CC BY
28
рва 1705 койко-дней (41,5%), с катарактой 88 койко-дней (2,1%). Средняя длительность пребывания больных в дневном стационаре составила 11,3 дня (табл. 3).
Таблица 3
Основные показатели офтальмологических коек дневного пребывания МУ ЦГБ г. Жуковский за 2004 г.
Заболевание Число больных Количество койко-дней Средняя продолжительность лечения (дней)
абс. % абс. %
Глаукома 142 23,5 1122 27,0 7,9
Сосудистые патологии 203 33,5 1705 41,5 8,4
Катаракта 16 2,6 88 2,1 5,5
Всего по отделению 674 100 5318 100 7,9
Анализ доходов и расходов средств офтальмологического отделения за 2004 г. показал положительный баланс в сумме 2 688,3 тыс. руб., из которых 1114 тыс. руб. были направлены на модернизацию основных фондов офтальмологической службы поликлиники и 86 тыс. руб. - на материальное поощрение сотрудников отделения, остальные средства были использованы на общебольничные цели.
Таким образом, в результате организации коек дневного пребывания в офтальмологическом отделении за 2004 г. получили лечение на 161 человека больше, чем в 2003 г. Внедрение менее затратных организационных форм позволяет оптимизировать ресурсы, повысить мотивацию персонала к увеличению объемов и качества медицинской помощи населению, решать не только оперативные, но и стратегические задачи организации.
ОПЫТ СОЗДАНИЯ РЕГИОНАЛЬНЫХ СТАНДАРТОВ ПО ЛЕЧЕНИЮ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
В.А. Исаков
МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, г. Москва, Россия
В эпоху доказательной медицины большое внимание уделяется стандартизации диагностики и лечения больных, так как это обеспечивает высокий уровень рентабельности диагностического и лечебного процессов. Хронические вирусные гепатиты относятся к числу заболеваний, в диагностике и лечении которых за последние годы достигнут значительный прогресс. Так, еще 10 лет назад эффективность противовирусной терапии не превышала нескольких процен-
тов, а в настоящее время от 50 до 85% пациентов могут рассчитывать на полное излечение.
Прогрессирование хронических вирусных гепатитов может приводить к развитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы - тяжелым инвалидизирующим заболеваниям, характеризующимся высокими показателями смертности. Процесс лечения этих заболеваний сопряжен с большими материальными издержками как в краткосрочном периоде (трансплантация печени), так и в перспективе (пожизненная поддерживающая терапия препаратами, препятствующими отторжению трансплантата). Таким образом, своевременная диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов является еще и профилактикой указанных выше осложнений, что в целом существенно уменьшает затраты на диагностику и лечение в течение жизни индивидуума.
Существующие в настоящее время международные стандарты по диагностике и лечению хронических вирусных гепатитов учитывают различные аспекты, в том числе и экономические, а также особенности медицинской практики в отдельной стране или регионе [1]. Предлагаемые стандарты позволяют врачу быстро определить необходимый объем диагностических процедур, изложенный в виде простых и понятных алгоритмов, а также назначить и мониториро-вать лечение.
Любые стандарты начинаются с определения заболевания и критериев его диагностики, с характеристикой заболевания как единой нозологической единицы.
Определение.
Хронический вирусный гепатит - диффузное заболевание печени с воспалением и фиброзом ее паренхимы, характеризующееся наличием в крови ДНК или РНК гепатотропных вирусов и повышением активности аланиновой аминотрансферазы на протяжении 6 месяцев и более.
Критерии диагностики.
1. Стойкое или периодическое повышение содержания АЛТ в крови на протяжении 6 месяцев и более должно быть зафиксировано как минимум троекратно - с минимальными сроками между анализами в 2-3 недели.
2. Наличие в крови ДНК вируса гепатита В или РНК вируса гепатита С в течение 6 месяцев и более, зафиксированное дважды, как минимум один раз в квартал.
3. В сомнительных случаях (периодическое, эпизодическое повышение активности АЛТ) активность и стадия гепатита могут быть подтверждены с использованием биопсии печени, однако этот метод при хронических вирусных гепатитах является дополнительным.
Затем дается классификация, которая позволяет определить клиническую тяжесть заболевания.
6*
43
Классификация.
В зависимости от увеличения содержания АЛТ'в крови хронические вирусные гепатиты подразделяются по активности на следующие виды:
- хронический вирусный гепатит минимальной активности - АЛТ выше нормального значения в 1,5-3 раза;
- хронический вирусный гепатит умеренной активности - АЛТ выше нормального значения в 4-10 раз;
- хронический вирусный гепатит высокой активности - АЛТ выше нормального значения более чем в 10 раз.
Учитывая высокую контагиозность, обследование и лечение больных хроническими вирусными гепатитами должно проводиться в отделениях, сертифицированных службой Государственного санитарно-эпидемиологического надзора для инфекционных больных.
Далее дается описание отдельных нозологических форм заболевания с краткой характеристикой возбудителя, критериями диагностики, интерпретацией результатов и схемами лечения. Ниже представлена характеристика отдельных нозологических форм.
I. Хронический вирусный гепатит В.
Возбудитель - вирус гепатита В (ВГВ) - относится к семейству Hepadnaviridae ДНК-содержащих вирусов. Он имеет наружную ли-попротеидную оболочку, внутреннюю оболочку и нуклеокапсид, который включает ДНК, фермент ДНК-полимеразу и несколько белков, в частности, НВсАд и НВеАд.
НВсАд - ядерный («соге») антиген - обладает высокой имму-ногенностью. НВеАд находится в связи с НВсАд и является маркером активной репликации вируса и высокой активности ДНК-по-лимеразы. Наружная оболочка вируса представлена HBsAg («поверхностный антиген»). В зоне, предшествующей S-антигену, расположены preS1- и рге52-протеины. Эти белки ответственны за прикрепление и проникновение вируса в гепатоциты. ВГВ обладает мутационной изменчивостью, что обуславливает существование нескольких клинически различных форм хронического вирусного гепатита (HBeAg-позитивный и НВеАд-негативный). Основные пути передачи: половой, парентеральный, перинатальный. Вирус отличается чрезвычайно высокой устойчивостью к различным физическим и химическим факторам: низким и высоким температурам, многократному замораживанию и оттаиванию, УФ-об-лучению, длительному воздействию кислой среды. Инактивируется при кипячении, автоклавировании (120°С в течение 45 мин), стерилизации сухим жаром (180°С в течение 60 мин), действии дез-инфектантов.
Критерии диагностики: наличие ДНК вируса гепатита В, повышенное содержание АЛТ в крови, комбинация серологических маркеров (см. алгоритм на рис. 1).
Рис. 1. Алгоритм диагностики хронического вирусного гепатита В.
Серологические маркеры. Интерпретация комбинаций маркеров ВГВ представлена в табл. 1. В настоящее время объективно о репликации ВГВ следует судить только по наличию в крови ДНК ВГВ, определяемому с помощью полимеразной цепной реакции или другими молекулярными методами. Наличие или отсутствие НВеАд в настоящее время рассматривается как суррогатный маркер репликации ВГВ только в случае НВеАд-позитивного хронического вирусного гепатита В.
Лечение. Лечению подлежат больные только с установленным диагнозом НВеАд-позитивного или НВеАд-негативного хронического вирусного гепатита В. Пациенты, у которых выявляется ДНК ВГВ, но уровень АЛТ остается в пределах нормы, продолжительное время (в течение года или более) лечению не подлежат.
Таблица 1
Интерпретация комбинаций серологических маркеров (за исключением НВеАд)
Тесты Результат Интерпретация
НВеАд Отрицательный Не инфицирован
Апй-НВс Отрицательный
Апй-НВв Отрицательный
НВэАд Отрицательный Иммунитет вследствие естественно перенесенной инфекции
Апй-НВс Положительный Не инфицирован
АпИ-НВв Положительный Не инфицирован
НВеАд Отрицательный Иммунитет вследствие естественно перенесенной инфекции
Апй-НВс Положительный
Апй-НВэ Положительный
НВэАд Отрицательный Иммунитет вследствие вакцинации против НВУ
Апй-НВс Отрицательный
АпИ-НВэ Положительный
НВеАд Положительный Острый гепатит В
Апй-НВс 1дМ Положительный
АпИ-НВс Положительный
Апй-НВв Отрицательный
НВэАд Положительный Хроническая инфекция НВУ
АпИ-НВс 1дМ Отрицательный
Апй-НВс Положительный
Апй-НВз Отрицательный
НВэАд Отрицательный Возможны 4 интерпретации: 1 .Реконвалесцент после острой вирусной инфекции 2. Большая давность иммунитета или тест-система недостаточно чувствительна для определения малых концентраций апй-НВв 3. Не инфицирован с ложно-положительной реакцией на ап1ЖВс 4. Уровень НВеАд у лица, являющегося носителем, неопределяем
Лечение НВеАд-позитивного хронического вирусного гепатита В. Целью терапии является сероконверсия (исчезновение из крови НВеАд и появление апй-НВе), так как она является маркером стойкого прекращения репликации ВГВ. Исчезновение из крови только ДНК ВГВ на фоне лечения не гарантирует от реактивации процесса и возобновления репликации в дальнейшем, после прекращения противовирусной терапии. Алгоритм и выбор терапии представлены в табл. 2.
Таблица 2
Алгоритм лечения больных с НВеАд-позитивным хроническим вирусным гепатитом В
НВУДНК АЛТ Стратегия лечения
<105 копий НВУ/мл N Лечение не показано. Динамическое наблюдение за показателями каждые 6-12 мес.
>105 копий ИВУ/мл N или 2Ы Эффективность лечения низкая (<10%). Наблюдение (6-12 мес.), лечение при повышении АЛТ
>105 копий НВ V /мл >2Ы Интерферон или ламивудин: интерферон - 16 недель; ламивудин - минимум один год + 3-6 мес. после сероконверсии
Примечание: лицам с противопоказаниями к использованию интерферона или не ответившим на лечение, показан прием ламивудина.
Применяемые при лечении препараты и дозы приведены в табл. 3.
Таблица 3
Лечение НВеАд-позитивного хронического вирусного гепатита В
Препарат Дозы Длительность лечения
Интерферон а2а или а2Ь (интрон А, реаферон) 5 млн. МЕ ежедневно подкожно или10 млн. МЕ 3 раза в неделю подкожно 16 недель
Ламивудин (зеффикс) 100 мг ежедневно пероралъно 12 мес. + 3-6 мес. после наступления сероконверсии
Ожидаемая эффективность терапии каждым препаратом составляет 15-30%. Факторами, влияющими на эффективность обоих видов терапии, является исходный уровень АЛТ (чем выше, тем лучше результат лечения). Для лечения ламивудином длительность терапии (непрерывный прием в течение 4 лет) может приводить к серо-конверсии у 60-70% пациентов.
Лечение НВеАд-негативного хронического вирусного гепатита В. Цель терапии - прекращение репликации ВГВ и нормализация АЛТ. Об эффективности судят по стойкому исчезновению ДНК ВГВ (отсутствие ДНК ВГВ в течение как минимум 3 мес. при двукратном исследовании на фоне терапии). Алгоритм и выбор терапии представлены в табл. 4.
Таблица 4
Алгоритм лечения больных с НВеАд-негативным хроническим вирусным гепатитом В
НВУДНК Стратегия лечения
<105 копий НВ\//мл Лечение не показано. Динамика каждые 6-12 мес.
>105 копий НВУ/мл Интерферон - 12 мес. или ламивудин - более года
Примечание: лицам с противопоказаниями к использованию интерферона или не ответившим на лечение, показан прием ламивудина.
Применяемые для лечения препараты и дозы приведены в табл. 5
Таблица 5
Лечение НВеАд-негативного хронического вирусного
гепатита В
Препарат Дозы Длительность лечения
Интерферон а2а или а2Ь (интрон А, реаферон) 5 млн. МЕ ежедневно подкожно или 10 млн. МЕ 3 раза в неделю подкожно 12 мес.
Ламивудин (зеффикс) 100 мг ежедневно перорально Более 12 мес. (стандартные сроки лечения не установлены)
Ожидаемая эффективность терапии каждым препаратом составляет в среднем 20-30%, по данным различных исследований. Факторами, влияющими на эффективность обоих видов терапии, является исходный уровень АЛТ (чем выше, тем лучше результат), для лечения ламивудином - длительность терапии (чем дольше, тем лучше результат).
II. Хронический вирусный гепатит D.
Возбудитель - вирус гепатита D (дельта-вирус HDV) - представляет собой сферические частицы размером 30-37 нм, содержащие РНК; внутренний антиген HDAg и внешний, являющийся поверхностным антигеном ВГВ, HBsAg. Репликация этого вируса возможна только в присутствии HBsAg, который он использует для синтеза своей наружной оболочки. Существует как минимум три генотипа и несколько субтипов BrD. Механизм и пути передачи, по-видимому, такие же, как при ВГВ. Гепатит D встречается только у лиц, инфицированных ВГВ, и протекает в виде острой коинфекции или суперинфекции. Коинфекция увеличивает риск развития тяжелой и фульминантной форм заболевания. При суперинфекции, когда происходит наслоение острого гепатита D на хроническую ВГВ-инфекцию (манифестную или субклиническую), в одних случаях развивается фульминан-тный гепатит, в других - хронический гепатит с выраженной активностью и нередко с быстро формирующимся циррозом печени. Летальность при суперинфекции составляет 5-20%.
Критерии диагностики: обнаружение в крови РНК HDV и анти-HDV при наличии HBsAg.
Лечение. Цель терапии - прекращение репликации HDV и нормализация АЛТ. Используется схема интерферонотерапии, применяемая для лечения НВеАд-негативного хронического вирусного гепатита В (см. выше).
III. Хронический вирусный гепатит С.
Возбудитель - вирус гепатита С (ВГС) - РНК-содержащий вирус из семейства Flaviviridae, относящийся к семейству флавивирусов.
Обнаружено более 11 генотипов ВГС и более 100 его субтипов с существенными различиями в зависимости от географии распространенности. В России чаще всего обнаруживаются генотипы: 1 (а и Ь), 2а и За. Генотипы 1 и 4 характеризуются высоким уровнем вире-мии, а эффективность интерферонотерапии у больных с такими генотипами ВГС - хуже. Источники ВГС - больные хроническими и острыми формами инфекции. Наибольшее эпидемиологическое значение имеет парентеральный путь передачи. Основным фактором риска является внутривенное введение наркотиков. Передача возбудителя в быту при гетеро- и гомосексуальных контактах, от инфицированной матери к новорожденному теоретически возможна, но реализуется чрезвычайно редко по сравнению с ВГВ. На прогресси-рование хронического вирусного гепатита С влияют следующие факторы: пол, возраст, употребление алкоголя: у мужчин, лиц старшего возраста и употребляющих алкоголь прогрессирование заболевания происходит быстрее.
Критерии диагностики: обнаружение РНК НС\/ и повышение активности АЛТ в крови или активный гепатит, выявленный при биопсии печени (5 и более баллов по шкале Кпос!е11). Результаты биопсии печени в большей степени важны для длительного прогноза, чем для определения показаний к назначению противовирусной терапии, так как современные схемы комбинированного лечения (пегилированный интерферон + рибавирин) имеют одинаковую эффективность как при повышенном, так и при нормальном уровне АЛТ.
Лечение. В настоящее время стандартной терапией хронического вирусного гепатита С является только комбинированное лечение препаратами интерферона или пегилированного интерферона в сочетании с рибавирином. Длительность и эффективность такой терапии зависят от генотипа ВГС, индивидуальной переносимости больного и выраженности побочных действий, развивающихся в процессе лечения.
Целью терапии является полное прекращение репликации ВГС и нормализация АЛТ. О полном прекращении репликации ВГС судят по отсутствию в крови РНК ВГС у больного, получившего полный курс терапии, спустя 6 месяцев после приема последней дозы препаратов (стойкий вирусологический ответ).
Абсолютные противопоказания к назначению комбинированной терапии:
- депрессивные состояния, текущие или в анамнезе;
- перенесенная трансплантация органов;
- аутоиммунный гепатит и другие аутоиммунные заболевания, течение которых ухудшается из-за применения интерферона;
- гипертиреоидизм;
- тромбоцитопения;
- лейкопения;
- анемия;
7. Зак. 6885
49
- беременность и/или нежелание строго придерживаться контрацепции;
- тяжелые интеркуррентные заболевания: гипертоническая болезнь, ИБС, сердечная недостаточность, трудно контролируемый диабет, хронические обструктивные болезни легких, хроническая почечная недостаточность;
- возраст младше 3 лет;
- гиперчувствительность к компонентам терапии.
Случаи, при которых вопрос о назначении комбинированной терапии должен решаться индивидуально:
- АЛТ в норме на протяжении длительного времени и отсутствие фиброза или фиброз легкой степени (по данным биопсии);
- неудачное предыдущее лечение гепатита С монотерапией интерфероном;
- коинфекция ВИЧ;
- возраст младше 18 лет;
- цирроз печени в исходе хронического вирусного гепатита С;
- реципиенты перед трансплантацией печени.
Обязательные исследования перед назначением комбинированной терапии по поводу хронического вирусного гепатита С:
- общий анализ крови (с подсчетом числа тромбоцитов и рети-кулоцитов);
- биохимический анализ крови;
- генотипирование НС\/;
- определение вирусной нагрузки, если генотип ВГС 1а или 1Ь (см. алгоритм на рис. 2).
Рис. 2. Алгоритм выбора сроков комбинированной терапии и контроля за ее результатами.
При лечении хронического вирусного гепатита С используются интерферон а2а или а2Ь в сочетаниях, указанных в табл. 6.
Таблица 6
Лечение хронического вирусного гепатита С
Сочетания препаратов Дозы Длительность лечения
Интерферон а2а или а2Ь (интрон А, реаферон) + Рибавирин (ребетол) 3 млн ME три раза в неделю подкожно Ежедневно перорально в 2 приема не менее, чем 10,6 мг/кг массы тела; или 1000 мг/сут, если масса < 75 кг; или 1200 мг/сут, если масса ? 75 кг 24 или 48 недель, в зависимости от генотипа
Пегилированный интерферон а2Ь (пегинтрон) + Рибавирин (ребетол) 1,5 мг/кг один раз в неделю подкожно Ежедневно перорально в 2 приема не менее, чем 10,6 мг/кг массы тела; или 1000 мг/сут, если масса < 75 кг; или 1200 мг/сут, если масса ? 75 кг 24 или 48 недель, в зависимости от генотипа
Пегилированный интерферон а2а (пегасис) + Рибавирин (ребетол) 180 мкг один раз в неделю, независимо от массы тела Как минимум 10,6 мг/кг массы тела, или 1000 мг/сут, если масса тела < 75 кг; или 1200 мг/кг, если масса тела ? 75 кг. При генотипах 2 и 3 дозу можно снизить до 800 мг/сут 24 или 48 недель, в зависимости от генотипа
Учитывая многочисленные и выраженные побочные действия, возникающие на фоне комбинированной терапии, необходимо монито-рировать следующие показатели:
- гемоглобин, тромбоциты и лейкоциты - не реже одного раза в 2 недели;
- ТТГ и Т4 - не реже одного раза в квартал.
Критическими уровнями, требующими модификации или отмены терапии, являются:
- количество тромбоцитов < 90 ООО /мм3;
- количество лейкоцитов < 1500 /мм;
- содержание гемоглобина < 80 г/л.
Исключительно важно после создания стандартов диагностики и лечения обеспечить их выполнение. Основные трудности на пути внедрения стандартов представляют собой различия в обеспечении возможностей диагностики и доступность лечебных режимов. Если при лечении стандарты оставляют врачу довольно широкий выбор импортных и отечественных лекарственных средств, которые существенно различаются по стоимости, и, соответственно, пациенты и система
7*
51
обеспечения лекарствами льготных категорий граждан имеют значительную возможность маневра (стоимость курса лечения довольно часто различается в разы), то отступления от диагностических алгоритмов, как правило, невозможны без потери качества диагностики. В этом случае, если стандарты разрабатываются для региона, то разумным выглядит введение этапности обследования пациентов, как это предлагается сделать в Московской области (табл. 7).
Таблица 7
Планируемые уровни оказания помощи больным хроническими вирусными гепатитами в Московской области
Уровень оказания помощи Виды диагностики и лечения Учреждения
Муниципальный В крови больных определяют НВэАд, анти-НСУ, анти-НАУ, выполняют общий и биохимический анализ крови, мониторирование указанных показателей в процессе лечения Городские и районные поликлиники, стационары, в том числе инфекционные
Окружной Расширенный спектр маркеров гепатотропных вирусов, определение ДНК ВГВ и РНК В ГС (на базе ПЦР лабораторий ГСЭН), назначение терапии и мониторирование основных вирусологических показателей Инфекционные стационары, амбулаторный прием инфекционистов
Областной Количественные анализы ДНК ВГВ и РНК ВГС, генотипирование ВГС Лаборатории МОНИКИ
Указанные уровни оказания помощи в Московской области дадут возможность не только соблюсти этапность обследования и лечения пациентов, которое длится обычно минимум 6 месяцев, но и реально внедрить стандарты.
ЛИТЕРАТУРА
1. AASLD practical guidelines for diagnosis and treatment of chronic viral hepatitis. -AASLD publication - Atlanta (USA), 2004.
СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ В МОСКОВСКОЙ ОБЛАСТИ
B.И. Краснопольский, JI.C. Логутова, В.А. Туманова,
C.А. Шаповаленко, О.Ф. Серова, Н.В. Зароченцева
МОНИИАГ, г. Москва, Россия
В настоящее время в Московской области (МО), как и в Российской Федерации, отмечаются негативные тенденции показателей состояния здоровья детей и подростков, а также рост гинекологической заболеваемости у девочек и девушек-подростков. Это имеет ог-
