CC BY
13Особенности формирования репродуктивной системы у девочек с дисфункцией гипоталамуса
И. В. Жуковец, Т. С. Быстрицкая
Specific Features in the Development of the Reproductive System in Girls with Hypothalamic Dysfunction
I. V. Zhukovets, T. S. Bystritskaya
Дисфункция гипоталамуса (ДГ) является нейроэндо-кринным расстройством с выраженным полиморфизмом клинических проявлений и занимает одно из первых мест среди причин репродуктивных нарушений, которые формируются с пубертатного возраста [10]. Частота ДГ в пубертатном периоде составляет 15-27%, в репродуктивном возрасте достигает 40% [2, 7].
Патогенез развития ДГ обусловлен расстройством в гипо-таламо-гипофизарной системе с нарушением выработки гонадотропных гормонов, повышенной секрецией кортизола [9, 10]. Данные изменения приводят к нарушениям менструального цикла (МЦ), дисфункциональным маточным кровотечениям, недостаточности лютеиновой фазы и, в конечном счете, к ановуляции, мультифолликулярной трансформации яичников и бесплодию в репродуктивном возрасте [7, 12].
Вследствие недостатка прогестерона или избытка андро-генов, в частности кортизола, развиваются метаболические нарушения, включая инсулинорезистентность [4-6, 14]. Это ведет к неполноценной трансформации эндометрия, активизации локальной иммунной системы, что, в свою очередь, препятствует имплантации эмбриона и играет ведущую роль в патогенезе невынашивания у женщин репродуктивного возраста [8, 11]. Маркером функциональной зрелости эндометрия у женщин репродуктивного возраста в последние годы считается белок эндометрия — гликоделин [1].
Диагностика нарушений у женщин с ДГ запаздывает, и изменения выявляются только в репродуктивном возрасте при обращении женщин по поводу бесплодия. Выраженность гормональных, метаболических и органических поражений репродуктивных органов в репродуктивном возрасте дает основание для изучения их у девочек в пубертатном периоде. Раннее выявление патологических состояний, прогнозирование репродуктивных нарушений могут способствовать более успешной их профилактике в репродуктивном возрасте.
Цель исследования заключалась в изучении особенностей формирования репродуктивной системы у девочек с ДГ в пубертатном периоде.
Материал и методы
Исследование проводилось на базе гинекологического отделения Амурской областной детской клинической больницы. Обследованы 124 девочки с ДГ (основная группа) и 20 девочек без эндокринных нарушений (группа сравнения).
Применяли клинические методы исследования: индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле G. Brey (1997); характер распределения жира устанавливали путем подсчета соотношения окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ); степень выраженности андрогенизации оценивали посредством определения гирсутного числа по шкале Ferriman GoLvey.
Лабораторные методы исследования включали выполнение теста на толерантность к глюкозе с 75-граммовой нагруз-
кой глюкозой; определение уровня холестерина липопроте-идов высокой плотности (ЛПВП); исследование содержания иммунореактивного инсулина, прогестерона в сыворотке крови на 21-й день МЦ, гликоделина в менструальной крови в 1-й день МЦ методом иммуноферментного анализа.
Ультразвуковую эхографию малого таза осуществляли на аппарате ACCUVX-XQ (Корея) с использованием трансабдоминального датчика с частотой 5,0 МГц на 21-й день МЦ. При УЗИ определяли размеры матки, толщину и структуру эндометрия, объем и структуру яичников. Одновременно проводили цветное доплеровское картирование с доплерометрией кривых скоростей кровотока в базальных артериях матки.
Математическую обработку полученных данных выполняли на персональном компьютере Intel CORE i5 (Япония) с помощью программы Microsoft Excel и пакета статистических программ Statistica 6.0. Результат считали статистически значимым при уровне достоверности р < 0,05.
Результаты и обсуждение
Возраст девочек в основной группе — 14,5 ± 0,23 года, в группе сравнения — 13,8 ± 0,17 года (р > 0,05). ИМТ в основной группе — 29,4 ± 0,3, что выше, чем в группе сравнения (20,6 ± 0,2, р < 0,05). У 88,7% девочек с ДГ были диагностированы избыточная масса тела и ожирение.
У девочек с ДГ наследственность по материнской линии осложнилась ожирением в 24 (19,4%) случаях, вегетососу-дистой дистонией — в 17 (13,7%), сахарным диабетом 2 типа и гипертонической болезнью — в 16 (12,9%) случаях каждым заболеванием. При этом средний возраст матерей составлял 35,7 ± 1,2 года. В группе сравнения наследственность не была отягощена.
Неосложненное течение беременности отмечалось у 90,0% матерей группы сравнения, в основной группе в 2,2 раза реже.
Гестоз второй половины беременности в основной группе наблюдался у 31 (25,0%) матери, хроническая плацентарная недостаточность у 41 (33,1%) и внутриутробная гипоксия плода также у 41 (33,1%) матери. Угроза прерывания беременности у матерей девочек основной группы отмечалась в 3 раза чаще, чем в группе сравнения, — в 29,0% случаев (n = 36). У каждой пятой матери девочек основной группы во время беременности диагностировалась железодефицитная анемия. Частота осложнений беременности у матерей девочек основной группы была в 6,8 раза выше, чем у матерей девочек группы сравнения.
В основной группе 121 (97,6%) девочка была рождена в срок и 3 (2,4%) преждевременно, при этом через естественные родовые пути были родоразрешены 111 (89,5%) матерей, путем операции кесарева сечения 13 (10,5%). В группе сравнения все девочки рождены в срок.
Осложненное течение родов отмечалось у 39 (31,4%) матерей девочек основной группы. Наиболее часто в основ-
ной группе наблюдались слабость родовой деятельности — у 16 (12,9%) женщин, несвоевременное излитие околоплодных вод — у 12 (9,7%). Реже в основной группе развивались стремительные роды — у 7 (5,6%) матерей.
Операцией кесарева сечения в экстренном порядке родоразрешены 9 (7,2%) матерей девочек основной группы, в плановом порядке 4 (3,2%). Показаниями к операции кесарева сечения были первичная слабость родовой деятельности (n = 5), клинически узкий таз (n = 3), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (n = 1), предлежание плаценты (n = 3), рубец на матке после кесарева сечения (n = 1). Операцией наложения выходных акушерских щипцов в связи с острой гипоксией плода родоразрешены 4 (3,2%) матери девочек основной группы.
Масса тела при рождении в основной группе составила в среднем 3390 ± 72,7 г, в группе сравнения 3680 ± 42,4 г (р < 0,05). С массой тела менее 2500 г в основной группе родились 6 (4,8%) девочек, из них 3 девочки были недоношенными и в 3 случаях отмечалась гипотрофия плода. Крупных девочек при рождении было 11 (8,9%). В асфиксии родились 16 (12,9%) девочек основной группы, из них в асфиксии тяжелой степени 3 (2,4%). В раннем неонатальном периоде гипоксически-ишемическая энцефалопатия в основной группе была диагностирована у 41 (33,1%) девочки.
Наиболее частыми соматическими заболеваниями девочек основной группы были диффузный эндемический зоб — 19 (15,3%) случаев, хронический тонзиллит — 23 (18,5%), хронический гастрит и пиелонефрит — по 8 случаев. В группе сравнения хронический гастродуоденит диагностирован у одной девочки.
Абдоминальный тип ожирения был у 64 (51,6%) девочек основной группы, что подтверждалось увеличением ОТ/ОБ до 0,98 ± 0,03, в группе сравнения этот показатель составлял 0,76 ± 0,05 (р < 0,05). Андроген-зависимая дермопатия в основной группе выявлена во всех случаях, в том числе у 58 (46,8 %) девочек acne, у 124 (100%) strii. Наличие трофических полос растяжения у девочек основной группы было обусловлено гиперкортицизмом за счет ДГ [2, 7].
В основной группе отмечалось раннее наступление me-narche — в 11,7 ± 0,2 года против 12,9 ± 0,2 года в группе сравнения (р < 0,05). У 89 (71,8%) девочек основной группы диагностировалось нарушение МЦ по типу опсоменореи длительностью 63 ± 8,9 дня. На нарушения, связанные с me-narche, указывала каждая третья девочка основной группы.
У 64 (51,6%) девочек основной группы клиническими проявлениями ДГ были головная боль и повышение артериального давления (АД) до 140/90 мм рт. ст., в 4 случаях до 150/ 100 мм рт. ст., из них у 43 (34,7%) повышение АД впервые было диагностировано в нашем исследовании. Повышенную утомляемость, отставание в учебе отмечала каждая вторая девочка.
Нарушение толерантности к глюкозе в основной группе выявлено у 14 (11,3%) девочек, гиперинсулинемия
у 23 (18,5%). Уровень инсулина в сыворотке крови в основной группе составил 12,9 ± 1,49 мкЕД/мл, в группе сравнения 8,6 ± 0,7 мкЕД/мл (р < 0,05). Инсулинорезистентность у 23 девочек основной группы подтверждалась снижением индекса F. Caro до 0,28 ± 0,02.
При изучении липидного обмена у девочек основной группы уровень ЛПВП составил 1,19 ± 0,07 ммоль/л, в группе сравнения 1,30 ± 0,03 ммоль/л (р < 0,05). У 28 (22,6%) девочек основной группы уровень ЛПВП был ниже, чем в группе сравнения.
Исходя из полученных данных у 46 (37,1%) девочек с ДГ диагностирован метаболический синдром (по наличию трех и более критериев ВОЗ), у 78 (62,9%) — формирующийся метаболический синдром (менее трех критериев ВОЗ).
С учетом наличия метаболических нарушений у девочек с ДГ в пубертатном периоде и их влияния на гормональную регуляцию нами было изучено функциональное состояние эндометрия по содержанию гликоделина в менструальной крови и кровотоку в базальных артериях матки.
Уровень гликоделина в менструальной крови у девочек основной группы составил 4,99 ± 0,47 нг/мл, что статистически значимо ниже, чем в группе сравнения (табл. 1). Снижение уровня гликоделина характеризует функциональную незрелость эндометрия и неполноценность стадии секреции [1]. Регуляторами морфологических изменений функционального слоя эндометрия в течение МЦ являются стероидные гормоны яичника, в том числе прогестерон. Уровень прогестерона в основной группе составил 38,23 ± 4,17 нмоль/л, в группе сравнения 74,12 ± 6,97 нмоль/л (р < 0,05) (табл. 1). Между содержанием гликоделина в менструальной крови и прогестерона в сыворотке крови у девочек основной группы выявлена прямая корреляционная зависимость (r = 0,89). При уменьшении уровня прогестерона снижался уровень гликоделина. В группе сравнения более высокому содержанию прогестерона в сыворотке крови соответствовало увеличение гликоделина в менструальной крови и отмечалась прямая корреляционная взаимосвязь (r = 0,89), что свидетельствует о функциональной зрелости эндометрия, является нормой для пубертатного периода и имеет значение в ранней диагностике патологии эндометрия у девочек с ДГ.
При эхографическом исследовании органов малого таза в основной группе размеры матки соответствовали возрасту. Толщина эндометрия на 21-й день МЦ составила 7,3 ± 1,8 мм, что статистически значимо ниже, чем в группе сравнения (табл. 2). Объем яичников в основной группе девочек составил 14,6 ± 0,9 см3 (табл. 2), увеличившись за счет мультифолликулярной трансформации яичников у 11 (8,9%) и ретенционных кист у 38 (30,6%) обследуемых.
Только у 59 (47,6%) девочек основной группы при проведении цветного доплеровского картирования на 21-й день МЦ визуализировались базальные артерии матки. В группе сравнения визуализация базальных артерий матки
Таблица 1
Уровни гликоделина в менструальной крови и прогестерона в сыворотке венозной крови у девочек
основной группы и группы сравнения
Показатель Основная группа (n = 124) Группа сравнения (n = 20)
Гликоделин, нг/мл 4,99 ± 0,47* 19,14 ± 0,41
Прогестерон, нмоль/л 38,23 ± 4,17* 74,12 ± 6,97
* Различие с соответствующим показателем в группе сравнения статистически значимо: р < 0,05.
Ьот^^ № 1 (69) - 2012 гоД
53
Таблица 2 Данные ультразвуковой эхографии у девочек основной группы и группы сравнения
Показатель Основная группа (n = 124) Группа сравнения (n = 20)
Толщина эндометрия, мм 7,3 ± 1,8* 11,3 ± 2,1
Объем яичников, см3 14,6 ± 0,9* 5,8 ± 0,9
* Различие с соответствующим показателем в группе сравнения статистически значимо: р < 0,05.
отмечалась в 100% случаев. В основной группе девочек индекс резистентности и систоло-диастолическое отношение в базаль-ных артериях матки были значительно снижены: 0,65 ± 0,02 и 3,04 ± 0,12 соответственно против 0,42 ± 0,02 (р < 0,05) и 1,43 ± 0,04 (р < 0,05) в группе сравнения. Повышение сосудистой резистентности в базальных артериях матки, возможно, связано с низким содержанием прогестерона (38,23 ± 4,17 нмоль/л) и отсутствием его сосудорасширяющего эффекта, а также с метаболическими нарушениями, которые приводят к изменениям непосредственно в сосудистой стенке. Сосудорасширяющий эффект прогестерона описывают и другие авторы [3, 13].
Заключение
В формировании репродуктивной системы у девочек с дисфункцией гипоталамуса имеет значение осложненное течение антенатального периода, в том числе угроза прерывания (29,0%), гестоз (25,0%), хроническая плацентарная недостаточность (33,1%). В состоянии асфиксии родилось 16 (12,9%) девочек, в раннем неонатальном периоде гипо-ксически-ишемическая энцефалопатия была диагностирована у каждой третьей девочки, что, по всей видимости, отражается на дальнейшем функционировании центральной нервной системы. Имеет значение также инфекционный фактор, в том числе хронический тонзиллит (18,5%).
В пубертатном периоде у 88,7% девочек с дисфункцией гипоталамуса были диагностированы избыточная масса тела и ожирение, у 51,6% абдоминального типа. Эти нарушения могут быть обусловлены и наследственной патологией. Абдоминальный тип ожирения и увеличение массы жировой ткани привели к повышенной потребности организма в инсулине и формированию инсулинорезистентности у 18,5% девочек с дисфункцией гипоталамуса, нарушению толерант-
ности к глюкозе у 11,3%. Гипергликемия и инсулинорезистент-ность способствуют формированию дисфункции эндотелия, гипертрофии гладкомышечных клеток и повышению артериального давления. В нашем исследовании, несмотря на возраст пациенток, повышение артериального давления зафиксировано у 64 (51,6%) девочек с дисфункцией гипоталамуса. Дислипидемия за счет снижения липопротеидов высокой плотности выявлена у 22,6% девочек основной группы. Сочетание нарушений углеводного и липидного обменов рассматривается как фактор, способствующий более сильному поражению сосудистой стенки. В результате нашего исследования согласно критериям ВОЗ у 37,1% девочек с дисфункцией гипоталамуса диагностирован метаболический синдром, у 62,9% — формирующийся метаболический синдром.
У девочек с дисфункцией гипоталамуса в пубертатном периоде на фоне нарушения менструального цикла по типу опсо-менореи, формирования ретенционных кист и мультифоллику-лярной трансформации яичников отмечается снижение уровня прогестерона. Это сопровождается ухудшением васкуляриза-ции эндометрия за счет увеличения резистентности в базальных артериях матки. Уменьшение содержания прогестерона в сыворотке крови и кровотока в базальных артериях матки приводит к изменению функциональной активности эндометрия за счет снижения уровня гликоделина в менструальной крови и определяется прямой корреляционной мерой зависимости между уровнями прогестерона и гликоделина (г = 0,89).
Мы полагаем, что уменьшение содержания прогестерона в сыворотке крови и кровотока в эндометрии на уровне базальных артерий матки у девочек с дисфункцией гипоталамуса связано не только с нарушениями в гипоталамо-гипофи-зарной системе, но и с метаболическими изменениями.
Резюме
Цель исследования — изучение особенностей формирования репродуктивной системы у девочек с дисфункцией гипоталамуса (ДГ) в пубертатном периоде.
Материал и методы. Основную группу составили 124 девочки с ДГ, группу сравнения — 20 девочек без эндокринных нарушений. В ходе обследования применяли клинические и лабораторные методы исследования. Проводили ультразвуковую эхографию малого таза. При УЗИ определяли размеры матки, толщину и структуру эндометрия, объем и структуру яичников. Одновременно выполняли цветное доплеровское картирование с доплерометрией кривых скоростей кровотока в базальных артериях матки.
Результаты. По данным исследования, ДГ в пубертатном периоде протекала на фоне метаболического синдрома у 37,1% девочек, на фоне формирующегося метаболического синдрома — у 62,9%. Отмечались снижение уровня прогестерона, ухудшение васкуляризации эндометрия на уровне базальных артерий матки, что было следствием нарушений в гипоталамо-гипофизарной системе и метаболических изменений и привело к нарушению функциональной активности эндометрия за счет снижения гликоделина в менструальной крови. Заключение. Полученные результаты свидетельствуют, что комплексная оценка ДГ с учетом метаболических изменений и их своевременная коррекция могут способствовать более успешной профилактике репродуктивных нарушений. Ключевые слова: дисфункция гипоталамуса (ДГ), метаболический синдром, прогестерон.
Summary
Study Objective: To investigate specific features in the development of the reproductive system in girls with hypothalamic dysfunction (HD) during puberty.
Materials and Methods: The main group consisted of 124 girls with HD, and the control group consisted of 20 girls without endocrine disorders. The study participants had clinical examinations, laboratory tests, and pelvic ultrasound. Ultrasound examination assessed the uterine size, endometrial thickness and structure, and ovarian volume and structure. At the same time, color flow Doppler mapping was done to measure blood-flow velocity in the basal arteries.
Results: The study showed that in 37.1% of girls going through puberty HD was accompanied by metabolic syndrome; and another 62.9% of study participants had HD and were developing metabolic syndrome. Other findings included low progesterone levels and reduced blood supply to the endometrium via the basal arteries. These changes were caused by metabolic disorders and by alterations in the hypothalamic-pituitary system. As a result, endometrial function was suppressed due to a reduction of glycodelin levels in menstrual blood.
Conclusion: These results suggest that a comprehensive assessment of hypothalamic dysfunction including the evaluation of metabolic disorders and their timely correction may help improve the prevention of reproductive health problems. Keywords: hypothalamic dysfunction (HD), metabolic syndrome, progesterone.
Литература
1. Болтовская М. Н. Роль изоформ гликоделина в ключевых процессах репродукции человека / М. Н. Болтовская, С. В. Назимова, М. А. Старосветская// Пробл. репродукции. 2008. № 1. С. 19-23.
2. Гуркин Ю. А. Гинекология подростков: Руководство для врачей. СПб.: Фолиант, 2010. 560 с.
3. Гус А. И. Диагностическая значимость современных методов визуализации у женщин с преждевременной недостаточностью яичников/ А. И. Гус, Н. В. Александрова, Л. А. Марченко// Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2006. № 4. С. 110-116.
4. Леонтьева И. В. Метаболический синдром как педиатрическая проблема// Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2008. № 3. С. 4-15.
5. Маколин В. И. Метаболический синдром. М.: Мед. информ. агентство, 2010. 144 с.
6. Мычка В. Б. Метаболический синдром: миф или реальность?// Системные гипертензии. 2008. № 2. С. 41-49.
7. Серов В. Н. Профилактика метаболического синдрома после медицинского аборта/ В. Н. Серов, А. Ф. Завалко// Акушерство и гинекология. 2010. № 6. С. 54-59.
8. Соснова Е. А. Метаболический синдром // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008. № 7. С. 66-73.
9. Стрюк Р. И. Нейрогуморальные механизмы патогенеза метаболического синдрома / Р. И. Стрюк, Н. Ю. Цыганок // Кардиология. 2006. № 4. С. 54-59.
10. Уварова Е. В. Гипоталамическая дисфункция: этиопатогенез и клиника (обзор литературы) / Е. В. Уварова, Е. П. Хащенко// Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2010. № 1. С. 65-76.
11. Чибсов С. М. Метаболический синдром: больше вопросов, чем ответов / С. М. Чибсов, С. И. Рапопорт, Д. Б. Колесников // Клин. медицина. 2008. № 6. С. 30-35.
12. Adami F. Childhood and adolescent obesity and adult mortality: a systemic review of cohort studies // Cad. S. Publica. 2008. Vol. 24. № 4. P. 101-111.
13. Changes in uterine and ovarian arterial impedance during the periovulatory period in conception and nonconception cycles / F. Yokota [et al.] // J. Obstet. Gynecol. Res. 2000. Vol. 26. № 6. P. 435-440.
14. Early onset adiposity: a pathway to polycystic ovary syndrome in adolescents?/ E. Diamanti-Kandarakis [et al.] // Hormones. 2007. Vol. 6. № 3. P. 210-217. ■
Клинические показатели при нарушениях менструальной функции гипоталамического генеза у подростков
О. В. Булганина, Е. Е. Григорьева
Clinical Signs of Menstrual Disorders of Hypothalamic Origin in Adolescents
O. V. Bulganina, E. E. Grigorieva
В настоящее время большую озабоченность вызывает заболеваемость подрастающего поколения. Наметившееся в 2009-2011 гг. повышение рождаемости, обусловленное некоторым ростом социально-экономического уровня жизни в России, нивелируется сокращением числа женщин репродуктивного возраста. Уменьшение общего числа девочек-подростков усугубляется их плохим здоровьем [5, 7, 10, 11]. Известно, что репродуктивная функция взрослой женщины зависит от ее становления в пубертатном периоде [4, 12]. Манифестирующими признаками патологического состояния органов, связанных с репродукцией, являются нарушения менструального цикла [11]. В последние годы отмечен резкий рост нарушений менструальной функции у подростков; многие авторы считают, что большинство их происходят за счет патологических изменений на уровне гипоталамуса [1, 8, 9]. Результаты исследований, проведенных как в России, так и за ее пределами, чаще всего свидетельствуют, что наряду с гипоталамическими нарушениями с одинаковой частотой встречаются нарушения на других уровнях репродуктивной системы (яичники, гипофиз и др.) [4, 11]. Большинство работ в доступной литературе посвящены изучению вопросов клинического течения, методов диагностики и лечения тех или иных репродуктивных
нарушений. Однако практически не встречается работ по определению единого симпатокомплекса при различных нарушениях менструальной функции в период с ее становления до семнадцатилетнего возраста.
В связи с вышеизложенным целью предпринятого нами исследования, проведенного на базе КГБУЗ «Алтайская краевая клиническая детская больница», было определить наиболее значимые клинико-лабораторные и ультразвуковые показатели при нарушении менструальной функции у подростков и оценить уровень поражения.
Материал и методы
Обследованы 679 девочек, обратившихся в течение трех лет за консультацией в Алтайскую краевую клиническую детскую больницу с жалобами на дисфункциональные маточные кровотечения (ДМК), гипоменструальный синдром, первичную или вторичную аменорею. В первую основную группу вошли 149 девочек в возрасте 12-14 лет, во вторую основную — 530 девочек в возрасте 15-17 лет. Кроме того, в исследование были включены две группы сравнения (по 100 здоровых менструирующих девочек соответствующего возраста). Статистически значимого различия в структуре нарушений менструальной функции между двумя возраст-
№ 1 (69) — 2012 год
55
