CC BY
84
УДК 615.012:542.9
P V. Lopatin
MODERN METHODOLOGY FOR CREATION OF PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS ON THE BASIS OF SUBSTANCES CHOSEN IN EXPERIMENTS
I. M. Sechenov Moscow Medical Academy
ABSTRACT
The review is devoted to use of systemic analysis methods, system componation and generalization of several years experience in pharmaceuticals creation. Closed model of pharmaceutical dosage forms on the basis of substances chosen in experiments is suggested according to the author's conception of medicine as a target drug delivery materialized program base. This model takes into consideration necessary of intellectual property defence.
The model is used as the basis for a methodology of necessary development, organization and process management complex.
Key words: methodology of drugs creation, model of pharmaceutical dosage forms creation, defence of innovations in pharmacy.
П. В. Лопатин
СОВРЕМЕННАЯ МЕТОДОЛОГИЯ СОЗДАНИЯ ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВ НА ОСНОВЕ ВЕЩЕСТВ, ОТОБРАННЫХ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова
РЕЗЮМЕ
С использованием методов системного анализа и компонирования систем обобщения многолетнего опыта по созданию лекарств и концепции автора, рассматривающего лекарства как материализованную программу доставки лекарственного (фармакологического) вещества к биологической мишени, предложена закрытая графическая модель процесса разработки лекарства на основе вещества, отобранного в эксперименте, учитывающая необходимость защиты интеллектуальной собственности.
Модель используется как основа методологии комплекса необходимых разработок, организации и управления этим процессом.
Ключевые слова: методология создания лекарств, модель процесса создания лекарств, охрана инноваций в фармации.
Победить на современном фармацевтическом рынке, характеризующимся острой конкурентной борьбой, может лишь тот, кто способен создать конкурентоспособный продукт, продвинуть его до конечного потребителя, обеспечить защиту своей интеллектуальной собственности и за время действия патентной охраны получить прибыль, окупающую произведенные затраты на НИР и НИОКР. В связи с этим процесс создания лекарств требует четкой методологии, раскрывающей последовательность движения исследователей к намеченной цели, а также позволяющей управлять этим про-
цессом и координировать работу групп ученых различных специальностей, занятых в проекте.
Методология разработки противоопухолевых лекарств впервые была предложена в конце 1960-х — начале 1970-х годов П. В. Лопатиным во Всесоюзном онкологическом научном центре АМН СССР В дальнейшем она использовалась для соисполнителей государственных программ [3; 4; 5], а в 1984 г. легла в основу Временных методических указаний «Порядок организации работ по созданию, подготовке и клиническому изучению противоопухолевых лекарств
в ВОНЦ АМН СССР и участию во внедрении их в промышленное производство». Со временем эти разработки развивались и конкретизировались, что дает основание предложить их как общую современную методологию создания готовых лекарств на основе отобранных в эксперименте фармакологических (лекарственных) веществ (ЛВ). Методология должна определять цель исследования, формировать представление о последовательности решений частных задач, необходимых для достижения цели, совокупности необходимых исследовательских средств. Это потребовало создания гипотетических абстрактных моделей лекарства и процесса его разработки, для построения которых были использованы методы системного анализа и компонирования систем.
Традиция, введенная П. Эрлихом и представляющая избирательно действующее лекарство в виде «магической пули», в 1950-1960-х годах была продолжена одним из основоположников отечественной химиотерапии опухолей Л. Ф. Ларионовым. Он предложил синтезировать противоопухолевые вещества с использованием природных носителей, соединенных с цитотоксической группировкой в виде многоступенчатой ракеты. Нами разработана современная абстрактная модель лекарства в виде мобильной ракетной системы, состоящей из боеголовки, несущей ЛВ, и — при необходимости — средства самонаведения управляемой транспортной подсистемы, обеспечивающей доставку действующего вещества к биологической мишени и средств, ответственных за удобство пользования лекарством.
Обобщение опыта разработки фармакологических веществ из различных противоопухолевых субстанций позволило считать, что при создании средств доставки ЛВ к биологической мишени следует учитывать: путь введения, необходимость защиты пути транспортировки от влияния вводимого препарата, защиту вводимого препарата от инактивации по пути транспортировки, место, очередность, скорость высвобождения ЛВ из носителя, скорость всасывания, время удерживания в крови, преодоление барьеров, например гема-тоэнцефалического, избирательное накопление в определенных мишенях и пр. При создании аппликационных лекарственных средств эти задачи часто дополняются специфическими требованиями, обусловленными назначением таких средств и клиническими ситуациями при их использовании. В числе факторов, обеспечивающих удобство применения лекарства, целесообразно рассмотреть химическую, структурно-механическую, микробиологическую стабильность, отсутствие необходимости дополнительных приспособлений и оборудования для введения лекарственного средства в организм пациента, комфортные условия приема (вкус, запах, геометрические формы) и т. п., всего около 15 факторов (табл. 1).
При разработке требований, закладываемых в модель создаваемого лекарства, целесообразно исходить из теоретических представлений и/или экспериментальных данных. Как показывает опыт, это обусловливает необходимость привлечения высококвалифици-
рованных специалистов различного профиля, владеющих разнообразными методиками ведения экспериментов, способных к ассоциативному аналитико-син-тетическому мышлению. Безусловно, важнейшей задачей, решаемой при создании готовых лекарств, является определение биологической мишени. В качестве нее могут рассматриваться различные органы, ткани, клетки, клеточные органеллы, клеточные рецепторы, отдельные звенья молекулярных механизмов патологического процесса. В определенных ситуациях, например при создании цитотоксических средств, необходимо рассматривать, на какой стадии жизненного цикла клетки реализуется действие цитотоксическо-го агента, есть ли необходимость в мерах синхронизации, и т. п. При создании оригинальных лекарств информация не всегда достаточна или отсутствует вовсе. Поэтому выбор биологической мишени представляет большие трудности и делается на основе экспертных оценок с привлечением высококвалифицированных специалистов в области физиолого-биохимических основ функционирования отдельных систем и элементов организма человека в норме и патологии.
С использованием методов системного анализа (декомпозиция цели, построение дерева цели и др.) определены задачи, стоящие перед отдельными группами разработчиков, их этапность и соотношение по времени выполнения отдельных фрагментов. Все это позволило провести компонирование процесса разработки лекарства на основе отобранных в эксперименте веществ и предложить его модель в виде блок-схемы, представленной в табл. 2.
Первый блок (этап) включает решение задач, позволяющих сформулировать требования к создаваемому лекарству. Такие требования формулируются на основе экспериментальных и теоретических подходов. Определяющей частью данной работы является проТаблица 1
Основные факторы, обеспечивающие удобство пользования лекарством (ФОУПЛ)
ФОУПЛ самим больным Общие для всех групп пользователей
Удобство введения. Отсутствие Стабильность:
необходимости в специальных химическая,
приспособлениях. структурно-механическая,
Удобная геометрическая форма. микробиологическая.
Комфортные органолептические Безопасность при контакте с лекарством.
характеристики (вкус, размер, запах и др.). Соответствующие плану лечения дозы
Отсутствие дискомфорта при введении (и их количество).
ФОУПЛ фармацевтическим персоналом Полнота специальной информации,
Удобство доведения лекарства до обеспечивающая правильность
больного: пользования лекарством.
приготовление, Эстетичность оформления
хранение,
транспортировка,
выдача
ФОУПЛ медицинским персоналом
Отсутствие необходимости в специальных
приспособлениях и дополнительных
манипуляциях при введении.
Удобство выдачи больному
грамма доставки ЛВ к биологической мишени. При этом, как правило, рассматривается и обосновывается минимум 9 элементов программы доставки. Особое внимание, как показывает опыт, следует уделять теоретическому и экспериментальному обоснованию пути введения ЛВ в организм. Он определяет особенности взаимоотношений ЛВ с путями и механизмами транспортировки, влияние среды транспортировки, метаболизм и распределение введенного препарата.
Второй блок предусматривает создание прототипов лекарства, т. е. вариантов, из которых будет в дальнейшем отобран лучший. На этом этапе создается конструкция и композиция потенциального лекарства, определяется доза действующего вещества в потребительской таре и сама потребительская тара. Затем проводятся исследования соответствия характеристик прототипов лекарства требованиям, сформулированным ранее (блок 3 и 4). В ряде случаев для сокращения объема работ оценка может проводиться лишь по интегральным критериям, устанавливающим возможность введения модели лекарства в организм (отсутствие местных тканевых реакций на введение и т. п.), мини-программам, характеризующим основные токсикологические, фармакологические параметры, фармакопейное качество и, главное, специфическую активность. Такие исследования позволяют осуществить выбор наиболее рационального варианта изученных моделей лекарства, т. е. фармакологическое средство, которое передается на пятый этап изучения.
На пятом и шестом этапах следует параллельно вести НИР по углубленному терапевтическому, токсико-
логическому и фармакологическому изучению фармакологического средства, разработке антидотов и способов лечения осложнений, связанных с передозировкой фармакологического средства; составлению документов, необходимых для представления в фармакологический государственный комитет. Одновременно другая группа исследователей (технологов) разрабатывает технологию и аппаратурное оформление производства фармакологического средства, необходимые для крупнолабораторной наработки его с целью углубленных лабораторных испытаний, разработки критериев, методик и параметров стандартизации и контроля качества.
После этого, на седьмом этапе, разрабатывается нормативно-техническая документация, обеспечивающая наработку фармакологического средства для клинических испытаний и последующего его продвижения, в т. ч. лабораторный регламент производства и предварительные нормативно-технические требования (проекты ВФС).
Важнейшим этапом является наработка фармакологического средства для клинических испытаний (этап 8). Далеко не все организации-разработчики имеют собственные наработочные базы, многим приходится организовывать кооперативные связи с производствами. Вместе с тем наличие собственной опытно-наработочной базы, как показывает опыт, — важный фактор успеха. Это подтверждает продуктивная деятельность таких учреждений, как НИХФИ, институт фармакологии, кардиологический и онкологический научные центры РАМН. В настоящее время
Таблица 2
Закрытая графическая модель процесса разработки лекарства на основе отобранных в эксперименте веществ
1. Формулирование требований к создаваемому лекарству (Л):
1.1. конструирование моделей Л (МЛ)
1.2. обоснование программы доставки фармакологического лекарственного вещества (ЛВ) к мишени с использованием МЛ:
- путь введения;
- защита путей транспортировки от повреждения ЛВ;
- защита ЛВ от инактивации по пути транспортировки;
- место, время, скорость, последовательность высвобождения из носителя;
- место, скорость, полнота всасывания;
- избирательное накопление в органах, тканях и др. мишенях.
1.3. выбор факторов, обеспечивающих удобство пользования лекарством:
- стабильность;
- комфортные характеристики: вкус, вязкость, геометрические параметры и т.п.
- безопасность обращения и др.
(всего обычно 14)
2. Создание прототипов (вариантов) лекарства:
2.1. конструкция Л;
2.2. композиция Л;
2.3. доза ЛВ в потребительской таре;
2.4. потребительская тара
3. Исследование соответствия характеристик прототипов Л:
3.1. местные тканевые реакции;
3.2. токсикология;
3.3. специфическое действие;
3.4. фармакокинетические параметры;
3.5. фармакопейные параметры качества (устойчивость и т.п.)
4. Выбор оптимального варианта из изученных прототипов Л -Фармакологического средства (ФСр)
При отсутствии удовлетворитеДЬ-1 ного результата тема закрывается
Внедрение Л в медицинскую практику
10. Составление НТД и др. документов для введения лекарства в Государственные реестр (ВФС, опытно-промышленный регламент и др.)
9. Клинические испытания
8. Наработка ФСр для клинических испытаний и др. целей
7. Разработка нормативно-технической документации (НТД), лабораторного регламента производства, предварительных нормативно-технических требований
6. Разработка методик, критериев и параметров стандартизации ФСр
-5. а) Разработка технологии и аппаратурного оформления производства ФСр
5. б) Углубленное токсикологическое, фармакологическое изучение. Разработка антидотов и способов лечения осложнений, связанных с передозировкой ФСр. Составление документов для Фармакологического комитета
Примечание: на всех этапах проводится фармакохимический и другие виды контроля в соответствии с разработанными критериями и параметрами по соответствующим методикам.
ряд промышленных предприятий также организовали свои научно-исследовательские подразделения и опытно-наработочные участки; среди них — ОАО «Нижфарм», ОАО «Химфармкомбинат», ЗАО «Акрихин», ЗАО «Верофарм» и др. Это позволяет в сжатые сроки разрабатывать нормативно-технические документы, необходимые для промышленного выпуска продукции (этап 10), в т. ч. опытно-промышленные и другие регламенты ФСП, ВФС и ФС; дает возможность достаточно быстро получить разрешение на использование лекарства в широкой медицинской практике, внедрить его в Государственный реестр лекарственных средств и организовать производство; помогает максимально использовать сроки патентной защиты инновационных разработок и максимизировать получаемую прибыль.
После введения в действие нового законодательства о защите интеллектуальной собственности и предполагаемого вступления России во Всемирную торговую организацию необычайно возросло значение патентования и защиты новых лекарств, способов их изготовления, промышленных образцов и торговых марок, а также лекарственных технологий лечения и предупреждения заболеваний. Поэтому деятельность по защите интеллектуальной собственности должна сопровождать все этапы процесса разработки лекарства и его использования. Она должна сочетать в себе соответствующие образовательные акции для исследователей, ориентирующих и стимулирующих их на защиту создаваемой интеллектуальной собственности, инициативу разработчиков и грамотное оперативное оформление заявок со стороны патентоведов. Однако с получением патентов деятельность по охране интеллектуальной собственности, пожалуй, только начинается в условиях конкурентной борьбы и снижения моральнонравственных позиций игроков на рынках. Необходим постоянный мониторинг, связанный с охраной инновационной интеллектуальной собственности. Поэтому организации-разработчику целесообразно иметь соответствующее подразделение, решающее такие задачи, или получать помощь специализированной фирмы, работающей по контракту. Документы, разрабатываемые на всех этапах НИР, должны сосредоточиваться в банке информации организации-разработчика и использоваться для получения разрешений на клинические испытания, применение в широкой медицинской практике, для введения в Государственный реестр лекарственных средств и других целей.
В последнее время возникла необходимость оперировать на формирующемся рынке инновационных продуктов. В достаточно крупных организациях для этого также создаются специальные подразделения. Например, в Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова начал функционировать «Инновационно-технологический центр», главной задачей которого является концентрация ресурсов для поддержки инновационных продуктов, имеющих коммерческую цен-
ность. Появляются и другие возможности в этой сфере; например, уже третий год действует Международный координационный фонд «Развитие высоких технологий», цель которого — содействие в создании и выводе на рынок новых продуктов и технологий. Таким образом, переход страны к рыночным механизмам хозяйствования внес определенные дополнения в организационную структуру исследовательского комплекса, способного выполнять всю совокупность задач, решение которых предусматривается изложенной методологией.
В настоящее время разработана частная методология создания транспортных систем доставки действующих веществ в виде препаратов для введения в кровеносное русло, внутрь, а также трансдермальных систем и других аппликационных лекарственных средств [2]. При создании конкретных лекарств появилась возможность использовать новые приемы направленной доставки действующих веществ к биологическим мишеням [1; 7; 8; 9; 10; 11; 12], в т. ч.:
— для доставки в органы можно использовать микросферы, микрокапсулы, ультраэмульсии;
— для транспортировки в ткани можно использовать различные виды липосом, термочувствительные нанокапсулы, магнитные носители, наночастицы на основе полимеров, различные ультраэмульсии, в т. ч. покрытые глобулином, и др.;
— для более точной доставки следует использовать носители, снабженные элементами узнавания мишени, например моноклональные антитела, ассоциированные с ЛВ, нагруженные эритроциты, к поверхности которых присоединены антитела; липосомы, во внешнюю оболочку которых встроены векторы, обеспечивающие избирательное «причаливание» к клетке, на поверхности которой имеется комплементарный вектору маркер; лиганды, включающие остатки сахаров, узнаваемые некоторыми клетками — гепа-тоцитами, макрофагами и др.
Возможно использование также других приемов управления доставкой действующих веществ к биологическим мишеням.
Таким образом, можно констатировать, что формируется новая дисциплина — наука о создании готовых лекарств на основе отобранных соединений в виде систем, реализующих определенные программы доставки действующих веществ и факторы, обеспечивающие удобство пользования готовым лекарством — «лекаристика» [7; 6].
Такие системы позволяют обеспечить более полную реализацию потенциальных возможностей отобранных в эксперименте ЛВ веществ, повысить безопасность их использования и избирательность действия. Это означает, что необходимо шире внедрять концепцию лекарства как системы направленной доставки ЛВ к биологической мишени, изложенную методологию, позволяющую эффективно использовать ресурсы, обеспечивать ускорение проведения соответствующих НИР, повысить конкурентоспособность инновационных разработок.
ЛИТЕРАТУРА
1. Барышников А. Ю., Оборотова Н. А. // Современная онкология. — 2001. — Т. 3(2). — С. 4-5.
2. Кривошеев С. А., Лопатин П. В., Быков В. А. // Российский биотерапевтический журнал. — 2004. — Т. 3, № 2. — С. 23-24.
3. Лопатин П. В. / В кн.: Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики, материалы Первого съезда фармацевтов Туркмении. — Ашхабад, 1976. — С. 120-123.
4. Лопатин П. В. // Фармация. — 1977. — № 6. — С. 30-38.
5. Лопатин П. В. / В сб.: Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей. — Черноголовка, 1980. — С. 37-40.
6. Лопатин П. В. / В сб.: Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей. — Черноголовка, 1982. — С. 195-197.
7. Лопатин П. В. / В сб.: Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармацевтическими характеристиками. — Харьков, 1989. — С. 101-102.
8. Лопатин П. В., Коростин В. И. / В кн.: Биологически активные эмульсии в эксперименте и клинике, Минздрав СССР. — М., 1983. — С. 179-184.
9. Лопатин П. В., Лобова Т. Г., Коростин В. И. / Материалы Второго Всесоюзного съезда фармацевтов. — Рига, 1974. — С. 77-78.
ІО.Оборотова Н. А. // Химико-фармацевтический журнал. —
2001. — Т. 35(4). — С. 32-38.
11. Оборотова Н. А. Автореф. дис. ... д-ра фарм. наук. — М.,
2002.
12.Оборотова Н. А., Барышников А. Ю. // Успехи современной биологии. — 2001. — Т. 121 (5). — С. 14-19.
