CC BY
43
Библиографический список
1. Федоров, А.В. Алкогольный абстинентный синдром: методы коррекции метаболических нарушений на ранних и поздних этапах развития: втореф. ... канд. мед. наук. - Новосибирск, 2005.
2. Чухрова, М.Г. Патофизиологические и психосоматические аспекты потребления алкоголя / М.Г. Чухрова, С.А. Курилович, В.П. Леутин.
- Новосибирск, 1999.
3. Медведев, А.С. Патофизиология алкоголизма и патогенетические подходы к его лечению / А.С. Медведев, М.Г. Чухрова. - Минск, 2011. Bibliography
1. Fedorov, A.V. Alkogoljnihyj abstinentnihyj sindrom: metodih korrekcii metabolicheskikh narusheniyj na rannikh i pozdnikh ehtapakh razvitiya: vtoref. ... kand. med. nauk. - Novosibirsk, 2005.
2. Chukhrova, M.G. Patofiziologicheskie i psikhosomaticheskie aspektih potrebleniya alkogolya / M.G. Chukhrova, S.A. Kurilovich, V.P. Leutin. -Novosibirsk, 1999.
3. Medvedev, A.S. Patofiziologiya alkogolizma i patogeneticheskie podkhodih k ego lecheniyu / A.S. Medvedev, M.G. Chukhrova. - Minsk, 2011.
Статья поступила в редакцию 30.01.13
УДК 616.06
Bulieva N.B. THE FEATURES OF VIRAL HEPATITIS AT THE PATIENTS WITH HAEMOBLASTOSES. The people with heamoblastoses are the unique group of patients, that's one the problem of chronic hepatitis' complication play the important role. In addition, these patient have specific drug-induced liver injury against the background of hepatitis B and C infection. There are difficulties in the early diagnostics of hepatitis and its clinic and laboratory syndromes because of leukemia. The immunosuppression evokes latent and subclinical forms of chronic hepatitis. At the same time, the risk of viral hepatitis B and C infections at the patients with haemoblastoses is great because of haemotransfusions and invasive procedures.
Key words: heamoblastoses, viral hepatitis, liver, interferons, vaccination.
Н.Б. Булиева, канд. мед. наук, доц. каф. госпитальной терапии Ханты-Мансийской
гос. медицинской академии, г. Ханты-Мансийск, E-mail: hmgmi2006@mail.ru
ОСОБЕННОСТИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ У БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ
Больные гемобластозами являются особой группой больных, для которой проблема хронических гепатитов выходит на одно из ведущих мест. Хронический гепатит В, С у больных гемобластозами часто наслаивается на уже имеющиеся специфическое и лекарственное поражение печени. Ранняя диагностика гепатитов затрудняется отсутствием яркой клинической симптоматики, основные клинико-лабораторные синдромы перекрываются клиникой лейкоза. Состояние иммуносупрессии способствует развитию латентных субклинических форм хронических гепатитов. В то же время, риск заражения вирусом гепатита В и С у больных гемобластозами достаточно велик вследствие массивной гемотрансфузионной нагрузки и множества инвазивных вмешательств.
Ключевые слова: гемобластозы, вирусные гепатиты, печень, интерфероны, вакцинация.
Одной из важнейших проблем у больных гемобластозами является риск инфицирования вирусами гепатитов, который обусловлен высокой частотой применения гемотрансфузий, особенно у больных острым лейкозом, широким внедрением методов гравитационной хирургии (плазмафереза), частыми парентеральными вмешательствами [1-7]. Кроме того, у этих больных формируется иммунодепрессия, обусловленная основным заболеванием и поддерживаемая массивным применением цито-статических препаратов, что может создавать благоприятные условия для репликации и персистенции вируса [1; 8].
Поражения печени при гемобластозах занимают особое место, так как печень является органом, метаболизирующим большинство цитостатиков [9; 10; 11]. Кроме того, печень занимает ключевые позиции в поддержании гомеостаза в организме, играет важную роль в адаптационных реакциях, что определяется ее участием в осуществлении метаболических функций, поддержании межорганных и межсистемных связей [12]. Важными этапами для решения проблемы эффективного лечения больных гемобластозами, инфицированных вирусами гепатита С и В являются их своевременная, качественная диагностика и адекватная оценка клинического течения ассоциации заболеваний.
Вирусный гепатит С (ВГС) является в настоящее время одной из актуальных проблем общественного здравоохранения. Большая распространенность, неуклонный рост числа заболевших в популяции, высокая частота формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, развитие различных вне-печеночных проявлений определяют необходимость своевременной диагностики и лечения вирусного гепатита С.
Механизм поражения печени вирусом гепатита С (ВГС) определяется его репликацией в клетке, т.е. прямым цитопатичес-ким действием. В подавляющем большинстве случаев острого гепатита С иммунной системе не удается элиминировать вирус
и в 50-80 % случаев происходит хронизация вирусной инфекции [13; 14]. Таким образом, клинически проявляются манифестная и бессимптомная (субклиническая) формы вирусного гепатита С. Каждая из них может заканчиваться выздоровлением, что наблюдается в 15-25 % случаев, либо протекает по типу хронического гепатита с различной степенью активности. Примерно у 25-35 % больных хронической формой гепатита С в течение 10-40 лет развивается фиброз печени. У 30-40 % больных циррозом печени на фоне вирусного гепатита С развивается первичный рак печени [15].
Опасность гепатита С у онкологических больных определяется следующими обстоятельствами:
1. Возможностью фульминантного («молниеносного») гепатита во время лечения основного заболевания. Такие формы гепатита приводят к летальному исходу от 2 до 12% случаев. Проведение химиотерапии на фоне вирусной инфекции сопровождается тяжелым поражением печени у 40% больных, а у 3% приводит к летальному исходу [16].
2. Развитием хронического гепатита более чем у 85% онкологических больных, инфицированных ВГС и получающих химиотерапию. Это обусловлено тем, что после острой фазы заболевания не происходит элиминации вируса. Реактивация вирусной инфекции на фоне проводимой химиотерапии приводит к тяжелому сочетанному поражению печени в 50-65% случаев. Это требует прекращения терапии или снижения доз препаратов, что ухудшает прогноз и течение основного заболевания [17].
3. Циррозом печени. Показано, что сроки развития цирроза печени у онкологических больных резко сокращаются на фоне проведения химиотерапии и составляют в среднем 5 лет [17].
Современная диагностика вирусного гепатита С основана на обнаружении специфических маркеров антигенов вируса и антител к нему методом ИФА, а также выявления вирусной РНК методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Некоторые авто-
м?:я .1Ы
Рис. 1. Характерный серологический профиль при остром гепатите С
мнгнць
Рис. 2. Группы пациентов в зависимости от серологического профиля при остром гепатите В
ры указывают на возможность отсроченного образования антител к ВГС и приходят к выводу о недостаточной точности метода ИФА. Так, методы диагностики, основанные на определении антител, выявляют лишь около 70% больных острым лимфобластным лейкозом, инфицированных ВГС.
Поэтому ведущую роль в диагностике гепатита С занимают методы генной диагностики, позволяющие непосредственно выявить генетический материал вируса в сыворотке крови и тканях; оценить репликативную активность вируса; количественно определить концентрацию вируса в сыворотке крови; установить генотип вируса и вести наблюдение за изменчивостью ВГС [18; 19; 20]. Для этих целей используют ПЦР. При этом возможно как качественное, так и количественное определение РНК ВГС, что особенно важно для назначения, мониторинга и оценки эффективности применяемой терапии.
Перспективным является использование флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) Возможность непосредственного обнаружения РНК ВГС в ткани позволила определить ее в мо-нонуклеарных клетках крови, лимфоузлах, костном мозге больного. Наряду с определением РНК, перспективным методом изучения активности вирусной репродукции является выявление вирусных белков непосредственно в тканях с помощью иммуно-гистиохимических методов (ИГХ). В качестве иммунных реагентов для детекции антигенов ВГС используется как моноклональные антитела (МКА), так и поликлональные антисыворотки, полученные от экспериментально иммунизированных животных. Этот метод может быть использован для непосредственного определения локализации антигенов ВГС (core белка, белков E1, E2) в клетках опухоли [21].
В последнее время в литературе широко обсуждаются данные, касающиеся этиологической роли вирусной инфекции в развитии гемобластозов. Роль хронических вирусных инфекций в многоступенчатом этиопатогенезе лимфом хорошо известна и широко обсуждается в литературе. К вирусам, принимающим участие в патогенезе злокачественных лимфом, относят: вирус Эпштейна-Барр (EBV), человеческий Т-клеточный вирус (hTl V1), вирус иммунодефицита человека (HIV 1 и 2), человеческий вирус герпеса (HHV 8) [1; 4; 15]. В составе этих вирусов идентифицированы либо специальные гены (онкогены), продукты которых непосредственно контролируют трансформированный
фенотип зараженных клеток, либо гены, продукты которых индуцируют экспрессию других генов, участвующих в контроле пролиферации клеток. В настоящее время большинство исследователей относят вирус гепатита С, так же как и вирусы ЕВУ, Н^ VI и др., к вирусам, которые участвуют в процессе возникновения и развития злокачественных лимфом. Ключевым звеном в многоступенчатом патогенезе развития злокачественных ВГС-ассо-циированных лимфом рассматриваются лимфот-ропность вируса и возможность его длительной репликации в В-лимфоцитах человека [5; 6; 8; 11; 16; 22; 23]. Высокая частота выявляемости маркеров ВГС (анти-ВГС-антитела и ВГС-виремия) у пациентов со злокачественными В-клеточными лим-фомами достигает 47%, что позволяет предположить участие ВГС в онкогенезе В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний. РНК ВГС методом ПЦР в лимфоузлах больных неходжкинских лимфом (НХЛ) выявлялась у 24-100% обследованных. В патогенезе лимфопролиферативных заболеваний рассматриваются лимфотропность вируса с преимущественной репликацией ВГС в В-лим-фоцитах, а также роль ВГС в подавлении апопто-за. Вирус гепатита С относится к флавивирусам и геном ВГС представлен одной плюс-цепью РНК, которая одновременно является матричной РНК, заключенной в белковый капсид. Капсид вируса образован молекулами кор-белка, который играет очень важную роль в сборке вирусной частицы, регулирует синтез вирусной РНК [3; 15]. Кор-белок является одним из наиболее иммуногенных белков ВГС. Капсид с РНК в свою очередь заключен в оболочку из липидов и поверхностных белков вириона: оболочечные белки НСУ Е1 и НСУ Е2. Большая часть полипептидной цепи этих белков экспонирована на внешней поверхности бислоя липидов и отвечает за антигенную детерминанту вируса. Отличительной структурной особенностью этих оболочечных белков ВГС является наличие в их полипептидной цепи участков с высокой частотой замены аминокислотных остатков, что позволяет ВГС долгое время оставаться «невидимкой» для иммунной системой человека. Эти же белки вирусной оболочки ответственны за его тропизм к различным органам и тканям.
Таким образом, вирусный гепатит С у больных гемобласто-зами может стать тяжелым, смертельно опасным интеркуррент-ным заболеванием, а также самостоятельно инициировать моноклональную пролиферацию В-лимфоцитов, с развитием ВГС-ассоциированных лимфом [19, 24]. Кроме того, учитывая данные о возможной этиологической роли ВГС в развитии некоторых НХЛ, своевременное выявление ВГС и раннее назначение специфической противовирусной терапии могут приводить к регрессу гемобластоза.
Онкологические больные в зависимости от наличия маркеров вирусного гепатита могут быть распределены в 3 группы:
1) не имевшие контакта с ВГС; 2) пациенты со следами перенесенной инфекции; 3) больные, у которых происходит активная репликация ВГС.
У лиц первой группы в процессе лечения основного заболевания может произойти инфицирование с развитием острого вирусного гепатита. Им требуются мероприятия, направленные на предупреждение заражения. Больные второй группы должны находиться под наблюдением для своевременного выявления маркеров репликации вируса.
Лечение основного заболевания, особенно иммуносупрес-сивная терапия, в 45-75% случаев приводит к реактивации ранее перенесенного вирусного гепатита и неизбежному изменению схемы лечения, со снижением эффективности. Больным данной группы назначается противовирусная терапия в случае реактивации вирусной инфекции при проведении лучевой и химиотерапии.
Онкологическим больным третьей группы с маркерами активной репликации ВГС в крови должна назначаться, при отсутствии прямых противопоказаний, стандартная комбинированная противовирусная терапия. Неэффективность противовирусной терапии или развитие побочных реакций требуют коррекции доз препаратов и схемы лечения. В случае необходимости оперативного вмешательства по поводу онкологического процесса должно проводиться предоперационное противовирусное лечение, эффективность которого определяется снижением уровня
1. Оценить исходные гематологические показатели до іія'іа.11 прогкк.опируг їіой терапии КячЯОа.
+
2, При отсутствии сленгов - стандартная стена конігролй,
Если имеются отклонения - выяснить причину перед началом терапии
і
3. Оценить через 2-4-6 недель і
4, Если через 4 -6 недель отмечается снижаете показателей на 20% - 30% (НЬ.
лейкоциты, тромбоциты)
+
5. Необходимо Біпегнть стеленії негативных гематологических реякцнії н оценить их
черсї 1 І№ДЄЛН>
Если показатели стабилизировались -продолжать терапию + Повторить лабораторные исследования через неделю
Показатели падают до критических - проводим коррекцию терапии согласно методических рекомендаций
Показатели стабильны - продолжаем противовирусную терапию в стандартном режиме
Рис. 3. Алгоритм назначения противовирусной терапии у больных гемобластозами
трансаминаз и виремии. Дальнейшее лечение гепатита С определяется прогнозом онкологического заболевания.
Как указывалось выше, механизмы иммунного ответа при гепатите С остаются неясными. Показано, что перенесенная инфекция не исключает возможность заражения другими штаммами вируса гепатита С. В настоящее время вакцины для профилактики ВГС - инфекции не существует. В связи с этим, основным методом профилактики гепатита С является тщательное обследование пациентов и доноров (качественное и количественное определение ВГС в крови методом ПЦР) [20; 25; 26].
Распространенность вирусного гепатита В (ВГВ) у пациентов с гемобластозами увеличена во всем мире в сравнении с общим населением. Наличие ВГВ может требовать прерывания химиотерапии с неблагоприятными предвещающими последствиями для течения гемобластоза [6; 27; 28]. Вызванная химиотерапией иммуносупрессия может привести к увеличению репликации ВГВ. Восстановление иммунитета в течение недель и месяцев после химиотерапии может быть связано со вспышкой гепатита В и развитием печеночной недостаточности. Факторы риска, связанные с активацией ВГВ, включают обнаруживаемый HBsAg, ДНК НВУ, НВеАд, апй-НВс, лечение с использованием кортикостероидов, молодой возраст и мужской пол.
ВГВ передается следующими путями: парентеральным, половым, трансплантационным, вертикальным (от родителей к детям, при этом 90-100% новорожденных сами становятся носителями инфекции). В ряде случаев источник заражения определить не удается. Попадание даже 1 вирусной частицы способно вызвать острый гепатит В. Хронизация процесса отмечается приблизительно у 10% больных острым гепатитом В, при этом легкие формы заболевания значительно чаще трансформируются в хронический гепатит.
В последнее время появились данные о том, что у 24-43% больных гемобластозами еще при выявлении заболевания обнаруживается вирусный гепатит В. После окончания комбинированного лечения около 90% пациентов остаются инфицированными. Реактивация инфекции ВГВ на фоне химиотерапии приводит к тяжелому сочетанному поражению печени (токсическому и вирусному) в 52-63% случаев [3; 29; 30]. Показано, что в процессе химиотерапии происходит значительное увеличение уровня виремии. Повреждение гепатоцитов обусловлено не только самим ВГВ, но и иммунокомпетентными клетками, распознающими антигены гепатита в клетках печени, что приводит к лизису этих, пораженных вирусом клеток. По данным ряда авторов, при онкологических заболеваниях нарушено соотношение
в системе Т- и В- лимфоцитов, что повышает восприимчивость к ВГВ-инфекции и способствует увеличению частоты хронических форм. Описаны случаи реактивации гепатита В с развитием его фульминантной формы после аутологичной трансплантации костного мозга среди больных, у которых перед началом лечения HВsAg был отрицательным, анти-НВсАд - положительным, а при ретроспективной ПЦР-диагностике были обнаружены копии ДНК вируса [5; 31].
К реактивации гепатита В может приводить любая терапия, снижающая активность Т- и В-лимфоцитов. Одной из форм реактивации вирусного гепатита В во время химиотерапии является возникновение фиброзирующего холестатического гепатита, который развивается после окончания лекарственного лечения. Таким образом, вирусный гепатит В может быть причиной фатального поражения печени у онкологических пациентов на фоне проведения лечения основного заболевания. Кроме того, сочетание неблагоприятных факторов: специфического (опухолевого) поражения печени, массивной цитостатической терапии, вирусной инфекции - приводит к невозможности проведения адекватной, своевременной химиотерапии [22]. Отмеченное выше определяет необходимость адекватных мероприятий по диагностике и профилактике вирусного гепатита В перед началом лечения основного заболевания и, при необходимости, как можно более ранней адекватной противовирусной терапии.
Современная диагностика вирусного гепатита В основана на обнаружении специфических маркеров вируса - выявлении антигенов и антител к нему методом иФа и обнаружении вирусной ДНК при ПЦР Применение метода ИФА сопряжено с получением до 40% ложноотрицательных результатов. Ведущая роль в диагностике гепатита В принадлежит методам генно-инженерной технологии. Широко используют метод ПЦР, который позволяет непосредственно выявить генетический материал вируса в сыворотке крови и тканях (мононуклеарах, гепатоцитах, ткани костного мозга и т.д.), количественно определить концентрацию вируса в сыворотке крови [28; 31].
В зависимости от наличия маркеров вирусного гепатита В выделены 4 группы пациентов: 1) ранее не имевшие контакта с ВГВ; 2) больные со следами перенесенной инфекции; 3) больные с персистирующей вирусной инфекцией; 4) больные, у которых в крови и тканях происходит активная репликация ВГВ.
У больных первой группы в процессе лечения основного заболевания может произойти заражение ВГВ с развитием острого вирусного гепатита; им необходима вакцинация против вирусного гепатита В. У больных второй-третьей групп при прове-
дении лечения, особенно иммуносупрессивной терапии, в 75% случаев происходит реактивация ранее перенесенного вирусного гепатита В. Это является причиной остановки курса терапии основного заболевания и часто приводит к необходимости изменения схемы лечения: снижению доз препаратов, замене препаратов, что снижает эффективность терапии и повышает вероятность рецидивов [27]. Для пациентов четвертой группы вирусный гепатит В представляет непосредственную угрозу жизни и эпидемическую опасность для медицинского персонала. В процессе лечения основного онкологического заболевания у этой категории больных может развиться фульминатный гепатит. Это приводит к гибели до 12% онкологических больных, получающих иммуносупрессивное лечение.
Все онкологические больные, ранее не имевшие контакта с ВГВ, и медицинский персонал, работающий с этими больными, должны пройти вакцинацию против гепатита В. Разработаны методики профилактики ВГВ как до, так и после заражения. Для получения оптимального напряженного иммунитета требуется 3-кратное внутримышечное введение вакцины 2х104 копий вируса.
Важным моментом является и то, что маркеры вирусов гепатита В и С определяют у многих больных лишь спустя несколько месяцев или даже лет после окончания полихимиотерапии (средняя продолжительность ремиссии составляет 2 года). Причиной этого, вероятно, является низкая чувствительность скрининговых методов обследования, а также глубокая иммуносупрессия в период индукции ремиссии в результат воздействия цитостатической терапии, на что указывают и другие авторы [1; 2; 8; 31].
Лечение хронического вирусного гепатита у больных со злокачественными новообразованиями является сложной проблемой для гематологов. В настоящее время используются три группы противовирусных препаратов в лечении: 1) синтетические нуклеозиды (ацикловир, рибавирин, ганцикловир и др.);
2) цитокины (интерлейкин-2, фактор некроза опухоли); 3) ин-терфероны а.
Назначение препаратов первых двух групп в виде монотерапии успеха не имело. В настоящее время наибольшее применение нашли интерфероны альфа (иФН-а) - препараты, обладающие противовирусным и иммуномодулирующим действием [17]. Предпочтение отдается рекомбинантным ИФН-а, среди которых наиболее широко используется - ИФН а-2Ь (Интрон А, Шеринг-Плау, США).
Механизм действия интерферона включает:
1) индуцирование продукции антивирусных протеинов, ингибирующих синтез вирусных РНК и ДНК;
Библиографический список
2) повышение экспрессии HLA-антигенов 1 типа на поверхности инфицированных клеток, что позволяет цитотоксическим Т-лимфоцитам их распознавать и элиминировать.
Принципы интерферонотерапии у больных гемобластозами представлены на рис. 3.
Интерферон обладает также иммуномодулирующим эффектом - увеличивает активность естественных киллеров и цито-токсических Т-лимфоцитов, которые распознают инфицированные клетки и повышают высвобождение цитокинов (фактор некроза опухоли [7; 18], интерлейкин -1). ИФН-а, подавляя активную вирусную репликацию, уменьшает степень активности печеночного процесса и предупреждает прогрессирование хронического гепатита в ЦП и ГЦК.
Показанием к назначению противовирусной терапии является активная репликация (выявление в сыворотке крови 1дМ ап^-НСУ, НСУ RNA; НВеАд, 1дМ ап^-НВс, ВГВ DNA).
В отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии нарушение функционально-морфологического состояния печени определяют у 100% больных гемобластозами. Это является результатом действия на печень множества разнонаправленных факторов - токсического влияния химиотерапии, поражения паренхимы печени вследствие собственно онкологического процесса, а также вирусной инфекции, развивающейся у лиц с глубокой иммуносупрессией. Частота выявления маркеров вирусов гепатита В и С у больных гемобластозами в отдаленном периоде лечения высока и достигает 72% [23; 25; 29]. Для поражения печени у больных гемобластозами в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии характерна неяркая клиническая симптоматика, завуалированная множеством жалоб со стороны других органов и систем; значительно более быстрое развитие фиброзных изменений, вплоть до развития цирроза печени, при слабо выраженной морфологической активности процесса; высокий процент вирусных поражений (гепатитов В и С), а также сложности выявления маркеров вирусных гепатитов в острый период заболевания в связи с запаздыванием появления противовирусных антител, большую информативность метода ПЦР (выявления генетического материала вируса) по сравнению с иммуноферментной диагностикой.
Указанные особенности определяют необходимость как можно более раннего начала адекватной дезинтоксикационной, метаболической, противовирусной терапии у данной категории больных как на этапе активной полихимиотерапии, так и в отдаленные сроки лечения. Безусловно, препаратами выбора у больных гемобластозами, инфицированными вирусами гепатита, являются альфа-интерфероны, обладающие противовирусной, а также антипролиферативной и иммуномодулирующей активностью.
1. Гурцевич, В.Э. Вирусы, онкогенные для человека // Первичная профилактика рака. - 2006. - № 1(3).
2. Ковригина, A.M. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы / А.М. Ковригина, Н.А. Пробатова // М., 2007.
3. Клинико-морфологические сопоставления при поражении печени у больных гемобластозами / Н.В. Тетерина, Н.П. Домникова,
A.П. Рахманов // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине: материалы науч.-практ. конф. - Новосибирск, 2002.
4. Лопаткина, Т.Н. Хронический гепатит С: внепеченочные проявления, особенности клинического течения, диагностика // Вирусные гепатиты: инф. бюллетень. - 2000. - № 2(3).
5. Маевская, М.В. Хронический вирусный гепатит / М.В. Маевская, В.Б. Золотаревский // Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей; под. ред. В.Т. Ивашкина. - М., 2005.
6. Майер, К.-П. Гепатит и последствия гепатита: практич. руководство. - М., 2004.
7. Acute liver failure as the initial manifestation of acute leukaemia / S. Anderson, Р Richardson, J. Wendon // Liver. - 2001. - Vol. 21.
8. Rituximab-related viral infections in lymphoma patients / S. Aksoy, Н. Harputluoglu, S. Kilickap // Leuk. Lymphoma. - 2007. - Vol. 48(7).
9. Патоморфологические и клинические аспекты вирусного поражения печени у онкогематологических больных / Н.В. Тетерина, Н.П. Домникова, Г.А. Мезенцева // Актуальные вопросы современной медицины: материалы XIV н/п конф. врачей. - Новосибирск, 2004.
10. An adult case of acute lymphoblastic leukaemia presenting as hepatic dysfunction / С. Aoki, С. Bowlus, L. Rossaro at al. // Dig. Liver. Dis. -2005. - Vol. 37.
11. Lishner, M. Cancer chemotherapy during pregnancy. Consortium of cancer in pregnancy evidence // Can. Fam.Physician. - 2001. - Vol. 47.
12. Патоморфология и клинические особенности поражения печени при гемобластозах / Н.П. Домникова, Г.И. Непомнящих, Г.А. Мезенцева // Сиб. журн. гастроэнтерол. гепатол. — 2003. - № 16.
13. Лопаткина, Т.Н. Хронический гепатит С: внепеченочные проявления, особенности клинического течения, диагностика // Вирусные гепатиты: инф. бюлл. - 2000. - № 2(3).
14. Никитин, И.Г. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения / И.Г. Никитин, Г.И. Строжаков // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. - 2001. - № 3.
15. Вирусный гепатит С / Б.И. Санин, В.А. Борисов, Л.В. Соколова [и др.]. - М., 2000.
16. Соринсон, С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. - 1998. - № 1(3).
17. Хронический гепатит С: клиника, диагностика, лечение / И.Г. Фёдоров, И.Г. Никитин, Г.И. Сторожаков // Лечащий врач. - 2002. - № 6.
18. Шульпекова, Ю.О. Острый вирусный гепатит // Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей / под. ред.
B.Т. Ивашкина. - М., 2005.
19. Agnello. V. Extrahepatic disease manifestations of HCV infection: some current issues / V. Agnello, F. De Rosa // J. Hepatol. - 2004. - Vol. 40.
20. Epidemiology of hepatitis С virus infection / S. Bellentani, L Miglioli, G. Bedogni at al. // Gastroenterol, dietol. - 2005. - Vol. 51(l).
21. Лакина, Е.И. РНК вируса гепатита С в организме больных хроническим гепатитом С / Е.И. Лакина, А.А. Кущ // Вопросы вирусологии.
- 2002. - № 2.
22. High prevalence of occult hepatitis В virus infection in patients with В cell non-Hodgkin's lymphoma / М. Chen, L. Hsiao, Т. Chiou at al. // Ann. Hematol. - 2008. - Vol. 87(6).
23. Раvlidis, N.A. Coexistence of pregnancy and malignancy // Oncologist. - 2002. - Vol 7.
24. Chari, A. Diagnosis and Management of Non-Hodgkin's Lymphoma and Hodgkin's Lymphoma / А. Chari, L. Kaplan // Viral and immunological
malignancies // Eds. Volberdiny P.A., Palefsky J.M., Walsh C.C. - 2006.
25. Бабичева, Л.Г. Дополнительные клинико-лабораторные факторы прогноза при диффузной В-крупноклеточной лимфоме / Л.Г. Бабичева, И.В. Поддубная // Современная онкология. - 2006. - № 1.
26. Онкогематология / под ред. И.В. Поддубной. — М., 2005.
27. Амосов, А.Д. Гепатит В. - Кольцово: Институт средств медицинской диагностики, 1998.
28. Апросина, З.Г. Хронический вирусный гепатит / З.Г. Апросина, В.В. Серов // М., 2004.
29. Вирусные инфекции у онкологических больных / Г.И. Сторожаков, И.Г. Никитин, С.В. Лепков и др. // Энциклопедия клинической
онкологии; под ред. М.И.Давыдова, Г.Л. Вышковского. - М., 2005.
30. Персистенция вирусов: иммунологические и патогенетические аспекты / А.Н. Маянский, А.Н. Бурков, Д.Г. Астафьев // Клин. медицина. - 1998. - № 12.
31. Лосева, М.И. Печень при гемобластозах / М.И. Лосева, Т.И. Поспелова / Новосибирск. - 2000.
Bibliography
1. Gurcevich, V.Eh. Virusih, onkogennihe dlya cheloveka // Pervichnaya profilaktika raka. - 2006. - № 1(3).
2. Kovrigina, A.M. Limfoma Khodzhkina i krupnokletochnihe limfomih / A.M. Kovrigina, N.A. Probatova // M., 2007.
3. Kliniko-morfologicheskie sopostavleniya pri porazhenii pecheni u boljnihkh gemoblastozami / N.V. Teterina, N.P. Domnikova, A.P. Rakhmanov // Novihe metodih diagnostiki, lecheniya zabolevaniyj i upravleniya v medicine: materialih nauch.-prakt. konf. - Novosibirsk, 2002.
4. Lopatkina, T.N. Khronicheskiyj gepatit S: vnepechenochnihe proyavleniya, osobennosti klinicheskogo techeniya, diagnostika // Virusnihe gepatitih: inf. byulletenj. - 2000. - № 2(3).
5. Maevskaya, M.V. Khronicheskiyj virusnihyj gepatit / M.V. Maevskaya, V.B. Zolotarevskiyj // Bolezni pecheni i zhelchevihvodyathikh puteyj: rukovodstvo dlya vracheyj; pod. red. V.T. Ivashkina. - M., 2005.
6. Mayjer, K.-P. Gepatit i posledstviya gepatita: praktich. rukovodstvo. - M., 2004.
7. Acute liver failure as the initial manifestation of acute leukaemia / S. Anderson, R. Richardson, J. Wendon // Liver. - 2001. - Vol. 21.
8. Rituximab-related viral infections in lymphoma patients / S. Aksoy, N. Harputluoglu, S. Kilickap // Leuk. Lymphoma. - 2007. - Vol. 48(7).
9. Patomorfologicheskie i klinicheskie aspektih virusnogo porazheniya pecheni u onkogematologicheskikh boljnihkh / N.V. Teterina, N.P. Domnikova, G.A. Mezenceva // Aktualjnihe voprosih sovremennoyj medicinih: materialih XIV n/p konf. vracheyj. - Novosibirsk, 2004.
10. An adult case of acute lymphoblastic leukaemia presenting as hepatic dysfunction / S. Aoki, S. Bowlus, L. Rossaro at al. // Dig. Liver. Dis. -2005. - Vol. 37.
11. Lishner, M. Cancer chemotherapy during pregnancy. Consortium of cancer in pregnancy evidence // Can. Fam.Physician. - 2001. - Vol. 47.
12. Patomorfologiya i klinicheskie osobennosti porazheniya pecheni pri gemoblastozakh / N.P. Domnikova, G.I. Nepomnyathikh, G.A. Mezenceva // Sib. zhurn. gastroehnterol. gepatol. — 2003. - № 16.
13. Lopatkina, T.N. Khronicheskiyj gepatit S: vnepechenochnihe proyavleniya, osobennosti klinicheskogo techeniya, diagnostika // Virusnihe gepatitih: inf. byull. - 2000. - № 2(3).
14. Nikitin, I.G. Khronicheskiyj gepatit S: aktualjnihe voprosih diagnostiki i lecheniya / I.G. Nikitin, G.I. Strozhakov // Klinicheskie perspektivih gastroehnterologii i gepatologii. - 2001. - № 3.
15. Virusnihyj gepatit S / B.I. Sanin, V.A. Borisov, L.V. Sokolova [i dr.]. - M., 2000.
16. Sorinson, S.N. Osobennosti patogeneza i techeniya gepatita S // Virusnihe gepatitih. Dostizheniya i perspektivih. - 1998. - № 1(3).
17. Khronicheskiyj gepatit S: klinika, diagnostika, lechenie / I.G. Fyodorov, I.G. Nikitin, G.I. Storozhakov // Lechathiyj vrach. - 2002. - № 6.
18. Shuljpekova, Yu.O. Ostrihyj virusnihyj gepatit // Bolezni pecheni i zhelchevihvodyathikh puteyj: rukovodstvo dlya vracheyj / pod. red. V.T. Ivashkina. - M., 2005.
19. Agnello. V. Extrahepatic disease manifestations of HCV infection: some current issues / V. Agnello, F. De Rosa // J. Hepatol. - 2004. - Vol. 40.
20. Epidemiology of hepatitis S virus infection / S. Bellentani, L Miglioli, G. Bedogni at al. // Gastroenterol, dietol. - 2005. - Vol. 51(l).
21. Lakina, E.I. RNK virusa gepatita S v organizme boljnihkh khronicheskim gepatitom S / E.I. Lakina, A.A. Kuth // Voprosih virusologii. - 2002. -№ 2.
22. High prevalence of occult hepatitis V virus infection in patients with V cell non-Hodgkin's lymphoma / M. Chen, L. Hsiao, T. Chiou at al. // Ann. Hematol. - 2008. - Vol. 87(6).
23. Ravlidis, N.A. Coexistence of pregnancy and malignancy // Oncologist. - 2002. - Vol 7.
24. Chari, A. Diagnosis and Management of Non-Hodgkin's Lymphoma and Hodgkin's Lymphoma / A. Chari, L. Kaplan // Viral and immunological malignancies // Eds. Volberdiny P.A., Palefsky J.M., Walsh C.C. - 2006.
25. Babicheva, L.G. Dopolniteljnihe kliniko-laboratornihe faktorih prognoza pri diffuznoyj V-krupnokletochnoyj limfome / L.G. Babicheva, I.V. Poddubnaya // Sovremennaya onkologiya. - 2006. - № 1.
26. Onkogematologiya / pod red. I.V. Poddubnoyj. — M., 2005.
27. Amosov, A.D. Gepatit V. - Koljcovo: Institut sredstv medicinskoyj diagnostiki, 1998.
28. Aprosina, Z.G. Khronicheskiyj virusnihyj gepatit / Z.G. Aprosina, V.V. Serov // M., 2004.
29. Virusnihe infekcii u onkologicheskikh boljnihkh / G.I. Storozhakov, I.G. Nikitin, S.V. Lepkov i dr. // Ehnciklopediya klinicheskoyj onkologii; pod red. M.I.Davihdova, G.L. Vihshkovskogo. - M., 2005.
30. Persistenciya virusov: immunologicheskie i patogeneticheskie aspektih / A.N. Mayanskiyj, A.N. Burkov, D.G. Astafjev // Klin. medicina. -1998. - № 12.
31. Loseva, M.I. Pechenj pri gemoblastozakh / M.I. Loseva, T.I. Pospelova / Novosibirsk. - 2000.
Статья поступила в редакцию 24.01.13
