P. 116-8.
PosnettD.N. Herpesviruses and autoimmunity // Curr Opin Investig Drugs. - 2008. - 9(5). - P. 505-14.
Ramos-Casals M., Cuadrado M.J., Alba P. et al. Clinical guidelines for the management of acute viral infections in patients with systemic lupus erythematosus // Minerva Med. - 2009. - 100(6). - P. 437-46
Ramos-Casals M., Cuadrado M.J., Alba P. et al. Acute viral infections in patients with systemic lupus erythematosus: description of 23 cases and review of the literature // Medicine (Baltimore). - 2008. - 87(6). - P. 311-8.
Shiohara T., Kano Y. A complex interaction between drug allergy and viral infection // Clin Rev Allergy Immunol. - 2007. -33(1-2). - P. 124-33.
Takada K. Epstein-Barr virus and gastric carcinoma // J Clin Path. - 2000. - 53. - P. 255-61.
Wanner M., Pol-Rodriguez M., Hinds G. et al. Persistent erythema multiforme and CMV infection // J Drugs Dermatol. - 2007.
- 6(3). - P. 333-6.
Yoda K., Aramaki H., Yamauchi Y.S., Kurata T. Detection of herpes simplex and Epstein-Barr viruses in patient with acute tonsillitis // Abstracts III International Symposium on Tonsils. Sapporo Japan. - 1995. - P. 31.
Yokoyama S, Kasahara M. Epstein-Barr virus-associated erythema nodosum after living-donor liver transplantation: a case report //A Liver Transpl. - 2009. - 15(4). - P. 446-8.
Zawar V, Chuh A, Sankalecha S. et al. Erythema multiforme-like lesions in the course of infectious mononucleosis // J Dermatol Case Rep. - 2009. - 28(3). - P. 44-6.
Zuberbier T. Urticaria //Allergy. - 2003. - 58. - P. 1224-34.
Æçnir V., Bârcâ L. Epstein Barr and cytomegaloviruses in ocular pathology // Oftalmologia. - 2010. - 54(1). - P.
1
2
5
б
