CC BY
75
ВОПРОСЫ ПОТРЕБЛЕНИЯ ЛС
П.ВЛОПАТИН, д.ф.н., проф., Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова
Основы методологии создания лекарств
НА ОСНОВЕ ОТОБРАННЫХ СОЕДИНЕНИИ
Мировой и российский фармры-нок бурно развивается (рис. 1). Однако доля инновационных ЛС все еще остается небольшой. Так, в 2005 г. при обороте 3,40 млрд. долл. на долю инновационных препаратов приходилось всего лишь 0,56 млрд. долл., в то время как на долю дженериковых ЛС — 2,24 млрд. долл., а на долю традиционных — 0,60 млрд. долл.
На фармрынке России доля отечественных лекарств в важнейших группах ЛС составляет менее 30%. Например, среди жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛС) отечественные сердечно-сосудистые препараты составляют 11%, противоопухолевые — 18%, психотропные — 24% (по данным 2006 г).
Ассортимент отечественных ЖНВЛС незначителен, представлен традиционно выпускаемыми препаратами и дженериками. Цены на отечественные лекарственные препараты ниже, чем на зарубежные. Но недостаток средств у населения и ЛПУ позволяет удовлетворить спрос на эти лекарства лишь на 60%. Одновременно происходит дальнейшая экспансия зарубежных фирм за счет продвижения на российский рынок современных дорогостоящих ЛС. Нередко на фармрынок продвигаются препараты с низким уровнем доказанности эффективности и безопасности.
✓
В ответ на эту рыночную тенденцию возникли новые медико-фармацевтические науки: доказательная фармакотерапия и фармацевтическая бдительность [1,2,3].
В Великобритании и России сделаны попытки информировать специалистов об уровне доказанности эффективности и безопасности ЛС. Введены категории доказанности [4]:
Ф к категории А относятся доказательства, основанные на законченных и хорошо спланированных сравнительных рандомизированных контролируемых исследованиях с математической обработкой полученных результатов; 4 пока возможно снижение уровня доказанности до категории В. В этом случае в конечной части исследования количество участвующих больных недостаточно, хотя оно планировалось как рандомизированное контролируемое исследование;
Ф категория С, когда проводилось контролируемое, но не рандомизированное исследование;
Ф некоторые авторы считают, что может быть введена категория D в случае достижения консенсуса, основанного на дискуссии экспертов. Однако они не указывают необходимое количество экспертов — и по сути дела такой консенсус, с нашей точки зрения, является недостаточным для признания факта доказанности эффективности и безопасности лекарств. Он может служить лишь ориентиром для последующих исследований.
Вместе с тем, по нашему мнению, необходимо ввести категорию доказанности Н (history). К ней могут быть отнесены ЛС, имеющие продолжительный срок применения в практике, в т.ч. природные лекарственные агенты, например препараты ландыша, валерианы и др.
К сожалению, доля ЛС, охарактеризованная по категориям доказанности эффективности и безопасности, даже в Федеральном Руководстве по использованию ЛС (выпуск V) [5] по ряду фармакологических групп незначительна.
Так, из 103 сердечно-сосудистых средств по категории А изучено лишь 8 препаратов, а из 38 ЛС, применяемых при заболеваниях органов пищеварения — только 2 препарата. Лучше всего охарактеризованы по категории А лекарственные средства, применяемые при заболеваниях эндокринной системы (64 из 92) и противоопухолевые средства (51 из 64). В целом только 25% ЛС, представленных в Федеральном Руководстве по использованию ЛС (выпуск V), можно отнести к категории А, 9,42% — к категории В, 4,82% — к категории С и 0,35% — к категории D. Пока еще в отношении большинства присутствующих на фармрынке ЛС не представлена характеристика экономической целесообразности их использо-
РИСУНОК 1
Российский фармацевтический рынок (млрд. долл. в ценах конечного потребления)
1 — Весь рынок
2 — Традиционные ЛС*
3 — Оригинальные ЛС
4 — Дженериковые ЛС
2002 г.
2003 г.
2004 г.
2005 г.
2006 г.
* Традиционные препараты, комбинированные препараты, препараты на основе растительного сырья.
Источник: данные RMBC
вания в клинике, хотя такие исследования ныне активно развиваются. Вышеизложенное позволяет заключить, что интересы здравоохранения, в т.ч. клинической медицины, требуют усиления исследований по созданию инновационных ЛС.
В настоящее время в решении этой проблемы наибольшую зна-
чимость приобретают исследования по созданию лекарств на основе отобранных в эксперименте веществ.
В конце 70-х годов XX в. нами была сформулирована концепция лекарства как материализованной программы доставки
лекарственного вещества к биологической мишени [6,7,8]. Основой этой концепции является представление лекарства как системы, включающей три составляющих:
4 во-первых — действующее вещество (субстанцию);
« во-вторых — собственно материализованную программу доставки действую-
РИСУНОК 2
| Закрытая графическая модель процесса разработки лекарства на основе отобранных в эксперименте веществ
1. Формулирование требований к создаваемому лекарству (Л): 1.1. Выбор биологической мишени 1.2. Конструирование модели лекарства (МЛ) >- 2. Создание прототипов (вариантов) Л: 2.1. Конструкции 2.2. Композиции 2.3. Определение дозы в потребительской таре 2.4. Выбор потребительской тары
1.3. Обоснование программы доставки фармакологического вещества (ФВ) к мишени: — пути введения; — защиты путей транспортировки от повреждения ФВ; — защиты ФВ от инактивации по пути транспортировки; — места, времени, скорости и последовательности высвобождения из носителя; т
3. Исследования соответствия характеристик прототипов: 3.1. Местных тканевых реакций 3.2. Токсикологии 3.3. Специфического действия 3.4. Фармакопейных параметров качества 3.5. Некоторых фармакокинетических характеристик
— места, скорости и полноты всасывания с У
ских барьеров; — избирательного накопления в органах, тканях, клетках и др. мишенях. 4. Выбор оптимального варианта из числа изученных прототипов — фармакологического средства (ФСР)
1.4. Выбор факторов, обеспечивающих удобство пользования Л: У
При отсутствии удовлетворитель-
— стабильности; ного результата тема закрывается.
— комфортных характеристик, вкуса, запаха, 1 <
— безопасности при манипулировании 5.а.Разработка технологии и аппаратурного оформления производства ФСР
5.б. Углубленное токсикологическое и фармакологическое изучение:
— разработка антидотов и способов лечения осложнений, связанных с передозировкой ФСР;
— составление документов для фармако-
логического комитета.
6.Разработка критериев, методик и параметров, стандартизации ФСР
7. Разработка нормативной документации, лабораторного регламента производства и проекта фармакопейной статьи предприятия
8. Наработка ФСР для клинических испытаний и др. целей
— 9. Клинические испытания
10. Составление нормативных и других документов для регистрации и введения ЛС в государственный реестр
11. Внедрение в промышленное производство и широкую медицинскую практику
Примечание: 1. На всех этапах проводится необходимый контроль в соответствии с разработанными критериями и параметрами.
2. На отдельных этапах следует проводить сравнительную оценку конкурентоспособности создаваемого лекарства и возможности продвижения его на рынок с использованием, как правило, экспресс-оценки целесообразности инноваций и инвестиций.
3. На всех этапах следует рассматривать вопросы защиты интеллектуальной собственности.
18
ОСНОВЫ МЕТОДОЛОГИИ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВ НА ОСНОВЕ ОТОБРАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ
РИСУНОК 3
| Место науки о создании готовых лекарств (лекаристики) в современном знании
щего вещества к биологической мишени; 4 в-третьих — факторы, обеспечивающие удобство использования лекарства как для больного, так и для медицинского персонала.
В числе этих факторов следует выделить: « решение, обеспечивающее химическую, микробиологическую, структурномеханическую устойчивость системы;
4 удобство введения лекарства в организм, включая отсутствие необходимости привлечения к этой процедуре медицинского персонала;
4 обеспечение комфортных условий введения, т.е. геометрии, удобной для твердых лекарственных форм, а также вкуса, запаха;
4 точность дозы, возможность вариации ее для индивидуализации лечения; Ф защита персонала и др.
При конструировании лекарства в качестве обязательных элементов программы доставки рассматриваются: пути введения, способы защиты действующего вещества по пути транспортировки, защита пути транспортировки от побочного действия введенного лекарства; место, скорость и время высвобождения действующего вещества из носителя, скорость всасывания, необходимость обеспечения кривой концентрации в крови или в интересующих исследователя тканях и др. биологических мишенях. Предложенная концепция формирует
модель системы «лекарство — биологическая мишень». Поэтому при создании лекарства важнейшим этапом является выбор биологической мишени и обоснование программы доставки действующих веществ к ней.
На основе изложенной концепции нами предложена закрытая графическая модель процесса его разработки [9]. Эта модель с учетом современных требований представлена на рисунке 2.
В настоящее время предложены различные приемы направленной доставки действующих веществ к биологическим мишеням [10].
Для программируемой доставки можно использовать:
Ф в органы — ультраэмульсии, микросферы, микрокапсулы и др.;
Ф в ткани — ультраэмульсии с различным размером частиц и составом, в т.ч. покрытые глобулином; липосомы, термочувствительные нанокапсулы, наночастицы на основе полимеров, магнитные носители, фотосенсибилизаторы, сопряженные с лазерами, генерирующими излучение волн конкретной длины, обеспечивающими лечение опухолей, расположенных на разной глубине, и др.;
Ф для более точной доставки в конструкцию носителей вводятся элементы узнавания мишени, например: моноклональные антитела, ассоциированные с
лекарственным веществом; нагруженные эритроциты, к поверхности которых присоединены антитела; липосо-мы, во внешнюю оболочку которых встроены векторы, обеспечивающие избирательное «причаливание» к клетке, на поверхности которой имеется комплиментарный вектору маркер; лиганды, включающие остатки сахаров, узнаваемые некоторыми клетками (гепато-цитами, макрофагами и др.). Отдельные элементы программы доставки могут быть реализованы за счет более простых решений, например, путем использования неводных растворителей, пленочных и напрессованных покрытий, твердых дисперсных систем, спан-сул и т.п.
В качестве биологических мишеней могут быть органы, ткани, клетки, клеточные органеллы, определенные звенья физиологических и биохимических процессов, а также экзогенные мишени — гельминты, плазмодии и т.п.
Для иллюстрации современных возможностей приемов направленной доставки действующих веществ к биологическим мишеням можно привести полученные нами данные по доставке Фенестерина-Н к мультиформной глиобластоме. При подкожном или внутримышечном введении масляного раствора Фенестери-на-Н, он не обнаруживается в тканях головного мозга и опухоли. Только с ис-
пользованием ультраэмульсии с Фенес-терином-Н удалось преодолеть гемато-энцефалический барьер и обеспечить избирательное накопление препарата в опухоли [11].
Ныне фармпромышленность уже освоила производство ряда систем программируемой доставки действующих веществ к программируемым мишеням, такие системы предложены для различных путей введения, в т.ч.
для внутривенного, подкожного, внутримышечного, эндолимфатическо-го, перорального, трансдермального и др.
Программируемые системы доставки действующих веществ, как правило, позволяют увеличить избирательность действия за счет снижения побочных эффектов, а в ряде случаев увеличить терапевтический эффект и снизить стоимость лечения.
Современная ситуация требует повышенного внимания к сравнительной оценке конкурентоспособности создаваемого лекарства на всех этапах его разработки. Для этого могут быть привлечены материалы, представленные в ряде публикаций [12,13].
Гораздо больше внимания необходимо уделять и проблеме защиты интеллектуальной собственности. Важно сопоставлять готовность разработки к выпуску и
Процесс разработки нового ЛС можно разбить на несколько стадий. На первой стадии ставится цель для разработки ЛС или «мишень» для препарата. С первой по четвертую стадии параллельно проводится научный поиск, отбор и выбор наиболее активных субстанций, а также их химический анализ и
выяснение молекулярных характеристик. В стадии доклинического исследования все усилия сконцентрированы на проведении тщательного анализа показателей распределения, биодоступности, метаболизма, выведения субстанции, оценки безопасности влияния на функции организма и репродукцию, а также на разработку лекарственной формы для применения в ходе клинических испытаний на человеке.
| Стадии разработки новых лекарств
Выделение я Отбор суб- ■ Анализ Выбор наилучших суб- ■
мишени для лекарства 1 станций для разработки лекарства отобранных субстанций станций для испытания на людях
Доклиническая разра ботка Клиническая разработка -► Фаза II
-► Фаза I ' <
Фаза III
Анализ научного поиска, отбор и выбор вариантов эффективных субстанций
Изучение молекулярных характеристик, биологического эффекта
Выбор самых активных субстанций
Сравнение результатов синтеза и химического анализа полученных субстанций
Разработка программного обеспечения для принятия решения по выбору субстанций
Проведение оценки показателей фармакокинетики, фармакологии и токсикологии
Выбор наилучших субстанций для исследований на людях
Опытный выпуск нового лекарства
Источник: II Всероссийская конференция «Фармацевтический бизнес в России: реформы и рынок». Доклад Я.Лавровско-го «Обзор современных технологий ускоренной разработки инновационных лекарств. Опыт мировой индустрии»
Быстрее всего проходит стадия доклинических исследований ( 1 год и 10% бюджета). Дольше всего проводятся клинические исследования (6 лет из 14) — и на
них расходуется большая часть бюджета - 68%. На одобрение полученного ЛС тратится 1,5 года и 3% от бюджета.
рисунок Щ Сроки и бюджет процесса создания новых лекарств
Выбор лучших субстанций для исследования 1 Исследование субстанций і і Подача заявки на регистрацию і
Показатели Открытие активных субстанций ▼ у Доклинические исследования У Клинические исследования І Одобрение полученного лекарственного средства Итого
Фаза I Фаза II Фаза III
Годы 5,5 1,0 1,5 2,0 2,5 1,5 14 лет
% от бюджета 19% 10% 15% 22% 3% 3% 100%
Источник: II Всероссийская конференция «Фармацевтический бизнес в России: реформы и рынок». Доклад Я. Лавровского «Обзор современных технологий ускоренной разработки инновационных лекарств. Опыт мировой индустрии»
РИСУНОК
20
ОСНОВЫ МЕТОДОЛОГИИ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВ НА ОСНОВЕ ОТОБРАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ
рсмшиим 2007 апрель
срок патентной защиты, чтобы за период промышленного выпуска ЛС можно было бы окупить все расходы по созданию и внедрению препарата в медицинскую практику.
В настоящее время до реализации инновационного продукта надо проводить хотя бы экспресс-оценку его целесообразности. Для этого можно использовать методику, предложенную П.В.Лопа-тиным и Ю.А.Тихоновой в 2004 г., которая может быть передана заинтересованным организациям по лицензионному договору [13].
Гражданское общество, в соответствии с морально-нравственными нормами, все большее внимание уделяет защите прав пациента, его физического и психического здоровья, достоинства личности, что нашло отражение в концепции биоэтики, в т.ч. биомедицинской и биофар-мацевтической этики и биоэтики создания и клинических испытаний лекарств. Важными документами по этико-правовому регулированию биомедицинских исследований являются документы Совета Европы, Хельсинкская (Токийская) декларация Всемирной медицинской
✓
ассоциации в редакции 2000 г.; Конвенция о защите прав человека и достоинства человеческого существа в связи с использованием достижений биологии и медицины (Овьедо, 1997 г.), Всеобщая декларация о биоэтике и правах человека, разрабатываемая Международным комитетом по биоэтике в консенсусе с Межучрежденческим комитетом ООН по биоэтике, Международным правительственным комитетом по биоэтике. Указанное выше свидетельствует, что ныне активизировался процесс становления новой медико-биологический науки — лекаристики, целью которой является создание готовых лекарств на основе отоб-
ранных веществ. Впервые о начале этого процесса мы сообщили на конференции «Актуальные проблемы химиотерапии опухолей» в Свердловске в 1982 г. [14]. Место лекаристики в современном научном знании представлено на рисунке 3. Конкурентная борьба, развернувшаяся на современном мировом фармрынке, диктует необходимость дальнейшей разработки методологии и методических подходов к созданию систем программируемой доставки действующих веществ к биологическим мишеням. Такие исследования успешно развиваются в ведущих научных центрах России.
Ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Федеральное руководство по использованию лекарств (Формулярная система). Выпуск IV / Под ред. Чучалина А. Г, Белоусова Ю. Б., Яснецова В. В. — М.: «Эко». — 2004.
2. Лопатин П. В. Новые лекрства. 2004.
3. Федеральное руководство по использованию лекарств (Формулярная система). Выпуск IV. / Под ред. Чучалина А. Г, Белоусова Ю. Б., Яснецова В. В. — М.: «Эко». — 2003.
4. Федеральное руководство по использованию лекарств (Формулярная система). Выпуск IV / Под ред. Чучалина А. Г., Белоусова Ю. Б., Яснецова В. В. — М.: «Эко». — 2004.
5. Лопатин П. В. / В кн. Ашхабад.— 1976.
Полный список литературы Вы можете запросить в редакции.
7т,,
"К-Екфар - ГиСРЕЕСДР"
спррвлгчшл миф.г.рчмиь-.мни пкТг'щ геи шр-м шггрпртнигивим ЛС, ГчЧЛ. !|.ь5*01.1 Н-II114 Просолит- № СИ № .Ы11Г11ММ *■« КЧ- ЧСМ Й1«ь № КрПТХгДОНЧ,
ын-1 Jii.iH.ib 1п «и'мл аш •.■ими гг ■ ЫЬй1нш.
И'ржм I I плинии 1иН11»Я-фур11Ш1кМтЧП,К№Г ГГХТНК, СИП. ПЬ Л11К ||. 1!ь1 и! дминиазс Гек 1 ир^'гичипкг- рпе-п |>и ниг^ртл к ы’м егш1 ■ст.псдир'тл нн^шр.им'п.&яш.-.!*-. лП^ш к. .нп.мти |ы Iн.-| |ь:шни . нип-|н'.и КПтН
и «•/р'тфшыютн К.
-Кдифар - ЦМ1ГОТТ
ч. ЧчГ1ч->||| Н1 П .Ч -И ЬММН .1,'ЖУ ЧIПТч“>ЧЧ'П|
I ■ Р_ IН Г-1 I 'К.1Л||м0 ■ I 1А риП10~ '• ШиМ1-! -ММ С. И-И'^М HLilWIAIMKIIil1i4.lP4.IUIU.lv 1к' ' 111ГрНг1:1[|1'Ч1 ||н|рчс Л1Н^МПик|| I ■ нжи I нымм.Н.
ь -
Г ил лр г гвл ■ нл ■ ш
Км^нэрчшсн-иннсн: илмилишт' Ьлти .члпкпк ч1п1'}>^аро114;|[|[ы1( реегтр лихарт^ммих С|кд4.тг''
И 4и(г .1X11 пыл. пккржип! шф.-рмипаЕ ш:-н1,'.-||| и[»'1 иктрн ришмЕич п :■■■ т .наднжшпи ч к-н^иг-зпгимин ■■ 31И1К1 (пашги им-иии'Н .П., 1Т1,|'1:Н1Е||||!| ИЛи'ИйиГНХН 11ИиЧ 2П (Ш |)ШН1Три']|^11Е11М,Е ТТЛ ПМТЖИЕТ 1'Ш1№ ЛИ 11ПЛ иивгпг ли ^ пилкии ).
Вешнп
1И1. K P.il>! I г-11 N11.1 -4-ЧМ1.1. ДЙ> ИПЧЧ1М1. ЛПрИ.ЧКллЬ ПриН 1№Р.||| 11.11- н уПйШИШМКДижед И ими р£| ш. грили п. 1И>чг|| Ф( и. ш ШЬ №1Ч1|| лишилж. Л1ЛН'|1' рам'1 рыинниняи ^.пн.11нн.'|к~лмл ниш. МИН. ф_|р>ч I |п пим. &4м А'Л_ кии !||1 №+Д.
6?
Р-КАНФАР
Н|р||Е11ги-жжт-гк в. ^гаи-кяч. АНН |[.. Л и !■. и^шлрмршшпин и-пи и г. а.
нш: САНАЛпги 1 К..1 И ф;|Р' МОИМИ МрН1У)р4.¥ТК ПНЬ а.трьч у:
1й"7<ии, N^11(1, ул. 1ьану|гнн'^ш, л, 71
телефош (ой) тво^г* / тАъЫ л+гт <*>**<-. тво-нн
Е ш;м1. ■вкЛсЗИвт.гп 111.[|Р|//>«<.'п>цу.41п1^гч:^ги
