CC BY
75
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОНКОЛОГИЯ
Н. А. Оборотова1, П. В. Лопатин2
30 ЛЕТ ЛАБОРАТОРИИ РАЗРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ГУ РОНЦ ИМ. Н. Н. БЛОХИНА РАМН
Доктор фармацевтических наук, профессор кафедры организации и экономики фармации Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова Петр Вячеславович Лопатин. Руководил лабораторией разработки лекарственных форм с 1974 по 1988 гг.
‘ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва 2Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова
Доктор фармацевтических наук, профессор кафедры фармакологии с курсом технологии лекарств Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, заслуженный работник здравоохранения РФ Наталия Александровна Оборотова. Руководит лабораторией разработки лекарственных форм с 1988 г. по настоящий момент
История создания противоопухолевых препаратов берет свое начало с 40-х гг. XIX века, когда впервые была изучена цитотоксическая активность соединений класса хлорэтиламинов или азотистых аналогов иприта [8]. Впоследствии появились первые противоопухолевые препараты: мустарген, аминоптерин и актино-мицин С. В 1948 г. академик АМН СССР Л. Ф. Ларионов предложил концепцию противоопухолевого препарата как «алкилирующего метаболита» [3; 4]. В то же время он подчеркивал, что для лечения разных опухолей недостаточно одного «универсального» препарата. В результате сотрудничества химиков, биологов и клиницистов были созданы и изучены многие высокоэффективные химические соединения: эмби-хин, новэмбихин, допан, сарколизин, пептиды и другие производные сарколизина, гормоно- и липидоци-тостатики, что позволило продемонстрировать всему миру возможность терапии новообразований с помощью новых препаратов [1; 2; 5; 7]. Благодаря плодотворной деятельности отечественных ученых в 1956 г. у директора Института экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР Н. Н. Блохина появилась возможность доложить сессии АМН СССР о многообещающих результатах клинического изучения сарколизина. Сообщение о лечении герминогенных опухолей яичка отечественными цитостатиками прозвучало также на международных конференциях в Осло (1957) и в Лондоне (1958). В это время клиницистами под руководством Н. Н. Блохина были получены обнадеживающие результаты при лечении сарколизином больных с множественной миеломой. К сожалению, дальнейшее использование сарколизина лимитировалось отсутствием стабильной лекарственной формы для введения препарата. Но за рубежом благодаря результатам исследований, проведенных в нашем институте с сарколизином, продолжилось изучение мел-фалана [6], который теперь под торговым названием Алкеран импортируется в Россию для лечения множественной миеломы.
Большое значение для развития онкологической науки имело постановление правительства СССР о поддержке и усилении экспериментальных и клинических исследований по разработке способов лечения рака. Академику Н. Н. Блохину удалось собрать в НИИ экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР специалистов, разрабатывающих проблему химиотерапии новообразований и занимающихся поиском и отбором в эксперименте потенциально активных химических агентов. Однако первые попытки создания противоопухолевых препаратов для клинической практики часто оказывались неудачными. Причиной этому было отсутствие четкого алгоритма продвижения создаваемого лекарства от идеи к его клиническому использованию и непонимание концепции фармацевтического препарата. Постепенно формировалось представление о необходимости четко идентифицировать и стандартизировать активное соединение как по химико-фармацевтическим, так и по биологическим критериям. Для решения этой проблемы
Л. Ф. Ларионов обратился в ГКНТ за поддержкой проводимых исследований средствами и кадрами в области фармацевтической технологии и анализа. С 1968 г. в НИИ экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР был организован кабинет лекарственных форм, сотрудники которого занимались обеспечением клинических подразделений противоопухолевыми лекарственными препаратами, в т. ч. и изготовляемыми ex tempore.
Проведенная по инициативе Л. Ф. Ларионова в 1968 г. Первая всесоюзная конференция по химиотерапии опухолей показала полное отсутствие в нашей стране серьезных работ по созданию готовых лекарственных средств. При клинических испытаниях возникали проблемы, связанные с недостаточной стандартностью предложенных новых препаратов. Кроме того, отобранные в эксперименте активные противоопухолевые соединения долгое время не внедрялись в медицинскую практику из-за отсутствия рациональных лекарственных форм и нормативно-технической документации на производство и контроль качества как субстанции, так и готового препарата.
Все это привело к решению создания научной фармацевтической лаборатории, разрабатывающей готовые к медицинскому применению лекарства на основе отобранных в эксперименте соединений. Инициатива Л. Ф. Ларионова была поддержана директором института и президентом АМН СССР Н. Н. Блохиным, Ученым советом Минздрава и ГКНТ СССР. И как следствие общих усилий, в 1973 г. вышло постановление ГКНТ СССР о выделении НИИ экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР для организации исследований средств, позволяющих образовать ряд лабораторий, в т. ч. и лабораторию разработки лекарственных форм.
В 1974 г. руководителем новой лаборатории был избран кандидат фармацевтических наук, выпускник 1-го Московского медицинского института им. И. М. Сеченова П. В. Лопатин, который организовал коллектив сотрудников — специалистов в области фармацевтической технологии и анализа, биофармации и фармакологии. Несмотря на недостаток реактивов, фармацевтического оборудования и приборов, сотрудники лаборатории приступили к разработке подходов целенаправленного поиска рациональных лекарственных форм для отобранных в эксперименте новых противоопухолевых веществ химического и природного происхождения. Большую роль в налаживании полноценных работ по стандартизации отобранных субстанций и их лекарственных форм сыграла старший научный сотрудник кандидат фармацевтических наук Маргарита Андреевна Краснова, в дальнейшем организовавшая в институте лабораторию химико-фармацевтического анализа. В 1988 г. в связи с переходом профессора П. В. Лопатина на кафедру Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова лабораторию возглавила его ученица кандидат фармацевтических наук Н. А. Оборотова.
В лаборатории за прошедший период накоплен большой опыт в области создания противоопухолевых препаратов. Обобщая эти исследования, П. В. Лопатин (1982) сформулировал основные аспекты методологии разработки лекарственных форм. Суть ее заключается в системном, комплексном подходе к созданию готовых лекарств, включающем решение фармако-анали-тических, технологических, биофармацевтических, токсикологических и фармакокинетических аспектов поиска рациональных лекарственных форм отобранных в эксперименте противоопухолевых веществ. В дальнейшем эта методология была реализована при создании алгоритмов разработки конкретных типов и видов лекарственных форм, в т. ч. в виде растворов, эмульсий и сублимационно высушенных препаратов для инъекций и таблеток.
В лаборатории проведены исследования по использованию неводных растворителей, на ряде нерастворимых в воде субстанций продемонстрирована возможность создания инъекционной и пероральной лекарственных форм.
В области фармацевтического анализа развита методология и сформулированы общие подходы к стандартизации и контролю качества противоопухолевых лекарственных средств, относящихся к классам хлорэ-тиламинов, производных нитрозомочевины, комплексных соединений металлов и др.
Теоретически и экспериментально разработаны методы направленной доставки лекарственных веществ к биологическим мишеням, в т. ч. с использованием ультраэмупьсий и липосом.
Обобщение основ направленного поиска рациональных лекарственных форм в нашем институте позволило ускорить процесс создания готовых противоопухолевых препаратов. Возросшие затраты на разработку новых лекарств потребовали хорошей организации и координации исследований. В этой связи для исполнителей заданий государственных программ были разработаны Временные методические указания «Порядок организации работ по созданию, подготовке и клиническому изучению противоопухолевых лекарственных средств и участию в их внедрении в промышленное производство», позволившие повысить эффективность исследований и ускорить продвижение в практику отечественных препаратов. Для решения поставленных задач в Онкологическом научном центре был организован комплекс специализированных подразделений, выполняющих программы по созданию, разработке, доклиническому и клиническому исследованию новых противоопухолевых лекарственных средств.
В настоящее время НИИ Экспериментальной диагностики и терапии опухолей ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (НИИ ЭДиТО РОНЦ РАМН) является уникальным научным комплексом, в котором выполняются в полном объеме исследования по:
— химическому синтезу или выделению из природных объектов активных субстанций,
— скринингу in vitro и in vivo;
— химико-фармацевтическому анализу отобранных в эксперименте субстанций;
— созданию возможных лекарственных форм для оптимального пути введения активного противоопухолевого соединения;
— углубленному изучению специфической активности и токсичности разработанных новых лекарственных форм;
— химико-фармацевтической стандартизации готовых препаратов;
— масштабированию технологии производства готовых препаратов;
— разработке нормативно-технической документации по стандартизации, контролю качества и производству новых субстанций и их лекарственных форм (готовых лекарств), в т. ч. Фармацевтических статей и Технологических регламентов производства.
Благодаря регламентированному порядку работ по созданию, доклиническому и клиническому изучению новых лекарственных форм удалось повысить качество и сократить сроки отдельных этапов разработки противоопухолевых препаратов. В настоящее время в лаборатории создан и находится на различных этапах внедрения в медицинскую практику ряд лекарственных форм оригинальных отечественных противоопухолевых препаратов:
1. «Араноза лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,5 г» — разрешена для медицинского применения при меланоме кожи, защищена патентом РФ и зарегистрирована в Государственном реестре лекарственных средств. Препарат включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств и выпускается в промышленных условиях.
2. «Сарколизин лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,02 г» — защищен патентом РФ, разрешен для медицинского применения, зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств и выпускается в промышленных условиях.
3. Таблетки цифелин 0,5 г — разрешены для медицинского применения. Оригинальный отечественный препарат цифелин (асалин) представляет собой дипептид сарколизина, отличающийся маловыраженным ге-модепрессивным эффектом. При его клиническом применении не обнаружены геморрагические циститы и алопеция, характерные для алкилирующих агентов. Это дает возможность лечения больных с нарушенным костномозговым кроветворением, имеющих лейкопению и тромбоцитопению, т. е. когда сарколизин противопоказан.
4. «Лизомустин лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,1 г», разработанный в РОНЦ РАМН, — разрешен для медицинского применения при диссеминированной меланоме, немелкоклеточном и мелкоклеточном раке легкого в монотерапии. На данном этапе препарат защищен патентом РФ и проходит регистрацию в Государственном реестре лекарственных средств. Синтез субстанции проводится в ИОС УрО РАН.
6
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОНКОЛОГИЯ
5. «Циклоплатам лиофилизированный 0,05, 0,10 или 0,15 г для внутривенного введения» — разработан и изучен в РОНЦ РАМН. Препарат защищен патентом РФ и разрешен для медицинского применения при раке яичников, мезотелиоме плевры и множественной миеломе. Препарат находится на стадии организации промышленного производства и регистрации в Государственном реестре лекарственных средств.
6. «Терафтал лиофилизированный 0,05 г для внутривенного введения» — передан на клинические испытания. Новая стратегия в химиотерапии опухолей — создание двухкомпонентной (бинарной) каталитической системы, состоящей из фталоцианиновых водорастворимых комплексов переходных металлов, которые катализируют автоокисление аскорбиновой кислоты. В процессе окисления образуются свободные радикалы кислорода, обладающие сильным цитотоксическим действием. В результате скрининга была отобрана окта-натривая соль окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта как перспективный катализатор автоокисления аскорбиновой кислоты, обладающая низкой токсичностью. Синтез субстанции проводит ГНЦ РФ НИИОПИК.
Одним из основных способов насыщения рынка отечественными лекарствами является разработка препаратов-дженериков. Воспроизведенный препарат БХНМ синтезирован в ИОС УрО РАН. Нами создана оригинальная водорастворимая лекарственная форма «БХНМ лиофилизированная 0,02 г для внутривенного введения», которая защищена патентом РФ. В настоящее время препарат находится на углубленном пред-клиническом исследовании.
Большой интерес представляет воспроизведенный препарат митоксантрон (новантрон), относящийся к классу антрацендионов. Лекарственная форма «Бисан-трон лиофилизированный 0,02 г для внутривенного введения» разработана нами и защищена патентом РФ. Препарат успешно прошел клинические испытания.
Для замены импортного препарата создана таблети-рованная форма мелфалана, обладающего в эксперименте лучшей биодоступностью, чем алкеран в таблетках.
В настоящее время лаборатория проводит НИР по теме «Разработка и создание новых лекарственных форм для медицинской промышленности»; исполняет ряд тем совместной НТП Правительства Москвы, Министерства науки и РАН «Разработка и внедрение в медицинскую практику новых методов диагностики и лечения онкологических заболеваний»; является ответственной по темам ФЦ НТП «Национальные приоритеты в медицине и здравоохранении», среди которых тема «Повышение селективности доставки фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии с использованием современных липосомальных лекарственных форм». Проводимые исследования в области технологии, анализа и биофармации посвящены совершенствованию методологии создания лекарственных форм с повышенной избирательностью противоопухолевого действия.
Для внедрения оригинальных отечественных разработок в практическое здравоохранение лаборатори-
ей организован промышленный выпуск лиофилизиро-ванных инъекционных и таблетированных противоопухолевых препаратов, разработанных в ГУ РОНЦ. По результатам исследований за последнее десятилетие опубликовано более 200 работ, научные разработки защищены патентами РФ, технологическими регламентами и фармацевтическими статьями на производство препаратов.
В целях укрепления лаборатории П. В. Лопатиным
и, впоследствии, Н. А. Оборотовой постоянно велась работа по подготовке специалистов в области технологии, химико-фармацевтического анализа и биофармации. С годами формировалась научная школа создания противоопухолевых лекарств на основе отобранных в эксперименте соединений. Сотрудники лаборатории участвуют в учебном процессе специализированных кафедр фармацевтического факультета ММА им. И. М. Сеченова, постоянно ведется работа с дипломными проектами студентов. С 2002 г. на базе лаборатории проводятся учебные занятия кафедры фармакологии с курсом технологии лекарств ММА им. И. М. Сеченова, где Н. А. Оборотова совмещает ставку профессора. Под ее руководством защищены 5 кандидатских диссертаций, 7 кандидатских и 2 докторские работы находятся в стадии завершения.
За прошедший период в лаборатории защитили докторские диссертации и получили звание профессора П. В. Лопатин и Н. А. Оборотова, а 15 их учеников стали кандидатами фармацевтических наук. В настоящее время на стадии завершения находятся еще 3 докторские и более 7 кандидатских диссертаций.
В плане научно-организационной работы сотрудники лаборатории активно участвуют в выпуске «Российского биотерапевтического журнала», в работе Научного общества фармацевтов г. Москвы, в работе оргкомитета ежегодной Всероссийской конференции «Отечественные противоопухолевые препараты».
Таким образом, за период развития химиотерапевтического направления в нашем институте для клинических исследований было передано более 10 оригинальных препаратов. Разработанная нормативная документация и технология производства, а также результаты клинических испытаний позволили подтвердить ведущую роль ГУ РОНЦ РАМН в создании отечественных препаратов и включить наш Центр в Федеральную целевую программу по онкологии для финансирования организации производства новых противоопухолевых лекарств. Несмотря на отсутствие государственной политики в области создания отечественных противоопухолевых препаратов, лаборатория старается продолжать свои исследования. Понимая важность человеческого здоровья и лекарственной независимости нашей Родины от политики импорта, руководство ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН оказывает большую поддержку экспериментальным исследованиям.
На каждом этапе развития химиотерапии формируются новые приоритетные направления. Несмотря на то, что основу современной химиотерапии опухолей пока составляют цитостатики, для разработки пре-
паратов с большей избирательностью действия в НИИ ЭДиТО проводятся исследования в области биотехнологии, генной терапии, ингибирования метаболизма и ангиогенеза в опухоли. Эти исследования нацелены на разработку новых подходов в лечении онкологических больных. Хотелось бы надеяться, что новые приоритеты приведут к созданию более эффективных противоопухолевых препаратов, продвижению которых в клинику способствовала бы лаборатория разработки лекарственных форм.
ЛИТЕРАТУРА
1. Блохин Н. Н. // Вопросы онкологии. — 1959. — № 3. — С. 299-305.
2. Блохин Н. Н., Переводчикова Н. ^.Химиотерапия опухолевых заболеваний. — М.: Медицина, 1984.
3. Ларионов Л. Ф. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 1957. — № 3. — С. 14-21.
4. Ларионов Л. Ф. // Вопросы онкологии. — 1959. — Т. V, № 3. — С. 290-298.
5. Ларионов Л. Ф., Хохлов А. С., Шкодинская Е. Н., Васина О. С. // Бюлл. Экспер. Библ. — 1955. — № 1. — С. 48-52.
6. Bergsagel D. Т., Sprague C. C. Clustin C. et al. // Cancer Chemotherapy Reports. — 1962. — Vol. 28. — P. 87-89.
7. Blokhin N. N., Larionov L. F., Perevodchikova N. I. et al. // Acad. Sci. — 1958. — Vol. 68, No. 3. — P. 1128-1132.
8. Gilman A., Philips F. S. // Science. — 1946. — Vol. 103. — P. 409.
