Диагностика и лечение гепатита в у взрослых: консенсус экспертов Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Диагностика и лечение гепатита В у взрослых: консенсус экспертов

СОСТАВ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ И АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ

Сопредседатели рабочей группы: академик РАМН, профессор Ивашкин В.Т., ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», кафедра пропедевтики внутренних болезней;

академик РАМН, профессор Ющук Н.Д., ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии.

Ответственные исполнители:

профессор Маевская М.В., ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», кафедра пропедевтики внутренних болезней;

профессор Знойко О.О., ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России», кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии.

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России»,кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии:

Дудина Кристина Рубеновна, доктор медицинских наук, доцент; Знойко Ольга Олеговна, доктор медицинских наук, профессор; Кареткина Галина Николаевна, кандидат медицинских наук, доцент; Климова Елена Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор; Максимов Семен Леонидович, доктор медицинских наук, доцент;

Мартынов Юрий Васильевич доктор медицинских наук, профессор. ф

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии

Шестакова Ирина Викторовна, доктор медицинских наук, доцент.

Маев Игорь Вениаминович, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН.

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»: кафедра пропедевтики внутренних болезней:

Павлов Чавдар Савович, доктор медицинских наук, профессор;

Федосьина Екатерина Александровна, кандидат медицинских наук;

кафедра медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии ФППОВ:

Буеверов Алексей Олегович, доктор медицинских наук, профессор;

кафедра терапии и профболезней, кафедра патологии человека:

Абдурахманов Джамал Тинович, доктор медицинских наук, профессор

ГБУЗ ИКБ №1 ДЗ г. Москвы:

Малышев Николай Александрович, доктор медицинских наук, профессор.

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова»:

Никитин Игорь Геннадиевич, доктор медицинских наук, профессор.

ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова»:

Мойсюк Ян Геннадиевич, доктор медицинских наук, профессор.

ФГБУ «Российский университет дружбы народов»:

Кожевникова Галина Михайловна, доктор медицинских наук, профессор

ФГБВОУ высшего профессионального образования Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова:

Жданов Константин Валерьевич, доктор медицинских наук, профессор.

ГБОУ «Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России:

Рахманова Аза Гасановна, доктор медицинских наук, профессор

ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора:

Чуланов Владимир Петрович, кандидат медицинских наук

ФГБУ «НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского» Минздрава России:

Шахгильдян Иосиф Васильевич, член-корреспондент РАН, профессор.

ГБУ здравоохранения г. Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовско-го ДЗ г. Москвы» Московский центр трансплантации печени:

Сюткин Владимир Евгеньевич, доктор медицинских наук.

ГБУ здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» (МОНИКИ). Московский областной гепатологический центр:

Богомолов Павел Олегович, кандидат медицинских наук.

Список сокращений

АСТ - аспарагиновая аминотрансфераза ИФН - интерферон

АЛТ - аланиновая аминотрансфераза ИФА - иммуноферментный анализ

анти-HBc IgM - антитела к ядерному антигену вируса гепатита В, ОГВ - острый гепатит В ОПЭ - острая печеночная энцефалопатия

иммуноглобулины класса М ОТП - ортотопическая трансплантация печени

анти-HBc IgG - антитела к ядерному антигену вируса гепатита В, ПБП - пункционная биопсия печени

иммуноглобулины класса С ПЕГ ИФН - пегилированный интерферон

анти-HBs - антитела к поверхностному антигену вируса гепа- ПЦР - полимеразная цепная реакция

тита В РНК - рибонуклеиновая кислота

анти-HBe - антитела к Е антигену вируса гепатита В ХГД - хронический гепатит дельта

АРВТ - антиретровирусная терапия ХГВ - хронический гепатит В

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека ХГ С - хронический гепатит С

ВГВ - вирус гепатита В ВГС - вирус гепатита С УЗИ - ультразвуковое исследование

ВШ - вирус гепатита дельта (0) ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ВГ/ВИЧ - коинфекция вирусом гепатита и вирусом иммуно- FDA - Food and Drug Administration

дефицита HBeAg - E антиген вируса гепатита В

ВРВП - варикозно-расширенные вены пищевода HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома HBIG - иммуноглобулин человекапротив вируса гепатита B

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота MELD - Model for End-stage Liver Disease

ИГА - индекс гистологической активности RW - реакция Вассермана

ВВЕДЕНИЕ

Приблизительно у У3 населения Земли выявляются маркеры перенесенной инфекции вирусом гепатита В (ВГВ), у 350 млн человек - маркеры текущей хронической инфекции, характеризующейся широким спектром клинических вариантов и исходов заболевания - от неактивного носительства ВГВ с низким уровнем виремии до хронического гепатита В (ХГВ) с выраженной активностью и возможностью формирования неблагоприятных исходов - цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [70]. От цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы ежегодно в мире погибает около 1 млн человек. Конечные стадии прогрессирующего ХГВ являются причиной 5-10% выполняемых ежегодно трансплантаций печени [32].

Хронический гепатит В - хроническое заболевание печени, продолжающееся более 6 мес, в основе которого лежат инфицирование и поражение печени ВГВ, морфологически проявляющиеся воспалительными, некротическими и фибротическими изменениями печеночной ткани различной степени тяжести.

Заболеваемость острым гепатитом В в Российской Федерации в последние годы неуклонно снижается. Реализация комплекса профилактических мер, в первую очередь широкомасштабной программы вакцинации, в рамках которой против гепатита В было привито более 80 млн человек, позволила снизить заболеваемость острым гепатитом В с 2000 по 2012 г. в 30 раз и достигнуть к началу 2013 г. показателя 1,43 на 100 тыс. населения. Широкий охват профилактическими прививками детей до 14 лет привел к снижению показателя заболеваемости в этой группе за указанный период в 90 раз: с 9,96 до 0,11 на 100 тыс. детей в возрасте до 14 лет.

Снижение заболеваемости острым гепатитом В сопровождалось также изменением ее возрастной структуры. Если до начала массовой иммунизации наибольшее число заболевших выявлялось среди лиц 15-19 лет (показатель 141,9 на 100 тыс. данной возрастной группы) и 20-29 лет (102,5 на 100 тыс.), то в последние годы доля заболевших в возрасте 15-19 лет значительно уменьшилась, а доля лиц 20-29 и 30-39 лет возросла. Пиковые значения заболеваемости ХГВ также сместились с группы 20-29 лет в группу 30-39 лет.

Высокая медицинская и социально-экономическая значимость вирусного гепатита В в Российской Федерации в настоящее время определяется ежегодной регистрацией высокого показателя заболеваемости хроническими формами этой инфекции, который в 2012 г. составил 33,7 на 100 тыс. населения. Согласно экспертным оценкам, в стране насчитывается около 3 млн носителей ВГВ и больных ХГВ.

О широкой распространенности хронических форм гепатита В среди населения свидетельствует регистрация большого числа лиц, у которых, по результатам скри-нинговых исследований, выявляется НВэАд. По данным официальной статистики, в 2012 г. ИВэАд был выявлен у 5952 доноров крови и других биологических субстратов, 16 513 беременных женщин и 915 детей, рожденных от инфицированных ВГВ матерей [1, 11, 26].

Выделяют 10 генотипов и большое число субгенотипов ВГВ. В Российской Федерации доминируют генотипы Э (около 90% случаев) и А (около 10% случаев), однако на разных территориях частота генотипов может различаться.

Рекомендации по диагностике и лечению пациентов с гепатитом В служат руководством для практических врачей, осуществляющих ведение и лечение таких пациентов на разных стадиях заболевания. Рекомендации подлежат регулярному пересмотру в соответствии с новыми данными научных исследований в этой области.

Рекомендации сопровождаются пояснениями об уровне доказательности отдельных положений согласно правилам, которые были использованы в аналогичном документе Европейской ассоциации по изучению печени (табл. 1).

ОСТРЫЙ ГЕПАТИТ В

Согласно МКБ-10, острый гепатит В регистрируется под кодами:

В 16. Острый гепатит В.

В 16.2 Острый гепатит В без дельта-агента с печеночной комой.

В 16.-9 Острый гепатит В без дельта-агента без печеночной комы.

В 16.-0 Острый гепатит В с дельта-агентом (коин-фекция) и печеночной комой.

B 16.1 Острый гепатит В с дельта-агентом (коин-фекция) без печеночной комы.

В 17.0 Острая дельта (супер)-инфекция вирусоноси-теля гепатита В.

Острый гепатит В - вирусный гепатит с парентеральным механизмом передачи возбудителя - ВГВ. Характеризуется развитием циклически протекающего паренхиматозного гепатита с наличием или отсутствием желтухи, заканчивающегося у взрослых больных в большинстве случаев (до 90-95%) выздоровлением, а также возможностью развития ХГВ и формирования с течением времени у части больных цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [8,10].

Острый гепатит В диагностируют на основании:

■ длительности течения инфекции (менее 6 мес);

■ данных эпидемиологического анамнеза о событиях, произошедших в течение инкубационного периода (последних 6 мес до появления симптомов заболевания) - наличие парентеральных манипуляций медицинского и немедицинского характера, сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова и слизистых оболочек, включая внутривенное введение психоактивных препаратов, переливание крови или ее компонентов; случайные половые контакты или частую смену половых партнеров, тесный контакт с носителями HBs-антигена;

■ клинической картины (постепенное начало болезни, наличие преджелтушного периода продолжительностью от 1 до 4-5 нед, сопровождающегося астеновегетативным синдромом, слабостью, повышенной утомляемостью, снижением работоспособности, диспептическим синдромом - снижением аппетита, тошнотой, иногда рвотой, чувством тяжести в правом подреберье, артралгиями, экзантемой типа крапивницы, кратковременным повышением температуры тела; ухудшением самочувствия на фоне появившейся желтухи; увеличением размеров печени;

■ лабораторных данных: повышение АЛТ и АСТ более чем в 10 раз, общего билирубина за счет связанной фракции при желтушном варианте заболевания, обнаружение маркеров острой ВГВ-инфекции (HBsAg, анти-НВсоге IgM) в сыворотке крови.

Таблица 1. Уровни доказательности приводимых научных утверждений [32]

Уровень доказательности Пояснения Обозначение

Высокий Маловероятно, что дальнейшие исследования изменят существующее положение А

Средний Дальнейшие исследования могут повлиять на убеждение в верности существующего положения В

Низкий Дальнейшие исследования могут изменить мнение о существующем положении С

Рекомендации Пояснения

Высокой силы Основаны на проведении высококачественных исследований 1

Слабой силы Основаны на исследованиях, отражающих различные мнения; соответственно, рекомендации выглядят как менее четкие и определенные 2

Одновременное инфицирование вирусами гепатитов В и 0 может привести к развитию острой ВГВ/ВГ0-ко-инфекции, инфицирование вирусом гепатита 0 пациента с хронической ВГВ-инфекцией - к острой дельта (супер)-инфекции. По сравнению с острым гепатитом В при острой коинфекции ВГВ/ВГй отмечаются:

■ более острое начало заболевания, лихорадка, сохраняющаяся на фоне желтухи, частое появление полиморфной сыпи, суставных болей, увеличение селезенки, двухволновое течение заболевания с клинико-ферментативным обострениями;

■ преимущественно течение заболевания в средне-тяжелой и тяжелой формах;

■ активность АСТ выше активности АЛТ, коэффициент де Ритиса более 1 (часто);

■ наличие в сыворотке крови маркеров гепатита В и 0 (НВэАд, анти-НВс 1дМ в сочетании с анти-ВГО 1дМ, анти-ВГО 1дС);

■ при благоприятном течении ВГВ/ВГ0 коинфекции выздоровление наступает примернов 75% случаев;

■ угроза развития хронического гепатита возникает примерно с той же частотой, что и при остром гепатите В (5-10%);

■ в 5-25% случаев развивается фульминантная форма с летальным исходом (при остром гепатите В без дельта-агента фульминантная форма регистрируется в 0,5-1% случаев).

При ВГВ/ВГй-суперинфекции:

■ клинически острая дельта (суперинфекция) характеризуется коротким (3-5 дней) преджелтуш-ным периодом с лихорадкой, артралгиями, иногда болями в правом подреберье, выраженной интоксикацией и сохраняющейся на фоне появившейся желтухи высокой температурой тела, гепатосплено-мегалией;

■ у преобладающего большинства больных заболевание протекает волнообразно с повторными клинико-ферментативными обострениями, сопровождающимися нарастанием желтухи, симптомов интоксикации, развитием отечно-асцитического синдрома, кратковременными (1-2-дневными) волнами лихорадки с познабливанием, появлением эфемерной сыпи на коже; выраженность клинических симптомов у отдельных больных уменьшается при каждой новой волне;

■ существенно нарушается белково-синтетическая функция печени, что проявляется диспротеине-мией, снижением содержания альбуминов, повышением содержания у-глобулиновой фракции в сыворотке крови, повышением тимоловой пробы, снижением протромбинового времени;

■ в сыворотке крови обнаруживаются соответствующие маркеры инфицирования вирусами гепатитов В и 0 (НВэАд в сочетании с анти-ВГО 1дМ и/или анти-ВГ0 1дС, анти-НВсоге 1дС);

■ часто регистрируются тяжелая и фульминантная формы заболевания;

■ отмечается высокая вероятность неблагоприятных исходов: летального исхода (при фульминантной и тяжелой формах с развитием подострой дистрофии печени) или формирования хронического гепатита (примерно у 80% пациентов) с высокой активностью процесса и с быстрым переходом в цирроз печени.

Развитие суперинфекции проявляется обострением до того благоприятно протекающего ХГВ, появлением симптомов интоксикации, желтухи, повышением активности АЛТ и АСТ, а в последующем - прогрессированием в цирроз печени.

Для оценки тяжести состояния больных острым гепатитом В (с/без дельта-агента) необходимо ориентироваться на степень выраженности синдрома интоксикации, а также цитолитического синдрома и снижения белково-синтетической функции печени, приводящей к развитию геморрагического синдрома. Синдром печеночной интоксикации включает слабость, адинамию, снижение аппетита вплоть до его полного отсутствия, головокружение, диспептические и вегетососудистые расстройства. При нарастании интоксикации слабость усиливается, появляются тахикардия, тошнота и рвота, боли в животе, размеры печени сокращаются, появляются ее мягкая (тестоватая) консистенция, «печеночный» запах, развиваются симптомы печеночной энцефалопатии (сонливость, заторможенность или возбуждение, негативизм, апатия или агрессия, нарушение ритма сна, кошмарные сновидения, чувство «провалов», «хлопающий тремор», мелькание «мушек» перед глазами, эхолалия, сопор, прогрессирующий вплоть до полного отсутствия сознания, арефлексии), возникают кровотечения различной локализации, чаще всего из желудочно-кишечного тракта [3].

Сочетанное действие ВГВ и ВГ0 может приводить к развитию фульминантной формы острого вирусного гепатита, который характеризуется острым тяжелым повреждением печени с нарушением ее синтетической функции, коагулопатией (международное нормализованное отношение >1,5; ПТИ<40%) и/или энцефалопатией у пациентов с отсутствием указаний на предшествующую патологию печени.

В зависимости от временного интервала от момента появления желтухи до развития указанных симптомов выделяют: сверхострый, острый, подострый фульминант-ный гепатит.

Указанные формы острого гепатита могут иметь клинические особенности и отличаться прогнозом. При сверхостром фульминантном гепатите, развившемся в пределах 1 нед после появления желтухи, отмечается самый высокий, по сравнению с другими формами фульминантного гепатита, средний показатель выживаемости - до 3040%. При острой печеночной недостаточности с развитием печеночной энцефалопатии в период от 8 дней до 4 нед от появления желтухи выживаемость больных самая низкая и составляет 5-10%.При подострой форме печеночной недостаточности печеночная энцефалопатия развивается в период от 5 до 24 нед после появления жел-

тухи, выживаемость также низкая и составляет 10-20%, несмотря на то что реже отмечается развитие отека мозга и менее выражены признаки нарушения функции печени. В условиях отсутствия ортотопической трансплантации печени летальность при фульминантной форме гепатита любой этиологии достигает 80-90%.

ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ГЕПАТИТА В

Лечение острого гепатита В проводится в условиях инфекционного стационара, госпитализация больного обязательна [11].

В связи с тем, что 90-95% больных острым гепатитом В выздоравливают, необходимость специфического противовирусного лечения у подавляющего большинства больных отсутствует [19]. Однако при тяжелой форме острого гепатита В с развитием печеночной комы могут быть использованы аналоги нуклеозидов. Основанием для такой стратегии могут являться имеющиеся, хотя и немногочисленные, данные по применению аналогов нуклеозидов/нуклеотидов. Лечение проводится одним из указанных препаратов в стандартной суточной дозировке: ламивудин (100 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно), энтекавир (0,5 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно), телбивудин (600 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно), те-нофовир (300 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно) [32, 47]. Длительность курса лечения точно не определена, однако рекомендуется проводить противовирусную терапию в течение не менее 3 мес после сероконверсии к анти-НВэ или по крайней мере 12 мес после НВе-сероконверсии в отсутствие потери НВэАд (В2). Если пациент направляется на трансплантацию печени, то риск инфицирования трансплантата уменьшается при снижении уровня вирусной нагрузки независимо от статуса по НВэАд.

Применение интерферона при фульминантном течении острого гепатита В противопоказано.

При выраженном диспептическом синдроме, нарастании симптомов интоксикации, развитии холестатичекого синдрома проводится инфузионная терапия с использованием растворов глюкозы и солевых растворов, объем и кратность введения которых и длительность их применения определяются тяжестью состояния больного.

С целью деконтаминации кишечника и для профилактики развития бактериальных осложнений назначают антибиотики широкого спектра действия.

Больным острым гепатитом В при развитии холеста-тического синдрома для уменьшения зуда кожи назначают: урсодезоксихолевую кислоту (8-10 мг на 1 кг массы тела в сутки), адеметионин (400-800 мг/сут в/в или в/м; для поддерживающей терапии - внутрь 800-1600 мг/сут), проводится витаминотерапия - витамины А и Е (аевит по 1 кап. 2 раза в день).

При тяжелом течении острого гепатита В с развитием печеночной комы должен рассматриваться вопрос о выполнении неотложной ортотопической трансплантации печени, поскольку проведение этой операции позволяет увеличить выживаемость больных с 15% (без трансплантации) до 60-80%. Больной должен на-

ходиться в отделении интенсивной терапии, показан постельный режим, если возможно, предпочтительно энтеральное питание, которое при ухудшении состояния может быть заменено парентеральным. Следует избегать серьезного ограничения белков, в ежедневный рацион включается около 60 г белка, вводятся сбалансированные аминокислотные смеси. Важно следить за полноценным опорожнением кишечника, при отсутствии самостоятельного стула показаны очистительные клизмы. Кроме того, на ранних стадиях печеночной энцефалопатии назначается лактулоза по 30 мл 3-4 раза в день. Вводится витамин К (3,0 мл 1% раствора викасола в/м 1 раз в сут). Для профилактики генерализации бактериальной или грибковой инфекции, сепсиса назначают антибиотики широкого спектра действия (например, ампициллин по 1,0 г 4 раза в день в/м, цефалоспорины Ш-^ поколения, фторхинолоны, карбапенемы и др.), противогрибковые препараты. Поддерживающая терапия основывается на мониторинге состояния больного, наблюдении за появлением неврологических симптомов, свидетельствующих о повышении внутричерепного давления, гемодинамикой, функцией почек, уровнями глюкозы, электролитов, показателями кислотно-щелочного равновесия и др. При появлении симптомов отека мозга необходимо провести интубацию трахеи для перевода больного в режим искусственной вентиляции легких, приподнять головной конец кровати на 30°. Для седации используют пропофол. При нарастании симптомов, свидетельствующих о развитии внутричерепной гипертензии (гипер-тензия, брадикардия, нарушение дыхания, расширение зрачков и др.), показано внутривенное введение ман-нитола из расчета 0,5-1,0 г/кг массы; при необходимости - повторно. Снижению внутричерепного давления могут способствовать ИВЛ в режиме гипервентиляции (однако этот эффект кратковременен), барбитураты (тиопентал или фенобарбитал), гипотермия. Для достижения мочегонного эффекта могут использоваться антагонисты альдостерона (верошпирон 100-150 мг/сут). Психомоторое возбуждение может быть купировано низкими дозами бензадиазепинов (диазепам, внутримышечно 2-5 мл 0,5% раствора), вводится натрия ок-сибутират в виде 20% раствора внутривенно медленно в дозе 70-120 мг/кг/сут. Для леченияпеченочной энцефалопатии показан L-орнитин-Lаспартат (20 г/сут), который предварительно разводят в 500 мл инфузион-ного раствора, максимальная скорость инфузии- 5 г/ч, возможно повышение дозы до 40 г/сут.

В настоящее время считается, что кортикостероиды, которые часто использовались для предупреждения и лечения внутричерепной гипертензии с развитием отека-мозга, не способствуют повышению выживаемости пациентов с острой печеночной недостаточностью.

Поскольку пациенты с фульминантным течением гепатита имеют высокий риск развития желудочно-кишечных кровотечений, в комплекс лечебных мероприятий необходимо включать блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов или ингибиторы протонной помпы.

При глубоких изменениях в коагулограмме, развитии выраженного геморрагического синдрома, кровотечений различной локализации показана трансфузия свежезамороженной плазмы, введение этамзилата натрия (2,0 мл 3 раза в сутки в/в), для угнетения фибринолиза назначают ингибиторы протеаз (гордокс, трасилол, контрикал), также способствующие снижению цитолиза гепатоцитов и уменьшению геморрагического синдрома.

Поддержание адекватного внутри со суд и сто го объема - важный этап в комплексной терапии больных с острой печеночной недостаточностью - осуществляется при помощи инфузий коллоидных и кристаллоидных растворов, трансфузий 20% раствора альбумина. Гемодина-мические сдвиги могут быть корректированы введением допамина, адреналина.

Необходимо поддерживать метаболический гомео-стаз, корригируя часто развивающийся ацидоз, алкалоз, гипогликемию, снижение уровней фосфатов, магния и калия.

Фульминантное течение вирусных гепатитов может приводить к развитию полиорганной недостаточности, часто - почечной недостаточности, что делает необходимым использование гемодиализа, плазмафереза. Предпринимались попытки использования биоискусственных систем с применением гепатоцитов человека или животных для выполнения экстракорпоральной детоксикации или замещения белково-синтетической функции печени, в небольших рандомизированных исследованиях было зарегистрировано повышение выживаемости пациентов при подострой печеночной недостаточности, однако FDA рекомендовал проведение дальнейших исследований в этой области. Большие надежды возлагали на проведение альбуминового диализа при помощи системы MARS (Molecular Adsorbent Recycling System), которая позволяет через полупроницаемую мембрану удалить из кровотока токсичные субстанции, в избытке накапливающиеся в организме больного с печеночно-клеточной недостаточностью. Однако не было получено доказательств того, что имеющиеся в настоящее время искусственные системы поддержки печени надежно снижают смертность, в связи с чем они не рекомендуются для использования вне клинических испытаний, их будущее в лечении острой печеночной недостаточности неясно [44].

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ В

Хронический гепатит В

Согласно МКБ-10 хронический гепатит В регистрируются под кодами:

B 18.1 - хронический гепатит В без дельта агента;

B 18.0 - хронический гепатит В с дельта агентом.

Естественное течение хронической ВГВ-инфекции

Исследования по длительному наблюдению естественного течения хронического гепатита В (ХГВ) показали, что после установления диагноза кумулятивная частота развития цирроза печени в течение ближайших 5 лет варьирует от 8 до 20%, декомпенсации цирроза печени в последующие

5 лет - 20%, а вероятность выживаемости больного компенсированным циррозом печени в течение 5 лет - 80-86%. У пациентов с декомпенсированным циррозом печени прогноз выживаемости в течение 5 лет крайне неблагоприятен и составляет 14-35%. Ежегодная заболеваемость гепато-целлюлярной карциномой у больных с установленным диагнозом цирроза печени в исходе ХГВ составляет 2-5% и различается в ряде географических регионов.

Течение и исходы заболевания печени, вызванного инфекцией ВГВ, во многом определены взаимоотношениями иммунной системы организма человека и вируса. В ходе естественного течения хронической ВГВ-инфекции выделяют несколько фаз, не обязательно последовательно сменяющих друг друга. Фазы заболевания характеризуются присутствием или отсутствием в крови больного НВеАд (НВе-позитивный и НВе-негативный варианты ХГВ), степенью активности АЛТ и уровнем виремии, а также гистологической картиной заболевания, при этом в зависимости от сочетания указанных признаков диагноз может быть сформулирован следующим образом: ХГВ, фаза иммунной толерантности; ХГВ, иммунноактивная фаза; неактивное носительство вируса гепатита В; ХГВ, фаза реактивации.

В течении ХГВ возможно как спонтанное, так и обусловленное лечением прекращение продукции НВеАд и вслед за этим появление в крови антител к нему (анти-НВе), что принято называть сероконверсией по НВеАд. Спонтанная или обусловленная лечением сероконверсия по НВеАд обычно сопровождается снижением уровня ДНК ВГВ до минимальных значений вплоть до неопределяемого уровня; нормализацией активности АЛТ и АСТ; значительным гистологическим улучшением - уменьшением степени некровоспалительных изменений (если пациент находился в иммунноактивной фазе НВе-позитивного гепатита В). Спонтанное прекращение активной репликации вируса, сопровождающееся сероконверсией по НВеАд, происходит с частотой 5-20% в год, преимущественно у молодых людей до 30 лет. Снижение вирусной нагрузки ниже 2000 МЕ/мл, а также снижение активности гепатита до минимальной позволяет считать пациента неактивным носителем вируса гепатита В. Исчезновение HBsAgи сероконверсия с наличием анти-HBs в крови может происходить спонтанно в 1-3% случаев в год, обычно после нескольких лет постоянно отрицательного теста на наличие ДНК ВГВ в крови.

Фаза иммунной толерантности регистр и рует-ся, как правило, у молодых, инфицированных в детстве, она продолжается в среднем до 20-30-летнего возраста, характеризуется отсутствием иммунного реагирования на инфекцию ВГВ; как следствие, у таких лиц не регистрируется гистологическая активность гепатита, уровни АЛТ и АСТ в норме, определяется очень высокий уровень виремии - 108 МЕ/мл и выше. Иммуноактивная фаза или стадия иммунного клиренса характеризуется клинико-лабораторной картиной гепатита различной степени гистологической активности, повышением уровней активности АЛТ и АСТ, высоким уровнем виремии (1061010 МЕ/мл) на фоне сохраняющегося НВеАд и отсутстви-

ем анти-НВе. В основе патогенеза этой стадии болезни лежит иммуноопосредованный лизис гепатоцитов, инфицированных ВГВ. Длительность фазы иммунного клиренса различна (от нескольких лет до десятилетий), что в свою очередь определяет риск развития цирроза печени: он тем выше, чем дольше длится данная фаза болезни. Диа-гнозформулируется как хронический НВеАд-позитивный гепатит В1.

Спонтанная сероконверсия по НВеАд и переход заболевания в фазу иммунного контроля или неактивного носительства ВГВ2** регистрируютсяу 25-50% пациентов в возрасте до 40 лет.

У 10-30% инфицированных ВГВ после сероконверсии НВеАд сохраняется уровень виремии в диапазоне 103-106МЕ/мл и повышенная активность АЛТ -развивается хронический НВеАд-негативный гепатит В3.

В условияхиммуносупрессиипациент из статуса неактивного носительства может перейти в фазу реактивации ВГВ-инфекции и в этом случае вновь будут выявляться признакихронического НВеАд-негативного гепатита В с высоким уровнем виремии, повышенной АЛТ и гистологически подтвержденным активным гепатитом. В отдельных случаях возможна реверсия анти-НВе/ НВеАд и диагноз больного будет вновь формулироваться как НВеАд-позитивный гепатит В [47].

Существует вариант ВГВ-инфекции, при которой НВэАд не обнаруживается, однако в плазме крови и/или ткани печени выявляется ДНК ВГВ. Такую ВГВ-инфекцию называют латентной. Следует отметить, что об истинно латентной ВГВ-инфекции можно говорить лишь в том случае, если НВэАд не обнаруживается при использовании современных высокочувствительных лабораторных методов (с чувствительность не ниже 0,01 МЕ/мл). Часто при латентной инфекции в крови могут выявляться анти-НВе, а уровень виремии (если вирус обнаруживается в крови), как правило, низкий (менее 200 МЕ/мл). Клиническое значение латентной ВГВ инфекции пока окончательно не определено, изучаются онкогенный потенциал данного варианта, его роль в прогрессировании заболевания у больных с поражением печени другой этиологии (ВГС, алкоголь и т.д.), а также возможность передачи вируса при переливании крови или органном донорстве и спонтанной или вследствие иммуносупрессии реактивации ВГВ с развитием ХГВ [50].

В настоящее время можно считать установленными следующие факты, имеющие значение для клинической практики:

1 Критериями диагноза хронического НВеАд-позитивного гепатита В являются наличие НВеАд, отсутствие анти-НВе, повышенные уровни активности АЛТ и АСТ, высокая активность гепатита по данным гистологического исследования ткани печени, высокий уровень виремии (уровень ДНК ВГВ более2000 МЕ/мл - обычно 106-108 МЕ/мл).

2 Критериями диагноза неактивного носительства ВГВ являются отсутствие НВеАд и наличие анти-НВе, нормальные уровни активности АЛТ и АСТ, а также уровень ДНК ВГВ в крови, как правило, менее 2000 МЕ/мл.

3 Критериями диагноза НВеАд-негативного хронического гепатита В

являются отсутствие НВеАд и наличие анти-НВе, повышенные уровни

активности АЛТ и АСТ и уровень ДНК ВГВ более 2000 МЕ/мл, умеренная

или высокая активность гепатита по данным гистологического исследо-

вания ткани печени.

■ роль HBsAg как единственного и основного маркера скрининга ВГВ-инфекции требует пересмотра [27];

■ клиренс HBsAg и наличие анти-HBs в сыворотке крови не являются абсолютным признаком элиминации вируса из организма [48, 50];

■ латентная ВГВ-инфекция может быть причиной развития посттрансфузионного гепатита и поражения печени у реципиентов донорских органов, поэтому для скрининга крови и донорских органов на наличие ВГВ только теста на HBsAg недостаточно, необходимо исследование на наличие анти-HBc и использование высокочувствительных методов для выявления ДНК ВГВ [65];

■ длительная иммунносупрессивная терапияможет привести к активации латентной ВГВ-инфекции с развитием тяжелого поражения печени вплоть до фульминантного гепатита, поэтому перед началом такой терапии необходимо тщательное вирусологическое обследование, а при выявлении латентной ВГВ-инфекции, необходим постоянный мониторинг уровня виремии (количественное определение ДНК ВГВ в сыворотке крови) и биохимических печеночных тестов (АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ и фракций билирубина) в ходе и после лечения [38, 62];

■ не исключается онкогенный потенциал латентной ВГВ-инфекции, ее наличие требует регулярного наблюдения за больным (динамический УЗИ-контроль и определение уровня альфа-фетопротеина не реже 1-2 раза в год) [55, 61].

В табл. 2 представлены основные лабораторные и морфологические характеристики, позволяющие диагностировать фазу течения хронической ВГВ-инфекции и вариант ХГВ.

СКРИНИНГ НА ГЕПАТИТ В

Кому рекомендуется скрининговое обследование на гепатит В (А-I)

Обследование на гепатит В рекомендуется лицам с повышенным риском заражения парентеральными вирусными гепатитами (группы риска); лицам, которые могут стать источником инфекции для других (в силу выполнения ими своих профессиональных обязанностей или нахождения в условиях, способствующих передаче инфекции); лицам, относящимся к категориям, включенным в государственные скрининговые программы. Основным скрининговым маркером гепатита В является HBsAg, для выявления которого следует использовать высокочувствительные диагностические тест-системы (рекомендуемая аналитическая чувствительность 0,01-0,1 МЕ/мл). Вышеперечисленные группы лиц регламентируются санитарно-эпидемиологическими правилами и другими документами по профилактике и эпидемиологическому надзору за гепатитом В [9, 11, 21, 32].

1. Беременные женщины (в I и III триместрах беременности).

Таблица 2. Лабораторные показатели и морфологическая характеристика хронической ВГВ-инфекции в зависимости от фазы течения заболеванияиНВеДё-статуса пациента

Фаза хронической Активность АЛТ Гистологическое исследование ткани Уровень HBeAg

ВГВ-инфекции печени ДНК ВГВ

Иммунно- Норма или минимально Минимальная активность или ее Высокий +

толерантная фаза повышена отсутствие, минимальный фиброз или его отсутствие (108-1011 МЕ/мл)

HBeДg- Повышена Степень активности гепатита выше Высокий +

позитивныйХ ГВ минимальной с различной степенью выраженности фиброза (106-1010 МЕ/мл)

HBeДg- Повышена Степень активности гепатита выше Средний, часто -

негативный ХГВ постоянно или носит минимальной с различной степенью волнообразный

волнообразный характер выраженности фиброза (103-108 МЕ/мл)

Неактивное Норма Минимальная активность гепатита Низкий или не определяемый -

носительство ВГВ или ее отсутствие, минимальный фиброз или его отсутствие

2. Реципиенты крови и ее компонентов, органов и тканей (при подозрении на гепатит В и в течение 6 мес с момента трансфузии или трансплантации).

3. Персонал медицинских организаций (при приеме на работу и далее 1 раз в год, дополнительно - по показаниям).

4. Пациенты центров и отделений гемодиализа, пересадки почки, сердечно-сосудистой и легочной хирургии, гематологии (при поступлении и при необходимости по клиническим и эпидемиологическим показаниям).

5. Пациенты перед выполнением плановых хирургических вмешательств, перед проведением химиотерапии (не ранее 30 дней до поступления или начала терапии).

6. Больные с хроническими заболеваниями, в том числе с поражением печени (в процессе первичного клинико-лабораторного обследования, дополнительно -по показаниям).

7. Пациенты наркологических и кожно-венероло-гических диспансеров, кабинетов, стационаров, исключая больныхдерматомикозами и чесоткой (при постановке на учет и далее не реже 1 раза в год, дополнительно -по показаниям).

8. Опекаемые и персонал учреждений скруглосуточным пребыванием детей или взрослых (при поступлении и далее не реже 1 раза в год, дополнительно - по показаниям).

9. Контактные лица в очагах гепатита В (острой и хронических форм) (не реже 1 раза в год; через 6 мес после разобщения или выздоровления (смерти) больного).

10. Лица, относящиеся к группам риска по заражению ВГВ (при выявлении факторов риска):

■ потребители инъекционных наркотиков и их половые партнеры;

■ лица, оказывающие услуги сексуального характера, и их половые партнеры;

■ мужчины, практикующие секс с мужчинами;

■ лица с большим количеством случайных половых партнеров.

11. Лица, находящиеся в местах лишения свободы (при поступлении вучреждение, дополнительно - по показаниям).

12. Доноры крови (ее компонентов), органов и тканей, спермы (при каждой донации или каждом заборе донорского материала).

13. Дети, рожденные от инфицированных ВГВ матерей (при рождении, в возрасте 3, 6 и 12 мес и далее до 3-х лет 1 раз в год).

14. Больные с иммунодефицитом (больные онкологическими заболеваниями, пациенты, получающие лечение иммунодепрессантами и др.).

15. Больные с заболеваниями печени неясной этиологии (в процессе первичного клинико-лабораторного обследования).

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ГЕПАТИТА В

С целью выявления лиц, инфицированных ВГВ, и дальнейшей диагностики заболевания, используется ряд лабораторных методов исследования [9, 67].

Иммунохимические методы (иммуноферментный анализ - ИФА, иммунохемилюминесцентный анализ -ИХЛА и др.) позволяют выявлять и в ряде случаев определять концентрацию некоторых антигенов ВГВ (HBsAg, НВеАд) и антител к антигенам ВГВ и ВГ0 (анти-HBs, анти-НВе, анти-НВс1дС, анти-НВс 1дМ, анти-ВГ0 1дС, анти-ВГ0 1дМ) в сыворотке или плазме крови. Методы выявления антител в сыворотке крови иногда называют серологическими методами.

HBsAg - поверхностный антиген ВГВ. Основной маркер, используемый для скрининга определенных групп населения с целью выявления лиц, инфицированных ВГВ (см. раздел «Скрининг на гепатит В»). Обнаруживается в сыворотке крови через 4-6 нед от момента инфицирования. Выявление HBsAg более 6 мес свидетельствует о формировании хронической инфекции. HBsAg не выявляется при скрытых (латентных) формах гепатита В, однако частота таких форм невелика. Сообщалось о кратковременном (2-3 нед) выявлении HBsAg после вакцинации [42, 49].

Определение концентрации HBsAg

В последние годы стало доступным измерение концентрации НВэАд в сыворотке крови. Было показано, что определение уровня НВэАд может использоваться как дополнительный критерий при дифференциальной диагностике ХГВ и неактивного носительства ВГВ: концентрация НВэАд ниже 1000 МЕ/мл с большей вероятностью свидетельствует в пользу неактивного носительства вируса, хотя в некоторых случаях может наблюдаться и при ХГВ [24]. Кроме того, этот показатель в ряде случаев может применяться при мониторинге противовирусного лечения ХГВ с целью прогнозирования его эффективности.

Анти-HBs - антитела к поверхностному антигену ВГВ. Как правило, выявляются у больных, перенесших инфекцию, и у лиц, которым проведена вакцинация от гепатита В. Определение концентрации анти-НВэ используется для оценки напряженности поствакцинального иммунитета. Защитным является уровень антител выше 10 мМЕ/л. При концентрации ниже этого значения рекомендуется ревакцинация.

Анти-HBc - антитела к белку нуклеокапсида ВГВ. Анти-НВе класса 1дМ являются маркером острого гепатита В, однако могут выявляться и при обострении ХГВ и при реактивации инфекции. Анти-НВс1дС - маркеры как перенесенной, так и хронической инфекции, сохраняются пожизненно и могут быть единственным серологическим маркером латентной формы инфекции.

HBeAg - неструктурный белок ВГВ, косвенно указывающий на активную репликацию вируса. Является одним из ключевых маркеров при обследовании больных ХГВ, необходим для определения фазы течения инфекции (НВеАд-позитивный или НВеАд-негативный ХГВ) и контроля эффективности противовирусного лечения.

Анти-HBe - антитела к НВеАд, обнаруживаются в сыворотке крови после исчезновения НВеАд и продолжают пер-систировать многие годы. Сероконверсия по НВеАд является признаком благоприятного течения заболевания и свидетельствует о снижении активности вирусной репликации. Однако необходимо помнить, что встречаются мутантные штаммы ВГВ с нарушенным синтезом НВеАд. У пациентов, инфицированных такими штаммами, несмотря на наличие анти-НВе, может наблюдаться высокий уровень репликации вируса и неблагоприятное течение заболевания.

анти-В^ - антитела к дельта-антигену ВШ. Анти-ВШ класса 1дМ являются маркером острой инфекции. При ко-

инфекции обнаруживаются отсроченно (через 2-4 нед после появления клинических признаков острого гепатита) и циркулируют в крови в течение 3-4 мес. При суперинфекции выявляются уже к началу острого периода заболевания и могут циркулировать длительное время. Анти-ВШ 1дС - маркер как перенесенной, так и хронической инфекции ВШ.

Наиболее частые варианты сочетания маркеров ВГВ при различных формах ГВ и в разные фазы хронической инфекции представлены в табл. 3.

Молекулярно-биологические методы (ПЦР, ПЦР в реальном времени, обратная гибридизация с зондами, прямое секвенирование и др.) позволяют выявлять ДНК ВГВ и РНК ВШ (в плазме крови или ткани печени), определять концентрацию ДНВ ВГВ и РНК ВШ в плазме крови (вирусную нагрузку) и генотип ВГВ, обнаруживать мутации в геноме ВГВ, связанные с устойчивостью вируса к противовирусным препаратам.

Обнаружение ДНК ВГВ (качественное исследование)

ДНК ВГВ начинает обнаруживаться в крови в среднем через месяц после инфицирования и является первым диагностическим маркером гепатита В, опережая появление НВэАд на 10-20 дней [23]. Исследованиена ДНК ВГВ по-зволяетпроводить раннюю диагностику острого гепатита В, выявлять скрытые (латентные) формы гепатита В и мутантные по НВэАд штаммы вируса. Кроме того, качественное исследование на ДНК ВГВ проводится для оценки вирусологического ответа при лечении аналогами нуклеозидов/ нуклеотидов (табл. 2, 3). Для мониторинга противовирусной терапии необходимо использовать высокочувствительные (ультрачувствительные) тесты, аналитическая чувствительность которых составляет не менее 20 МЕ/мл [9].

Качественное исследование на ДНК ВГВ проводится:

■ контактным лицам в очаге гепатита В;

■ донорам крови, органов и тканей;

■ больным с признаками хронического гепатита не-уточненной этиологии;

■ больным с подозрением на латентную форму гепатита В;

■ лицам, у которых выявляются анти-НВе при отсутствии НВэАд, перед проведением и в процессе им-муносупрессивной терапии (каждые 1-3 мес);

■ больным ХГВ во времялечения аналогами нуклео-зидов/нуклеотидов.

Таблица 3. Результаты лабораторных исследований при различных вариантах инфекции, вызванной вирусом гепатита В

Латентная

инфекция

ВГВ-

Перенесен- Иммунитет

Маркер ОГВ ный после

ГВ вакцинации

Фаза

ХГВ, ХГВ,

иммунной Носительст-

HBeAg- HBeAg- во ВГВ

толерант- позитивный негативный

ности

HBsAg + + + + +

анти-ИБв + +

анти-НВе -/+ + + + + + +/-

анти-НВе ^М +

HBеAg +/- + +

анти-НВе -/+ + + +

ДНК ВГВ + +++ ++ + +/- +/-

Количественное определение ДНК ВГВ

Вирусная нагрузка измеряется в международных единицах на мл (МЕ/мл). Соотношение между ранее использовавшимися единицами (копиями) и МЕ в тест-системах разных производителей может быть различным - от 1,5 до 8 (при отсутствии данных о коэффициенте принято использовать усредненное значение 5, т.е. 1 МЕ=5 копий). Большинство современных тестов для количественного определения ДНК ВГВ основаны наПЦР в реальном времени и имеют широкий линейный диапазон измерений -от 5-200 до 108-109 МЕ/мл [9].

Количественное определение ДНК ВГВ является принципиально важным условием обследования всех больных ХГВ. Этот анализ используется для уточнения фазы течения заболевания (ХГВ, неактивное носительство ВГВ), а также для мониторинга эффективности противовирусного лечения.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕНОТИПА ВИРУСА ГЕПАТИТА В

Выделяют 10 генотипов ВГВ, которые обозначаются латинскими буквами от А до Л. Для каждого генотипа характерны определенные географические и этнические особенности распространенности. В Российской Федерации наиболее часто встречаются генотипы Э и А, которые выявляются ориентировочно в 90 и 10% случаев соответственно. В некоторых регионах РФ доля генотипа А может быть значительно выше (например, Республика Саха (Якутия) - до 50%, Кабардино-Балкарская Республика - более 30%). Генотип С является эндемичным для коренного населения Чукотского АО, где его доля достигает 25%. В остальных регионах РФ крайне редко регистрируются единичные и, как правило, завозные случаи инфекции, вызванные генотипом С ВГВ [9, 12, 30].

Клиническое течение и исход ХГВ могут зависеть от генотипа ВГВ. ХГВ, вызванный вирусом генотипов С и Э, имеет больший риск прогрессирования, нежели вызванный генотипом А [46]. Было показано, что частота ремиссии после сероконверсии по НВеАд, а также спонтанной элиминации HBsAg выше у пациентов с генотипом А, чем с генотипами С и Э [60, 73].

Генотип ВГВ является фактором, от которого может зависеть эффективность противовирусного лечения. При лечении ПЭГ-ИФН НВеАд-позитивного ХГВ наблюдается более высокая частота сероконверсии по НВеАд у пациентов с генотипом А, а не у пациентов с генотипами С и Э [25, 33, 41, 43]. У НВеАд-негативных пациентов с генотипом Э снижение концентрации ДНК ВГВ менее чем в 100 раз при отсутствии какого-либо снижения концентрации HBsAg на 12-й неделе лечения ПЭГ-ИФН свидетельствует о низкой вероятности ответа на лечение [58, 59]. Выявлено, что генотип ВГВ не влияет на вирусологический ответ при лечении аналогами нуклеозидов и ну-клеотидов [70].

Определение генотипа ВГВ пока не вошло в рутинную практику, однако становится все более доступным. В настоящее время в РФ уже имеются зарегистрированные

диагностические тест-системы для генотипирования ВГВ на основе ПЦР в реальном времени. Учитывая имеющиеся данные, определение генотипа ВГВ может быть рекомендовано при планировании противовирусного лечения препаратами ПЭГ-ИФН [9].

ОПРЕДЕЛЕНИЕ МУТАЦИЙ УСТОЙЧИВОСТИ ВГВ К ПРОТИВОВИРУСНЫМ ПРЕПАРАТАМ

Лекарственная устойчивость (резистентность) - природная или приобретенная способность возбудителя болезни сохранять жизнедеятельность при воздействии на него лекарственных средств. Аналоги нуклеози-дов и нуклеотидов ингибируют РНК-зависимую ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу) ВГВ, встраиваясь в вирусный геном в процессе обратной транскрипции, и, таким образом, подавляют вирусную репликацию. При возникновении некоторых точечных мутаций в гене полимеразы ВГВ (мутаций устойчивости) аналоги нуклео-зидов/нуклеотидов теряют способность встраиваться в растущую цепь ДНК вследствие конформационного изменения локуса связывания фермента.

Мутации устойчивости обозначаются номером позиции аминокислоты в домене обратной транскриптазы, причем аминокислота дикого типа указывается слева от номера, а вариант мутации устойчивости - справа. Например, М2041 - замена метионина (М), аминокислоты дикого типа, в 204 положении домена обратной транскриптазы на аминокислоту изолейцин (I), наличие которой в данной позиции связано с возникновением мутации лекарственной устойчивости [9]. Наиболее хорошо изученные мутации устойчивости и их влияние на чувствительность вируса к противовирусным препаратам приведены в таблице 4.

Риск развития резистентности значительно отличается для разных препаратов. Перед началом противовирусного лечения исследование на наличие мутаций резистентности рекомендуется, только если пациент ранее уже получал препараты из группы аналогов нуклеозидов или нуклеотидов и лечение оказалось неэффективным или было прервано по другим причинам. В ходе противовирусного лечения данное исследование рекомендуется, если наблюдаются признаки первичной резистентности или вирусологического прорыва.

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В

Основная цель лечения хронического гепатита В -

профилактика прогрессирующего поражения печени с развитием цирроза и гепатоцеллюлярного рака (ГЦК), что возможно при условии стойкого подавления реплика-тивной активности вируса и означает исчезновение ДНК ВГВ из сыворотки крови. В настоящее время среди суррогатных маркеров эффективности лечения также рассматривают нормализацию АЛТ и АСТ, улучшение гистологической картины,клиренс или сероконверсию НВеАд (для НВеАд-позитивных больных) [32].

Таблица 4. Мутации устойчивости и чувствительность вируса гепатита В к противовирусным препаратам [32, 45]

Вариант мутаций Степень чувствительности к препарату

в геноме ВГВ ламивудин телбивудин | энтекавир адефовир тенофовир

М204!/У Р Р ! Б Б

И236Т Б Б Б Р !

А181Т/У Р Р II Б Р !

А181Т/У+И236Т Р Р Б Р Р

_180+М204!/У±!169Т±У173_±М250У Р Р II Р Б Б

_180М + М204!/У±Т1840±Б202!/в Р Р Р Б Б

Примечание. Б - вирус чувствителен к препарату; Я - вирус устойчив к препарату; I - чувствительность вируса к препарату снижена, возможно возникновение устойчивости.

Препараты, которые используются для лечения хронического гепатита В

Интерферон альфа представляет семейство различных низкомолекулярных белков, которые синтезируются фи-бробластами, эпителиальными клетками, гепатоцитами, дендритными клетками, В-лимфоцитами, моноцитами в ответ на вирусную и антигенную стимуляцию. Интерферон альфа связывается со специфическими мембранными рецепторами на поверхности клеток и индуцирует продукцию большого числа белков (фермента 2'5'-олигоаденилатсинтетазы, про-теинкиназы, белка Мх и некоторых других), оказывающих непосредственное ингибирующее влияние на репликацию вирусов. Препарат вводят подкожно. Интерферон альфа характеризуется широким спектром нежелательных явлений, которые встречаются с различной частотой и, как правило, обратимы после прекращения лечения. Интерферон альфа противопоказан при декомпенсированном циррозе печени (альбумин <35 г/дл, билирубин >35 мкмоль/л, протромбино-вый индекс <70%), выраженных психических нарушениях, тяжелых заболеваниях сердца, неконтролируемой артериальной гипертензии, беременности.

Стандартный интерферон альфа применяют в дозе 5 млн ЕД ежедневно или 10 млн ЕД 3 раза в неделю. Рекомендованная продолжительность лечения при НВеАд-позитивном ХГВ составляет 16-24 нед, при НВеАд-негативном ХГВ - не менее 48 нед [47].

ПЭГ-ИФН альфа2а применяется в дозе 180 мкг, ПЭГ-ИФН альфа2Ь дозируется по весу пациента - 1,5 мг/кг, инъекции выполняются 1 раз в неделю в течение 48 нед. Основные предикторы ответа на терапию интерфероном альфа - исходно высокая активность АЛТ, низкий уровень виремии, генотип вируса А или В, отсутствие цирроза.

Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов. Механизм действия этих препаратов главным образом основан на их структурном сходстве с естественными нуклеози-дами/нуклеотидами (ложные медиаторы), что позволяет им встраиваться в синтезируемую вирусом при своем размножении цепь РНК или ДНК и блокировать дальнейшее построение молекулы вируса. Препараты применяются внутрь, 1 таблетка в сутки.

Ламивудин (аналог цитидина) применяется в дозе 100 мг/сут. Для реализации противовирусного эффекта требуется внутриклеточное фосфорилирование неактивной формы ламивудина в трифосфат. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (максимальная сывороточная концентрация достигается через

0,5-1,5 ч) и обладает хорошей биодоступностью (более 80%). Более 70% препарата выводится в неизменном виде с мочой в течение суток после приема внутрь, поэтому больным с нарушением функции почек необходима коррекция дозы (табл. 5).

Таблица 5. Режим дозирования ламивудина у больных с нарушением азотовыделительной функции почек

Клиренс креатинина, мл/мин Рекомендуемая доза

>50 100 мг/сут

30-49 100 мг первая доза, затем 50 мг/сут

15-29 35 мг первая доза, затем 25 мг/сут

5-14 35 мг первая доза, затем 15 мг/сут

<5 35 мг первая доза, затем 10 мг/сут

В настоящее время ламивудин не рассматривается в качестве препарата первой линии терапии из-за его способности вызывать мутации резистентности вируса к данному препарату с дальнейшим снижением эффективности лечения и необходимостиперевода больного на другой препарат.

Энтекавир (нуклеозидный аналог гуанозина) применяют в дозах 0,5 мг/сут (для первичных больных) и 1 мг/сут (для больных с резистетностью к ламивудину и больных с декомпенсированным циррозом печени). Рекомендуют принимать препарат натощак, особенно больным с исходной резистентностью к ламивудину. Препарат выводится из организма преимущественно почками, поэтому у больных с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы в зависимости от скорости клубочковой фильтрации, оцениваемой по клиренсу креатинина.

Телбивудин (нуклеозидный аналог тимидина) применяют дозе 600 мг/сут. У больных с нарушением функции почек необходима коррекция дозы (табл. 7).

Тенофовир (нуклеотидный аналог аденина) применяют в дозе 300 мг/сут. У больных с нарушением функции почек необходима коррекция дозы (табл. 8), у всех больных до начала терапии и, если на то имеются клинические показания, во время терапии препаратом тенофовир рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина. У больных с риском развития нарушения функции почек следует проводить регулярный мониторинг расчетного клиренса креатинина и концентрации фосфора в сыворотке крови. Препарат не следует использовать

одновременно с нефротоксическими лекарственными средствами или в случае недавнего использования препаратов подобного рода. Безопасность и эффективность применения препарата у больных с клиренсом креати-нина, варьирующим от 30 до 49 мл/мин, не определены, поэтому следует оценивать соотношение потенциальной пользы от терапии препаратом и возможного риска токсического воздействия на почки. Если все же есть необходимость использования препарата, требуется коррекция интервалов между приемами препарата. У таких больных следует вести тщательное наблюдение за функцией почек.

Целью противовирусной терапии является стойкое подавление вирусной репликации. Следующие за этим-биохимическая ремиссия и гистологическое улучшение предупреждают развитие последствий заболевания (цирроз печени, ГЦК).

Как для НВеАд-позитивных, так и для НВеАд-нега-тивных пациентов с ХГВ идеальной целью ПВТ служит клиренс НВэАд с/без сероконверсии в анти-НВэ, что сопровождается полной ремиссией ХГВ и улучшением долговременного прогноза (А1).Однако следует отметить, что клиренс НВэАд - редко достижимая конечная точка терапии ХГВ. Более реалистичной целью служит стойкая вирусологическая ремиссия.

Индукция устойчивого вирусологического, биохимического и серологического (сероконверсия НВеАд у НВеАд-позитивных пациентов) ответав результате лечения у НВеАд-негативных пациентов (как НВеАд-позитивных на старте терапиис продолжительной

по времени анти-HBe сероконверсией, так и исходно HBeAg-негативных) - основная цель терапии, поскольку ассоциируется с улучшением прогноза (А1).

Продолжительная вирусологическая ремиссия (неопределяемая чувствительной тест-системой ДНК ВГВ в крови) на фоне длительной противовирусной терапии у HBeAg-позитивных пациентов, не достигших анти-НВе-сероконверсии, и у HBeAg-негативных пациентов служит наиболее удовлетворительным результатом лечения (А1).

ОБСЛЕДОВАНИЕ ПАЦИЕНТА ПЕРЕД НАЧАЛОМ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

Перед началом противовирусного лечения пациент должен быть обследован с обязательным определением тяжести поражения печени. Более того, все родственники пациента первой линии и его сексуальные партнеры должны быть обследованы на наличие маркеров ВГВ-инфекции (HBsAg, анти-HBc, анти-HBs) и вакцинированы, если вышеперечисленные маркеры у них не определяются.

Обследование пациента с целью определения тяжести повреждения печени должно включать: исследование клинического анализа крови с обязательным подсчетом тромбоцитов и лейкоцитарной формулы; биохимические тесты (АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, билирубин и его фракции, альбумин и глобулины);протромбиновое время или МНО; уровень АФП; УЗИ брюшной полости.

Следует помнить, что на стадии гепатита уровень активности АЛТ, как правило, выше уровня активности АСТ,

Таблица 6. Дозировка энтекавира в зависимости от клиренса креатинина

Клиренс креатинина, мл/мин Первичные больные Больные с исходной резистентностью к ламивудину

>50 0,5 мг 1 раз в сутки 1 мг 1 раз в сутки

30 - <50 0,5 мг каждые 48 ч 1 мг каждые 48 ч

10 - <30 0,5 мг каждые 72 ч 1 мг каждые 72 ч

<10 0,5 мг каждые 5-7 дней 1 мг каждые 5-7 дней.

Гемодиализ* или длительный

амбулаторный перитонеальный диализ

Примечание. * Энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа.

Таблица 7. Режим дозирования телбивудина в зависимости от клиренса креатинина

Клиренс креатинина, мл/мин | Рекомендуемая доза

>50 600 мг/сут

30-49 400 мг/сут

<30 200 мг/сут

Диализ 200 мг после диализа

Таблица 8. Режим дозирования тенофовира в зависимости от клиренса креатинина

Клиренс креатинина, мл / мин Рекомендуемая доза

>50 300 мг/сут

30-49 300 мг каждые 48 ч

10-29 Препарат назначать не рекомендуется, включая пациентов, которым необходим гемодиализ

при прогрессировании заболевания в цирроз печени это соотношение может меняться. Также в пользу развития цирроза печени обычно свидетельствует снижение числа тромбоцитов, уменьшение уровня сывороточного альбумина, увеличение уровня гамма-глобулинов, удлинение ПВ или увеличение МНО.

Качественное и количественное определение ДНК ВГВ необходимо для диагноза ХГВ, принятия решения о назначении лечения и его последующего мониториро-вания (см. выше).

Перед началом противовирусной терапии пациенту необходимо исключить другие причины хронического повреждения печени: исследовать маркеры вирусов гепатита С, D, ВИЧ; исключить алкогольное или аутоиммун-

ное повреждение печени, метаболические заболевания (стеатоз, стеатогепатит) и т.д. Целесообразно исследовать антитела к вирусу гепатита А и в случае их отсутствия провести вакцинацию против гепатита А.

Для определения степени некровоспалительной активности и стадии фиброза пациентам рекомендуется проведение биопсии печени, что оказывает принципиальное влияние на решение о необходимости противовирусной терапии. Альтернативой биопсии печени могут служить неинвазивные методы определения фиброза.

Гистологическая (биопсия печени) и неинвазив-ная диагностика фиброза при хроническом гепатите В. Морфологическая оценка гепатита В проводится по результатам проведения пункционной биопсии печени (ПБП). Этот метод дает возможность установить степень выраженности фибротических и некровоспалительных изменений печени. Результаты исследования легко интерпретируются и поддаются полуколичественной оценке. ПБП проводится в динамике с целью определения прогрессирования поражения печени при ХГВ. ПБП позволяет оценить вклад сопутствующих заболеваний (стеатогепатит, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит и т.д.) в патологический процесс и их влияние на течение болезни и эффективность лечения [6, 16, 20]. Необходимо помнить ряд ограничений при проведении ПБП, в частности имеют значение опыт осуществляющего пункцию врача и оценивающего выявленные изменения морфолога, малый объем образцов ткани печени, инвазивность процедуры и дискомфорт для пациентов, риск развития осложнений. ПБП, являясь «золотым стандартом» диагностики ХГВ, требует строгого соблюдения правил ее выполнения в условиях специализированных отделений (требования к проведению процедуры ПБП подробно описаны в опубликованных ранее «Рекомендациях по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С») [20].

Морфологическая оценка хронического гепатита В. Для морфологической оценки хронического гепатита В применяются полуколичественные шкалы описания степени некровоспалительных изменений и стадии фиброза в ткани печени (Кпс^еЦ, ЬЬшк, METAVIR и т.д.) (табл. 9, 10) [6, 16, 20, 37].

Неинвазивная диагностика фиброза. В исследованиях, проведенных за рубежом и в России, подтверждена-диагностическая точность эластографии (эластометрии) и лабораторных тестов крови — ФиброТест и ФиброМетр V в неинвазивной оценке стадий фиброза печени при ХГВ [6, 13, 14, 15, 20]. Комбинация эластометрии и лабораторных тестов повышает точность оценки стадии фиброза.

Таблица 9. Морфологическая диагностика степени некровоспалительной активности гепатита

Таблица 10. Морфологическая диагностика стадии заболевания печени (выраженности фиброза)

Гистологический диагноз ХГ METAVIR Knodell (IV) Ishak

Минимальная активность А1 0-3 0-3

Слабовыраженная активность А1 4-5 4-6

Умеренная активность А2 6-9 7-9

Выраженная активность A3 10-12 10-15

Выраженная активность с мостовидными некрозами A3 13-18 16-18

Гистологический диагноз METAVIR Knodell (IV) Ishak

Нет фиброза F0 0 0

Портальный фиброз:

нескольких портальных трактов Fl 1 1

большинства портальных трактов Fl 1 2

Несколько мостовидных фиброзных септ F2 3 3

Много мостовидных фиброзных септ F3 3 4

Неполный цирроз F4 4 5

Полностью сформировавшийся цирроз F4 4 6

Примечание. В последние годы для определения стадии заболевания печени чаще применяется шкала METAVIR.

Эластометрия (как правило, проводится на аппарате FibroScan) позволяет судить об изменении эластических свойств печени на основании отраженных вибрационных импульсов и их последующего компьютерного анализа. Применение эластометрии возможно на всех стадиях фиброза (F0-F4).

К преимуществам метода относятся:

■ неинвазивность;

■ воспроизводимость;

■ больший, чем при биопсии (в 100-200 раз), оцениваемый объем ткани печени;

■ быстрота и удобство применения (обследование занимает в среднем 5 мин);

■ немедленный ответ;

■ оценка эффективности терапии;

■ возможность обследования детей.

Интерпретация результатов эластометрии затруднена

у пациентов с избыточной массой тела (ИМТ>35 кг/м2), при выраженном стеатозе печени, значительной активности (выше верхней границы нормы в 3 и более раз) АЛТ и АСТ.

Критерии успешного результата исследования: ин-терквартильный коэффициент (IQR) не более 30% показателя эластичности, не менее 10 достоверных измерений в одной точке исследования, не менее 60% успешных измерений.

ФиброТест (компонент диагностической панели Фибро-АктиТест и ФиброМакс) включает 5 не коррелирующих между собой биохимических показателей: альфа-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипо-протеин А1, ГГТП и общий билирубин, которые позволяют оценивать выраженность фиброза посредством дискриминантной функции. С помощью данного теста можно дифференцировать фиброз (FL-F3) от цирроза печени (F4).

Интерпретация результатов ФиброТеста затруднена в случаях острого гепатита В, внепеченочного холестаза (рак поджелудочной железы, холедохолитиаз),острого гемолиза, доброкачественной гипербилирубинемии, острого воспалительного заболевания, после трансплантации печени.

ФиброМетр V (компонент диагностической панели ФиброМетр) включает 5 показателей биохимического и клинического анализов крови: альфа-2-макроглобулин, ГГТП, мочевину, протромбиновый индекс (%), тромбоциты, позволяющие оценивать выраженность фиброза с помощью дискриминантной функции.

ФиброМетр V позволяет дифференцировать умеренный фиброз ^1^2) от выраженного фиброза ^3) и от цирроза печени ^4).

Интерпретация результатов ФиброМетра V затрудне-нау детей до 18 лет, при остром гепатите В, почечной недостаточности, беременности.

КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

Как уже упоминалось выше, критериями эффективности противовирусной терапии служат различные варианты ответа: биохимический, серологический, вирусологический и гистологический. Они используются в определенных временных промежутках, как во время лечения, так и после его окончания. Определение вирусологического ответа несколько отличается в зависимости от этапа противовирусного лечения и используемых препаратов (препараты интерферонаили аналоги нуклези-дов/нуклеотидов) (табл. 11).

Прекращение терапии аналогами нуклеозидов/ну-клеотидов в клинической практике встречается нечасто, тем не менее, это возможно в тех случаях, когда достигается устойчивый вирусологический ответ - аналогично ответу на ИФН егоможно определить как снижение уровня ДНК ВГВ ниже 2000 МЕ/мл, что сохраняется не менее 12 мес после прекращения лечения.

Показания к противовирусной терапии одинаковы как для НВеАд-позитивных, так и для НВеАд-негативных больных ХГВ иосновываются на результатах исследования трех основных параметров: уровня вирусной нагрузки, значения активности АЛТ и тяжестипоражения печени.

Лечение рекомендуется, при повышении активности АЛТ, уровне виремии >2000 МЕ/мл и индексе гистологической активности или фиброза >1 балла по шкале METAVIR. Если пациент соответствует критериям лечения по уровню вирусной нагрузки и гистологической активности, оно может быть начато и при нормальном уровне АЛТ. При назначении лечения также необходимо учитывать возраст пациента и его общее состояние, наследственность по ГЦК, внепеченочные проявления ХГВ.

■ У больных циррозом печени противовирусная терапия необходима при любом определяемом уровне виремии независимо от активности АЛТ. У больных с уровнем виремии <2000 МЕ/мл и активностью печеночного процесса необходимо исключать другую возможную причину поражения печени. Пациенты сдекомпенсированным циррозом и определяемым уровнем ДНК ВГВ требуют незамедлительного начала лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. Контроль над репликацией ДНК ВГВ в этих случаях

может ассоциироваться со значительным улучшением клинического течения заболевания.

Выполнение биопсии печени и назначение противовирусной терапии необходимо отдельно рассматривать в следующих клинических ситуациях:

■ иммунотолерантные пациенты: НВеАд-позитивные пациенты в возрасте до 30 лет с постоянно нормальным уровнем АЛТ и высокой вирусной нагрузкой, без признаков заболевания печени, отягощенной наследственности по циррозу печени или ГЦК не требуют немедленного выполнения биопсии печени или противовирусной терапии. Они нуждается в динамическом наблюдении с повторным обследованием каждые 3-6 мес. Если возраст таких пациентов выше 30 лет и/или они имеют отягощенный анамнез по циррозу печени или ГЦК, должно рассматриваться выполнение биопсии печени и возможное назначение лечения;

■ НВеАд-негативные пациенты с постоянно нормальным значением АЛТ (контроль АЛТ выполняется в среднем 1 раз в 3 месяца в течение не менее 1 года), уровнем ДНК ВГВ выше 2000 МЕ/мл, но ниже 20 000 МЕ/мл без очевидных признаков заболевания печени не требуют незамедлительного проведения биопсии печени или лечения (В1). Этим пациентам необходимо тщательное динамическое наблюдение с измерением АЛТ каждые 3 мес и уровня ДНК ВГВ каждые 6-12 мес в течение не менее 3-х лет (С1). После 3-х лет наблюдения к ним применяются те же принципы, что и ко всем неактивным хроническим носителям ВГВ;

■ пациенты с активным течением ХГВ: НВеАд-позитивные иНВеАд-негативные пациенты с АЛТ выше нормы в 2 раза и уровнем ДНК ВГВ выше 20 000 МЕ/мл могут начинать противовирусное лечение без проведения биопсии печени (В1). Биопсия печени или исследование ткани печени неин-вазивными методами у этой категории лиц может быть полезна в диагностическом отношении, но, как правило, ее результат не влияет на решение о лечении (В1).

Как было указано выше, для лечения ХГВ применяются препараты ИФН и аналоги нуклеозидов/нуклеотидов, эффективность которых показана в табл. 12 и 13.

Предикторы успешного лечения до начала противовирусной терапии

1. Для пациентов, лечение которым проводится ИФН/ ПЭГ-ИФН, при НВеАд-позитивном ХГВ предикторами серо-конверсии в анти-НВе считаются исходно низкая вирусная нагрузка (ДНК ВГВ ниже 2х108 МЕ/мл), высокий уровень АЛТ (в 2-5 раз выше верхней границы нормы); генотипы А и В ассоциируются с большей частотой сероконверсии в анти-НВе и потерей НВэАд в сравнении с генотипами Э и С [25, 33]. При НВеАд-негативном ХГВ четкие прогностические факторы успешного лечения до его инициации отсутствуют.

2. Для пациентов, лечение которым проводится аналогами нуклеозидов/нуклеотидов при НВеАд-позитивном

Таблица 11. Варианты ответа на противовирусную терапию

Ф

Вариант ответа Определение

Биохимический ответ Нормализация активности АЛТ. Оценивается каждые 3 месяца в процессе лечения и по его окончании

Устойчивый биохимический ответ Нормальная активность АЛТ в течение не менее 1 года после окончания лечения

при исследовании не реже 1 раза в 3 мес

Серологический ответ по HBeAg (применяется только для HBeAg-позитивного ХГВ)

Серологический ответ по HBeAg Элиминация HBeAg с сероконверсией в анти-HBe

Устойчивый серологический ответ по HBeAg Отсутствие HBeAg с сероконверсией в анти-HBe в течение не менее 1 года после

окончания лечения

Серологический ответ по HBsAg (применим ко всем категориям больных) с ХГВ - клиренс HBsAg с формированием анти-HBsAg

Вирусологический ответ при лечении препаратами ИФН/ПЭГ-ИФН

Вирусологический ответ Концентрация ДНК ВГВ ниже 2000 МЕ/мл. Оценивается на 6-м месяце лечения, по окончании лечения, через 6 и 12 мес после окончания лечения

Устойчивый вирусологический ответ Концентрация ДНК ВГВ ниже 2000 МЕ/мл в течение не менее 1 года после окончания лечения.

Вирусологический рецидив Возрастание концентрации ДНК ВГВ выше 2000 МЕ/мл после окончания лечения (если в процессе лечения был достигнут вирусологический ответ)

Вирусологический ответ при лечении аналогами нуклеозидов/нуклеотидов

Первичная резистентность Снижение концентрации ДНК ВГВ менее чем в 10 раз (на 1 ^ ) от начального уровня на 3-м месяце лечения

Вирусологический ответ Неопределяемая ДНК ВГВ при исследовании тестом с высокой чувствительностью (не ниже 20 МЕ/мл). Оценивается каждые 3-6 мес в зависимости от тяжести поражения печени и используемого препарата*

Частичный вирусологический ответ Определяемая ДНК ВГВ на 6-м месяце лечения, при условии, что ее концентрация снизилась более чем в 10 раз (на 1 ^ ) от начального уровня

Вирусологический прорыв Подтвержденное возрастание концентрации ДНК ВГВ более чем в 10 раз (на 1 от минимального уровня, достигнутого в процессе лечения

Генотипическая резистентность Устойчивость ВГВ к противовирусным препаратам, подтвержденная выявлением мутаций в геноме вируса**

Гистологический ответ

Гистологический ответ Снижение индекса гистологической активности не менее чем на 2 единицы и отсутствие признаков усугубления фиброза

Полный ответ на лечение

Полный ответ Элиминация HBsAg при наличии биохимического и вирусологического ответов

Устойчивый полный ответ Отсутствие HBsAg при сохранении биохимического и вирусологического ответов в течение не менее 1 года после окончания лечения

Ф

Примечание. *При лечении препаратами с высоким генетическим барьером (энтекавир, тенофовир) исследование проводится 1 раз в 6 мес, при лечении препаратами с низким генетическим барьером (ламивудин, телбивудин) исследование проводится 1 раз в 3 мес. Пациентам на стадии цирроза печени исследование проводится каждые 3 мес вне зависимости от используемого препарата.

**Необходимо указать, какая именно из мутаций устойчивости выявлена. Показания к назначению исследования.

ХГВ предикторами сероконверсии в анти- НВе служат низкая вирусная нагрузка (ДНК ВГВ ниже 2 10*8 МЕ/мл), высокий уровень АЛТ, высокая активность по данным биопсии печени (А1). Генотип ВГВ не оказывает значимого влияния на вирусологический ответ.

Предикторы ответа в период противовирусной терапии

1. Для пациентов, лечение которым проводится ИФН/ ПЭГ-ИФН, при НВеАд-позитивном ХГВ снижение уровня ДНК ВГВ ниже 20 000 МЕ/мл на 12-й неделе ассоциируется с 50%-ной вероятностью анти-НВе сероконверсии. Если за этим следует иммунологически опосредованное повышение АЛТ, связь с вероятностью анти-НВе сероконверсии становится еще более сильной. В недавно проведенных исследованиях было показано, что снижение уровня НВэАд менее 1500 МЕ/мл на 12-й неделе лечения служит четким предиктором анти-НВе сероконверсии (С2). Напротив,

уровень НВэАдболее 20 000 МЕ/мл или отсутствие его снижения на 12-й неделе лечения ассоциируется с очень низкой вероятностью последующей анти-НВе-сероконверсии (С2). Уровень НВеАд на 24-й неделе лечения также может иметь предсказательное значение для последующей анти-НВе-сероконверсии (В2). При НВеАд-негативном ХГВ снижение уровня ДНК ВГВ ниже 20 000 МЕ/мл на 12-й неделе лечения ассоциируется с 50%-ной вероятностью устойчивого ответа после его окончания. Комбинация отсутствия снижения уровня НВэАдсо снижением уровня ДНК ВГВ менее 21од10 МЕ/мл - предиктор отсутствия ответа на лечение для НВеАд-негативных европейцев с генотипом Э (В2). Несколько недавних исследований показали, что снижение уровня НВэАд - предиктор устойчивого вирусологического ответа (по окончании терапии) и клиренса НВэАд. Однако необходимы дальнейшие исследования для оптимизации использования динамики уровня НВэАд в клинической практике [59].

Таблица 12. Эффективность различных противовирусных препаратов при хроническом ИБеДё-позитивном гепатите В при лечении в течение года и более

Препарат ПЭГ-ИФН альфа-2а* ПЭГ-ИФН альфа^* Ламивудин Энтекавир Телбивудин Тенофовир

ДНК ВГВ <60-80 МЕ/мл, % 14 7 36-44 67 60 76

Сероконверсия ИБеДё, %# При длительном лечении (%/годы лечения) 32 29 16-18 47 (3,0) 21 41 (5,0) 22 42 (4,0) 21 31 (3,0)

Нормализация АЛТ, % 41 32 41-72 68 77 68

Клиренс ИБвДё, % При длительном лечении (%/годы лечения) 3 7 8 (4,5 года наблюдения) 0-1 0-3 (3,0) 2 5 (2,0) 0.5 1 (2,0) 3 10 (4,0)

*Для ПЕГ-ИФН результат оценивался через 6 мес после окончания лечения.

#В большинстве случаев (в 80-90%) вирусологический ответ (авиремия и сероконверсия HBeAg в анти-НВе) сохраняется после окончания лечения.

Таблица 13. Эффективность различных противовирусных препаратов при хроническом ИБеДё-негативном гепатите В при лечении в течение года и более

Препарат ПЭГ-ИФН альфа-2а* Ламивудин Энтекавир Телбивудин Тенофовир

ДНК ВГВ <60-80 МЕ/мл, % 19 73 90 88 93

Нормализация АЛТ, % 59 79 78 74 76

Клиренс ИБвДё, % При длительном лечении (%/годы лечения) 4 12,2 (5,0) 0 <1 (4,0) 0 0 <1 (2,0) 0 0 (4,0)

*Для ПЭГ-ИФН результат оценивался через 6 мес после окончания лечения.

2. Вирусологический ответ (неопределяемый уровень ДНК ВГВ) на 24-й неделе лечения ламивудином или тел-бивудином ассоциируется с низкой вероятностью развития резистентности, повышением вероятности устойчивого вирусологического ответа как у НВеАд-позитивных, так и у НВеАд-негативных больных с более высоким шансом сероконверсии в анти-НВе у НВеАд-позитивных пациентов. Снижение уровняНВэАд во время лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов у НВеАд-позитивных пациентов может свидетельствовать в пользу последующего клиренса НВеАд или НВэАд (С2).

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СТРАТЕГИИ

Для лечения ХГВ применяются два класса препаратов: интерферон (стандартный или пегилированный) и аналоги нуклеозидов/нуклеотидов [32].

Преимуществоинтерферона-альфа (ИФН-альфа) -отсутствие генотипической резистентности к лечению, недостатки - широкий спектр противопоказаний к лечению (в том числе декомпенсированный цирроз печени) и нежелательных явлений.

Преимуществами аналогов нуклеозидов/нуклеотидов являются выраженное противовирусное действие (авиремия наблюдается в течение года в 65-80% случаев), удобный режим дозирования и низкая частота нежелательных явлений. К их недостаткам относят быстрый рецидив после отмены терапии (что лежит в основе в большинстве случаев неопределенно длительного периода лечения), возможность развития резистентности к лечению (минимальный риск при лечении энтекавиром и тенофови-ром).Энтекавир и тенофовир, мощные ингибиторы ВГВ с высоким барьером резистентности, могут с уверенностью использоваться как препараты первой линии (А1).

Остальные аналоги нуклеозидов/нуклеотидов применяются в тех случаях, когда энтекавир и тенофовир недоступны либо в особых группах пациентов. Ламивудин из-за высокой частоты развития резистентных штаммов вируса при длительном применении не относится к препаратам выбора в лечении ХГВ. Телбивудин, мощный ингибитор ВГВ, демонстрирует низкую частоту развития резистентности в случаях, когда исходная виремия менее 2х108 МЕ/мл для НВеАд-позитивных больных и менее 2х106 МЕ/мл для НВеАд-негативных больных при условии авиремии через 6 мес терапии.

Лечение с определенной продолжительностью проводится пегилированным интерфероном, который по мере своей доступности заменил стандартный интерферон, поскольку его применение более удобно (вводится 1 раз в неделю). 48-недельный курс лечения ПЭГ-ИФН в основном рекомендуется НВеАд-позитивным пациентам с высокой вероятностью анти-НВе сероконверсии. Эта форма терапии также может быть назначена НВеАд-негативным пациентам с факторами прогноза успешного лечения и достижения устойчивого вирусологического ответа (см. выше).

Комбинация ПЭГ-ИФН с ламивудином не рекомендуется, так как не дает преимуществ в достижении устойчивого вирусологического ответа (А1) [41]. Комбинация ПЭГ-ИФН с телбивудином потенцирует противовирусный эффект, но не рекомендуется в клиническую практику из-за высокого риска развития тяжелой полинейропа-тии (А1). Информация о комбинации ПЭГ-ИФН с другими аналогами нуклеозидов/нуклеотидов ограничена в связи с тем, что такая форма терапии в настоящее время не рекомендуется.

Лечение с определенной продолжительностью может быть рекомендовано при назначении аналогов ну-

клеозидов/нуклеотидов НВеАд-позитивным пациентам при условии сероконверсии в анти-НВе, которая у них должна наступить в процессе терапии. Именно этот факт делает планирование противовирусного лечения непредсказуемым на его старте, поскольку время наступления сероконверсии в анти-НВе не известно.

Если при лечении аналогами нуклеозидов/нуклео-тидов НВеАд-позитивных больных наступает серокон-версия в анти-НВе, требуется консолидирующая терапия продолжительностью 12 мес. У таких пациентов предполагаемый устойчивый вирусологический ответ составляет 40-80% (В1).

Долгосрочная терапия аналогами нуклеозидов/ нуклеотидов. Такая стратегия применяется к пациентам с отсутствием прогностических факторов достижения устойчивого вирусологического ответа как до, таки во время терапии, например, для НВеАд-позитивных больных без сероконверсии в анти-НВе на фоне лечения, а также для НВеАд-негативных больных. Эта же стратегия рекомендуется больным с циррозом печени независимо от их НВеАд-статуса или достижения сероконверсии в анти-НВе на фоне лечения (С1). Таким пациентам в качестве терапии первой линии рекомендуют энтекавир или тенофовир. Независимо от используемого препарата оптимальной целью лечения служит достижение стойкой и продолжительной авиремии. У подавляющего большинства пациентов на фоне приема энтекавира или тенофо-вира в течение 3-х и более лет поддерживается вирусологическая ремиссия.

Неудача при проведении противовирусной терапии

Оценка эффективности противовирусной терапии требует четкого понимания, что означают определения «первичное отсутствие ответа (первичная резистентность)», «частичный вирусологический ответ» и «вирусологический прорыв» [32].

Первичное отсутствие ответа (первичная резистентность) крайне редко встречается при использовании любых аналогов нуклеозидов/нуклеотидов. В такой ситуации в первую очередь необходимо убедиться в том, что пациент действительно следует рекомендациям врача и правильно и регулярно принимает назначенный препарат. Если феномен первичного отсутствия ответа действительно присутствует, необходимо исключить мутации вируса, которые приводят к резистентности, а затем выбрать правильную стратегию.

Частичный вирусологический ответ может встречаться при лечении аналогами нуклеозидов/нуклеотидов

У пациентов на терапии ламивудином или телбиву-дином (препараты с низким барьером резистентности) с частичным вирусологическим ответом на 24-й неделе необходимо изменить терапию и назначить энтекавир или тенофовир (А1).

Оптимальная лечебная тактика при частичном вирусологическом ответе на энтекавир или тенофовир в настоящее время еще обсуждается. Если у таких пациентов наблюдается снижение уровня ДНК ВГВ, лечение этими препаратами, имеющими высокий барьер резистентности,

можно продолжить, но контроль уровня ДНК ВГВ должен осуществляться чаще (В1). Некоторые эксперты считают, что возможно добавление второго препарата при условии, что пациент правильно выполняет врачебные рекомендации; делается это для предупреждения резистентности в процессе долгосрочного лечения (С2).

Вирусологический прорыв у пациентов, четко следующих рекомендациям врача, означает формирование резистентных штаммов. Наличие резистентности должно быть подтверждено (см. выше). Следует отметить, что вирусологический прорыв при назначении энтекавира и тено-фовира встречается крайне редко и, как правило, связан с нарушением врачебных рекомендаций.

Риск развития резистентности ассоциируется с высокой вирусной нагрузкой на старте лечения, ее медленным снижением в процессе лечения и субоптимальным выбором препарата. В случае развития резистентности необходимо назначение наиболее эффективного противовирусного препарата, не обладающего перекрестной резистентностью с ранее используемым, чтобы минимизировать риск развития множественной резистентности (табл. 4).

В случае развития резистентности к ламивудину, телбивудину или энтекавиру (встречается крайне редко у не леченных ранее больных) следует либо заменить их на тенофовир, либо добавить к ним тенофовир.

Резистентность к тенофовиру не описана, но если она появляется и подтверждается (как правило, в этих ситуациях речь идет о мультирезистентности) к лечению добавляется еще один нуклеот(з)идный аналог (энтекавир, телбивудин, ламивудин), либо тенофовир меняют на энтекавир; условие - отсутствие ранее приобретенной резистентности к ламивудину. Для пациентов с резистентностью к ламивудину в прошлом и развитием резистентности к тенофовиру предпочтительно добавление (а не замена на) энтекавира (С2).

Мониторирование пациентов на фоне противовирусного лечения и правила его прекращения

На фоне лечения ИФН/ПЭГ-ИФН форменные элементы крови и уровень сывороточной АЛТ должны исследоваться каждый месяц, уровень ТТГ - каждые 3 мес.

При НВеАд-позитивном гепатите В НВеАд, анти-НВе, ДНК ВГВ должны быть исследованы на 6-м и 12-м месяцах лечения, а также через 6 и 12 мес после его окончания. Лечение можно считать успешным, если по его окончании сохраняется устойчивая серокон-версия в анти-НВе, нормальный уровень АЛТ иуровень ДНК ВГВ ниже 2000 МЕ/мл (А1). Тем не менее пациенты с сероконверсией в анти-НВе требуют длительного наблюдения из-за вероятности обратной сероконверсии в НВеАд или развития НВеАд-негативного ХГВ (А1).Через 12 мес после анти-НВе сероконверсии у пациентов с неопределяемым уровнем ДНК ВГВ необходимо исследовать НВэАд, поскольку у таких пациентов наблюдается отсроченное исчезновение НВэАд. Если пациент становится НВэАд-негативным, возникает необходимость определения у него анти-НВэ. Если у пациентов на фоне 3-6 мес лечения ПЭГ-ИФН на-

блюдается быстрое снижение концентрации ДНК ВГВ и/или НВэАд, вероятность успешного результата повышается. Напротив, если у НВеАд-позитивных пациентов, получающих ПЭГ-ИФН, уровень НВэАд не снижаетсяме-нее 20 000 МЕ/мл или вообще не происходит какой-либо динамики его уровня к 3-му месяцу лечения, вероятность достижения анти-НВе-сероконверсии можно считать очень низкой, что дает основания рассматривать вопрос о прекращении лечения ПЭГ-ИФН (С2). При НВеАд-негативном ХГВ уровень сывороточной ДНК ВГВ необходимо измерять на 6-м и 12-м месяцах лечения, а также через 6 и 12 мес после его окончания. Устойчивый вирусологический ответс уровнем ДНК ВГВ менее 2000 МЕ/мл обычно ассоциируется с ремиссией заболевания. Достижение неопределяемого уровня ДНК ВГВ можно рассматривать как идеальный вариант устойчивого вирусологического ответа с высокой вероятностью последующего клиренса НВэАд, определение которого рационально выполнить через 12 мес после окончания терапии. Тем пациентам, которые стали НВэАд-негативными целесообразно исследовать анти-НВэ. Тем не менее НВеАд-негативные пациенты с устойчивым вирусологическим ответом после терапии ПЭГ-ИФН (неопределяемый уровень ДНК ВГВ через 12 мес после ее окончания) все равно должны длительно наблюдаться, поскольку риск реактивации заболевания все-таки остается, хотя и уменьшается с каждым последующим годом (А1).Частота клиренса НВэАд увеличивается после окончания терапии ПЭГ-ИФН, но только у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом (табл. 12, 13).

В тех случаях, когда у НВеАд-негативных пациентов, в частности с генотипом Э, на 3-м месяце лечения ПЭГ-ИФН не наблюдается снижения уровня сывороточного НВэАд в сочетании с динамикой вирусной нагрузки ДНК ВГВ >21од10, вероятность устойчивого вирусологического ответа представляется очень низкой, что требует рассмотрения вопроса о прекращении лечения ПЭГ-ИФН (В2).

Прекращение лечения аналогами нуклеозидов/ нуклеотидов у HBeAg-позитивных пациентов. Обоснование: устойчивая сероконверсия в анти-НВе при уровне ДНК ВГВ менее 2000 МЕ/мл, нормальном значении АЛТ либо клиренсе НВэАд (А1). Исследование НВеАд и анти-НВе необходимо выполнять каждые 6 мес, уровень ДНК ВНВ должен измеряться каждые 3-6 мес в период лечения. Супрессия ДНК ВГВ до неопределяемого уровня с последующей сероконверсией НВеАд в анти-НВе ассоциируется с биохимическим и гистологическим ответом. Считается, что лечение аналогами нуклеозидов/нуклео-тидов может быть закончено через 12 мес после серокон-версии НВеАд в анти-НВе, однако часть таких пациентов может нуждаться в возобновлении терапии из-за рецидива виремии и/или обратной сероконверсии анти-НВе в НВеАд. В целом лечение аналогами нуклеозидов/ну-клеотидов может продолжаться длительно - до клиренса НВэАд с или без последующей сероконверсии в анти-НВэ, особенно у пациентов с тяжелым фиброзом или циррозом печени. Необходимо контролировать НВэАд с 12-месячным интервалом после сероконверсии НВеАд в анти-НВе.

Следует отметить, что клиренс НВэАд редко наблюдается во время или после окончания лечения аналогами нуклео-зидов/нуклеотидов.

Длительная терапия аналогами нуклеозидов/ну-клеотидов. Для того чтобы избежать резистентности к лечению, ДНК ВГВ должна подавляться до неопределяемого уровня (10-15 МЕ/мл), следовательно, ее мониторинг - необходимое условие лечения. Измерение ДНК ВГВ должно выполняться через 3 мес от начала терапии аналогами нуклеозидов/нуклеотидов для оценки вирусологического ответа и далее каждые 3-6 мес. В период лечения энтекавиром и тенофовиром интервалы измерений ДНК ВГВ могут быть увеличены при условии эффективности терапии и соблюдении пациентом всех рекомендаций врача (С1).

Следует отметить, что клиренс НВэАд во время или после окончания лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов как у НВеАд-позитивных, так и у НВеАд- негативных пациентов наблюдается редко и только при длительном лечении (табл. 12, 13).

Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов выводятся почками, соответственно всем пациентам перед началом лечения необходимо исследовать уровень и клиренс креатинина, для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) дозу корректируют (см. табл. 5-8). К факторам риска повреждения почек относят один или несколько следующих: декомпенсирован-ный цирроз печени, клиренс креатинина менее 60 мл/мин, плохо контролируемая артериальная гипертензия, проте-инурия, декомпенсированный диабет, активный гломеру-лонефрит, прием нефротоксичных препаратов, трансплантация солидных органов. Практически для всех аналогов нуклеозидов/нуклеотидов описана способность минимально снижать почечную функцию, за исключением, возможно, телбивудина, на фоне лечения которым клиренс креатинина увеличивается [36]. Несколько более высоким нефротоксическим потенциалом обладают аналоги нуклеотидов, в частности адефовир (В1). Соответственно, мониторирование почечной функции на фоне лечения аналогами нуклеотидов (адефовир, тенофовир) должно включать определение уровней сывороточного креатинина (клиренс креатинина) и фосфатов сыворотки крови у всех пациентов с ХГВ. Рекомендуется следующий режим мониторирования почечной функции на фоне лечения: у пациентов без факторов риска повреждения почек в течение первого года - каждые 3 мес, далее - 1 раз в 6 мес при стойко хороших показателях; у пациентов с факторами риска повреждения почек - ежемесячно в течение первых 3-х месяцев, далее при стабильных показателях -каждые 3 мес до окончания первого года терапии и далее каждые 6 мес при отсутствии ухудшения почечной функции. Если на фоне лечения клиренс креатинина снижается до уровня менее 60 мл/мин или уровень фосфатов составляет менее 2 мл/дл, мониторирование почечной функции должно быть очень тщательным [32].

В процессе лечения препаратами из группы аналогов нуклеозидов (ламивудин, телбивудин, энтекавир) рекомендуется исследовать уровень сывороточного креатинина лишь

у больных ХГВ, имеющих высокий риск почечных осложнений, причем режим мониторирования почечной фуккции должен быть таким же, как приведено выше для пациентов, получающих тенофовир и адефовир (С1) [32].

Лечение пациентов с циррозом печени. У пациентов с циррозом печени применение ИФН/ПЭГ-ИФН может повышать риск развития бактериальных инфекций и декомпенсации функции печени. Тем не менееИФН/ПЭГ-ИФН может быть назначен пациентам класса А по Чайлд-Пью в режиме, аналогичном таковому для стадии гепатита. Среди аналогов нуклеозидов/нуклеотидов предпочтение следует отдать энтекавиру и тенофовиру, поскольку они обладают высокой противовирусной активностью и к ним редко развивается резистентность (А1). Ламивудин при циррозе печени назначать не рекомендуется [32].

Мониторирование уровня ДНК ВГВ должно выполняться очень тщательно - не менее одного раза в 3 мес, как минимум, в течение первого года лечения. Как правило, пациенты с циррозом требуют очень длительной терапии, контроль за которой необходим для своевременной диагностики развития лекарственной резистентности и/или обострения патологического процесса.

В клинических исследованиях показано, что длительная и адекватная супрессия ДНК ВГВ может стабилизировать пациентов и предупреждать прогрессирование заболевания и декомпенсацию функции печени (А1), а также приводить к обратному развитию фиброза и даже цирроза печени. И все же, несмотря на вирусологическую ремиссию на фоне приема аналогов нуклеозидов/нуклеотидов, пациенты с циррозом печени должны мониторироваться на предмет развития ГЦК (В1).

Прекратить противовирусное лечение пациентам с циррозом печени можно только в следующих ситуациях:

■ НВеАд-позитивным пациентам в случае достижения сероконверсии по е-антигену (образование анти-НВе) или клиренса НВэАд и образования анти-НВэ (что считается идеальной ситуацией) и проведения после этого консолидирующей терапии в течение не менее года;

■ НВеАд-негативным пациентам - в случае клиренса НВэАд и образования анти-НВэ и проведения после этого консолидирующей терапии в течение не менее года.

Пациенты с декомпенсированной функцией печени должны наблюдаться и лечиться в специализированных гепатологических подразделениях, поскольку они получают комплексную терапию и, как правило, являются кандидатами для пересадки печени. Противовирусное лечение таким пациентам назначается независимо от уровня ДНК ВГВ. Препараты интерферона им противопоказаны, а среди аналогов нуклеозидов/нуклеотидов предпочтение должно отдаваться энтекавиру и тенофовиру (А1). Пациентам с декомпенсированой функцией печени энте-кавир назначается в дозе 1 мг/сут, для пациентов с компенсированной функцией печени - в дозе 0,5 мг/сут. Как показали последние исследования, оба препарата (энтекавир и тенофовир) безопасны для пациентов с де-компенсированным циррозом печени. Более того, функ-

ция печени у этих пациентов может улучшаться через 3-6 мес терапии, что позволяет даже избежать трансплантации печени. Лечение нужно проводить пожизненно. Риск развития ГЦК у этих пациентов остается высоким, что требует регулярного наблюдения. В отсутствие улучшения функции печени необходима трансплантация. ДНК ВГВ на момент выполнения операции должна быть неопределяемой, лечение аналогами нуклеозидов/нуклеотидов необходимо продолжать, что снижает риск инфицирования трансплантата [32].

ЛЕЧЕНИЕ ОСОБЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ

Лечение больных хроническим гепатитом В с дельта-агентом (Х^)

ХГВ с дельта-агентом, как правило, характеризуется неуклонно прогрессирующим течением и возможностью быстрого (в течение 10 лет) формирования цирроза печени, в связи с чем большинству пациентов показана противовирусная терапия. Единственным методом лечения с доказанной эффективностью является интерферо-нотерапия.

Целесообразность назначения ИФН определяется индивидуально для каждого пациента только после ис-следованияна наличие репликации как ВГД, так и ВГВ методом ПЦР. Интерферонотерапия предусматривает введение больших доз стандартного ИФН (5-10 млн МЕ в день) трижды в неделю длительным курсом (не меньше 12 мес) или терапию пегилированным ИФН в стандартных для ХГВ дозах. При плохой переносимости допустимо снижение дозы ИФН или подбор индивидуальной дозыв каждом конкретном случае.

Оценка эффективности лечения проводится не ранее чем через 24-48 нед лечения и оценивается по наличию или отсутствию РНК ВГЭ в крови или ее уровня в крови. Лечение требуется проводить не менее года, имеются данные о том, что продление терапии на более длительный срок (2 и более года) увеличивает вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа, однако оптимальная длительность лечения не установлена. У 25-40% пациентов удается достичь устойчивого вирусологического ответа (неопределяемый уровень РНК ВГЭ) в сочетании с улучшением гистологии печени. Однако до настоящего времени не установлено, как долго должно регистрироваться отсутствие РНК ВГЭ в крови после отмены терапии, чтобы можно было констатировать устойчивый вирусологический ответ. Нуклеози(ти) дные аналоги не воздействуют на вирус гепатита дельта, но лечение этими препаратами может быть назначено пациентам с наличием активной репликацией ВГВ - с постоянным или флюктуирующим уровнем вирусной нагрузки ДНК ВГВ выше 2000 МЕ/мл [32].

Лечение пациентов с реактивацией ВГВ-инфекции на фоне медикаментозной иммуносупрессии

Реактивация ВГВ-инфекции наиболее подробно изучена у больных с онкогематологической патологией, по-

лучающих химиотерапию, но она описана и на фоне лечения солидных опухолей. Кроме того, реактивация может наблюдаться в процессе посттрансплантационной имму-носупрессии, длительной терапии кортикостероидами и ингибиторами фактора некроза опухолей альфа (TNF-a) [32]. В большинстве случаев реактивация ВГВ отмечается у НВэАд-позитивных больных, однако она возможна и у НВэАд-негативных/анти-НВс-позитивных лиц. Наиболее часто данный феномен наблюдается при применении ритуксимаба (анти-СЭ20), несколько реже при приеме алемтузумаба (анти-СЭ-52).

Систематический обзор продемонстрировал, что в отсутствие профилактики аналогами нуклеозидов/нуклео-тидов реактивация ВГВ отмечена у 36,8% пациентов, манифестация гепатита - у 33,4%, печеночная недостаточность - у 13%; летальность при этом составила 5,5%. Профилактика ламивудином снижала риск реактивации на 79%, при этом не были зафиксированы случаи ВГВ-ассоциированной печеночной недостаточности, что сопровождалось более низким уровнем общей летальности. Вместе с тем применение аналогов нуклеозидов/нуклео-тидов при уже развившемся гепатите В менее эффективно и может сопровождаться клинически манифестным повреждением печени в 13-36% случаев.

Реактивация ВГВ - абсолютное показание для временного прекращения химиотерапии и немедленного назначения противовирусных средств. Естественно, что подобное вмешательство в стратегию лечения злокачественного новообразования не улучшает прогноз последнего. Следовательно, профилактическое назначение аналогов нуклеозидов/нуклеотидов пациентам из групп риска является необходимым условием предотвращения неблагоприятных клинических последствий, что подтверждается рядом ретроспективных исследований. Анализ крови на НВэАд, анти-НВс и анти-НВэ позволяет идентифицировать лиц с хронической, латентной и перенесенной ВГВ-инфекцией. НВэАд-позитивным пациентам независимо от варианта ВГВ-инфекции (носительство или иммуноактивный гепатит) требуется незамедлительное начало противовирусной терапии перед назначением препаратов моно-клональных антител. Обоснованны инициация лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидовперед назначением иммуносупрессоров и ее пролонгация до полного восстановления иммунной системы под контролем сывороточной ДНК ВГВ и уровня АЛТ.

НВэАд-положительным кандидатам на проведение химио- или иммуносупрессивной терапии необходимо определение уровня ДНК ВГВ для последующего динамического контроля. Они должны получать аналоги нуклео-зидов/нуклеотидовв качестве упреждающей терапии на всем протяжении курса иммуносупрессии независимо от уровня ДНК ВГВ и в течение 12 мес после прекращения терапии. Пациентам с высоким уровнем ДНК ВГВ в крови и/или которым планируются длительные и повторные курсы иммунносупресивной терапии рекомендуется назначать аналоги нуклеозидов/нуклеотидов с высокой противовирусной активностью и высоким барьером

для развития резистентности, т.е. энтекавир (0,5 мг/сут) для первичных пациентов и 1 мг/сут для получавших терапию ламивудином) или тенофовир (300 мг/сут).

НВэАд-отрицательные пациенты с положительными анти-НВс должны быть протестированы на уровень ДНК ВГВ. НВэАд-отрицательных, анти-НВс-положительных пациентов с определяемой сывороточной ДНК ВГВ следует лечить так же, как и НВэАд-позитивных пациентов. У НВэАд-отрицательных, анти-НВс-положительных пациентов с неопределяемым уровнем ДНК ВГВ, независимо от статуса по анти-НВэ, получающих химио- и/или им-муносупресивную терапию необходимо мониторировать количественным методом уровень ДНК ВГВ в крови и степень активности АЛТ. Терапия аналогами нуклеозидов/ нуклеотидов показана при подтверждении реактивации ХГВ, что означает определяемый уровень ДНК ВГВ в крови, еще до повышения АЛТ.

Контроль уровня АЛТ в течение первого месяца хи-мио- или иммуносупрессивной терапии осуществляется еженедельно, затем 1 раз в месяц. Тестирование на наличие ДНК ВГВ в крови количественным методом ПЦР необходимо выполнять через 4 и 12 нед от начала лечения, затем - каждые 3 мес на фоне лечения [32].

Трансплантация печени у больных хроническим гепатитом В и хроническим гепатитом В с дельта-агентом

Трансплантация печени является единственным радикальным методом лечения больных с терминальными стадиями хронических гепатитов В и В с дельта-агентом. В Лист ожидания трансплантации печени включают больных, тяжесть цирроза у которых соответствует классам В и С по классификации Чайлд-Пью, а также пациентов с начальными стадиями ГЦК (обычно в пределах Миланских или Калифорнийских критериев) и больных с повторными кровотечениями из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП).

В отсутствие профилактики трансплантация печени у пациентов с циррозом печени ВГВ-этиологии ассоциирована с высокой частотой потери трансплантата и низким уровнем выживаемости реципиентов при развитии возвратной инфекции ВГВ. Темпы прогрессирова-ния гепатита В в трансплантате происходят значительно быстрее, чем в печени реципиента до операции. В связи с этим в 1980-е гг. в большинстве трансплантационных центров мира цирроз печени ВГВ-этиологии рассматривался как противопоказание к ортотопической трансплантации печени (ОТП). 1990-е гг. ознаменовались внедрением в клиническую практику специфического НВ1С (иммуноглобулин против гепатита В человека), позволившего значительно снизить частоту возвратной инфекции ВГВ.

Эффективная профилактика инфекции ВГВ после ОТП обусловлена наличием анти-НВэ в достаточном для защиты количестве (не менее 500 мМЕ/мл вскоре после ОТП и не менее 100 мМЕ/мл, в отдаленные сроки, данные разных авторов отличаются). Наличие анти-НВэ может быть обеспечено двумя путями: введением НВ1С или активной иммунизацией (вакцинацией) больных. Другой возмож-

ностью предотвратить развитие дисфункции трансплантата, связанной с репликацией ВГВ после ОТП, является назначение аналогов нуклеоз(т)идов. Ламивудин относительно безопасен при длительном применении, но его использование ограничивается быстрым развитием лекарственной резистентности с непредсказуемым течением инфекции ВГВ, вызванной мутантным штаммом.

Применение НВ1С является стандартом профилактики возвратной инфекции ВГВ у больных, перенесших ОТП по поводу терминальных стадий ХГВ. Риск возврата ВГВ в течение 3-х лет после ОТП у реципиентов, не получавших НВ1С или получивших короткий курс НВ1С, в 2 раза выше, чем у реципиентов, получавших НВ1С более 6 мес. При проведении длительной профилактики высокими дозами НВ1С взрослых реципиентов, перенесших ОТП по поводу цирроза печени в исходе гепатита В, возвратная инфекция ВГВ в течение 5 лет наблюдается в 7-10% случаев.

Для сведения к минимуму риска возвратной инфекции ВГВ после ОТП необходимо обеспечение уровня анти-НВэ более 500 мМЕ/мл в течение 1-й недели, более 250 мМЕ/мл со 2-й по 12-ю неделю и поддержание в дальнейшем уровня более 100 мМЕ/мл.

В настоящее время в большинстве центров применяется комбинированная профилактика возвратной инфекции ВГВ, включающая внутривенное введение высоких доз НВ1С в сочетании с ламивудином (или другими аналогами нуклеозидов/нуклеотидов). НВ1С начинают вводить внутривенно во время беспеченочного периода операции в дозе 10 000 МЕ, продолжают введение ежедневно в течение 1-й недели по 2000 МЕ, затем - 1 раз в 2 нед в течение 6-12 мес после ОТП в дозах 500-2000 МЕ. Дозу НВ1С в эти сроки следует определять индивидуально, под контролем содержания анти-НВэ в крови.

Комбинированная профилактика (НВ1С и ламивудин) позволила снизить риск возвратной инфекции ВГВ до 5% в течение 5 лет после ОТП.

В практике российских трансплантологов используется препарат НВ1С отечественного производства для внутримышечного введения. Рекомендуемая схема: в первые 7 дней после ОТП - по 800 МЕ, в последующем - по 400-800 МЕ 2 раза в месяц. При этом стоимость терапии удается снизить более чем на 50%. Обсуждается возможность отмены НВ1С после 2-х лет иммунопрофилактики с последующей монопрофилактикой ламивудином. Новые аналоги нуктеоз(т)идов (энтекавир и тенофовир) могут оказаться перспективными в проведении как до-, так и послеоперационной профилактики инфекции ВГВ, но их применение у реципиентов печени нуждается в дальнейшем исследовании [34, 64]. В настоящее время накоплены данные по эффективности энтекавира в профилактике рецидива ХГВ после трансплантации печени как в комбинации с НВК, так и в качестве монотерапии (А2) [56].

Привлекательной стратегией, которая могла бы обеспечить анти-НВэ в достаточной концентрации, является активная иммунизация пациентов, находящихся в Листе ожидания и после ОТП. К настоящему времени коммерчески доступные рекомбинантные вакцины используются

для профилактики инфекции ВГВ в различных группах больных, они имеют хороший профиль безопасности. Содержание анти-HBs более 10 мМЕ/мл считается достаточным для обеспечения защиты от инфекции ВГВ у иммуноком-петентных больных. Для эффективного предотвращения инфекции ВГВ после ОТП рекомендуется поддерживать содержание анти-HBs на уровне более 100 мМЕ/мл.

Вакцинацию против ВГВ после трансплантации печени целесообразно проводить всем реципиентам, не имеющим серологических признаков HBs-системы (HBsAg и анти-HBs). Рекомбинантную вакцину вводят в дозе 40 мкг троекратно с интервалом в месяц. Возможно повторное введение бустерных доз вакцины. Существующие режимы вакцинации против ВГВ способны обеспечить адекватную защиту не более чем у трети больных. Более того, у большинства из них, анти-HBs быстро исчезают в раннем посттрансплантационном периоде на фоне им-муносупрессивной терапии.

Для лечения возвратной инфекции ВГВ рекомендовано пожизненное применение аналогов нуклеоз(т)идов с высоким барьером к развитию лекарственной резистентности (энтекавир, тенофовир). Энтекавир назначают в дозе 0,5 мг/сут ежедневно всем больным, которые не получали ранее ламивудин, и не имеют устойчивых к ламивудину штаммов ВГВ. Больным с опытом применения ламивудина или с доказанной лекарственной устойчивостью к нему целесообразно назначать энтекавира в дозе 1 мг/сут или тенофовира 300 мг/сут. Основной целью лечения возвратной инфекции ВГВ является замедление прогрессирования Х^ трансплантата. Применение аналогов нуклеоз(т)идов в большинстве случаев приводит к эффективному контролю над репликацией ВГВ, но сероконверсия в анти-HBs происходит редко.

Если ОТП проведена по отличным от гепатита B причинам, а в посттрансплантационном периоде у реципиента в крови впервые появились HBsAg и ДНК ВГВ,такой вариант инфекции ВГВ обозначают как de novo. Основным источником инфекции ВГВ de novo является печень, полученная от донора, у которого в сыворотке крови определялись анти-HBc, то есть перенесшего ранее гепатит B. Риск заражения реципиента без маркеров инфекции ВГВ через трансплантат, полученный от анти^с-положительного донора, при отсутствии профилактики составляет 3486%. При наличии у реципиента анти-HBs и/или анти-HBc частота развития инфекции ВГВde novo значительно ниже, чем у реципиентов, не имевших никаких маркеров ВГВ-инфекции в дотрансплантационном периоде.

В лечении инфекции ВГВ трансплантата de novo препаратами выбора также являются аналоги нуклеоз (т) идов. При их назначении у большинства больных инфекция ВГВ de novo протекает циклически, и в течение 2 лет завершается клиренсом HBsAg, а в последующем - сероконверси-ей в анти-HBs.

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени по поводу сочетанной инфекции ВГВ/ВШ, должны наблюдаться и получать профилактику HBIG и аналогами нуклеозидов по тем же схемам, как и больные, перенесшие ее по поводу терминальных стадий моноинфекции ВГВ. К основ-

ным отличиям, характеризующим данную группу больных, можно отнести более низкий уровень (вплоть до неопределяемого) репликации ВГВ до трансплантации печени и, соответственно, более редкое возникновение возвратной инфекции после нее. Однако при возобновлении репликации ВГВ после трансплантации она нередко сопровождается одновременно репликацией ВГЭ, что приводит к развитию активного гепатита и быстрой потере трансплантата [51, 52].

ГЕПАТИТ В У БЕРЕМЕННЫХ

Обследование на гепатит В и С беременных в I и во II триместрах регламентировано санитарными правилами [21]. Частота выявления гепатита В у беременных в 2-3 раза меньше частоты обнаружения антител к вирусу гепатита С. Тем не менее в РФ у 0,01-3% беременных (в зависимости от региона) выявляется НВэАд при обследовании во время беременности [2].

Существует 3 возможных пути передачи вируса гепатита В от инфицированной матери к ребенку: перинатально (внутриутробно или трансплацентарно), интранаталь-но (во время родов) или постнатально (во время ухода за детьми или через грудное молоко). Общепризнано, что наиболее часто передача вируса от матери к ребенку происходит во время или вблизи от времени родов, именно поэтому своевременно проведенная вакцинация новорожденных предотвращает заражение приблизительно в 80-95% случаев. Риск передачи ВГВ во время родов зависит от наличия НВеАд и уровня ДНКВГВ в крови беременной женщины перед родами, длительности и выраженности контакта новорожденного с цервикальным секретом и материнской кровью [63].

В отсутствие иммунопрофилактики для новорожденного, у матери которого выявляются НВэАд и НВеАд в крови, риск развития хронической ВГВ инфекции составляет 70-90%, для детей, рожденных от НВэАд-позитивных/НВеАд-негативных матерей риск вертикальной передачи гораздо меньше - от 10 до 40%. При этом ХГВ при инфицировании в период младенчества развивается в 85-95% случаев.

В соответствии с национальным календарем прививок от 31.01.2011 новорожденным от матерей с наличием НВэАд в крови вакцинация проводится по схеме 0-1-2-12 (приказ МЗ РФ №51 от 31.01.2011 «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям»).

Вакцинацию необходимо сочетать с введением специфического иммуноглобулина с высоким уровнем анти-НВэ. Новорожденные в течение 12 ч должны получить 1 дозу специфического иммуноглобулина против гепатита В ипервую дозу вакцины против гепатита В [1, 7, 22].

Беременные с ОГВ подлежат обязательной госпитализации в инфекционные стационары, а роженицы, больные ХГВ и носители НВэАд - в областные (городские) обсервационные родильные дома (палаты), где обеспечивается строгий противоэпидемический режим.

Целесообразность и безопасность применения противовирусных препаратов во время беременности и обоснование применения пассивной и активной иммунизации для снижения риска перинатальной передачи инфекции вирусом гепатита В

Во время беременности, у HBsAg- позитивных женщин, как правило, не отмечается обострений ХГВ, уровень активности печеночных ферментов часто нормализуются, если исходно он был повышен. Однако имеется несколько сообщений о развитии обострений ХГВ во время беременности, вплоть до развития фульминантной печеночной недостаточности [72]. У ряда женщин отмечаются обострения гепатита в первые месяцы после родов. Описаны случаи фульминантного гепатита у детей, рожденных от женщин больных ХГВ [28].

Реализация универсальной программы скрининга беременных и пассивно-активная иммунопрофилактика новорожденных позволила сократить передачу ВГВ-инфекции на 5-10% [68]. Тем не менее до 30% детей, рожденных от матерей - носителей ВГВ с высоким уровнем виремии, резистентны к проводимой иммунопрофилактике. Результаты недавно проведенного крупномасштабного исследования, включающего 1043 наблюдения, показали, что существует линейная корреляция между уровнем материнской ДНК ВГВ и частотой неудачимму-нопрофилактики. Неэффективная иммунопрофилактика чаще регистрируется при уровне виремии у матери более 200000 МЕ/мл [35].

В таких случаях противовирусная терапия должна быть рекомендована для снижения риска перинатальной передачи ВГВ от матери. Несмотря на относительно небольшое количество нерандомизированных исследований, посвященных данному вопросу, и низкий уровень доказательности каждого из них в отдельности, в реко-мендацияхможно опираться напроведенный метаанализ исследований по результатам сочетания противовирусной терапии (ламивудин или телбивудин) в III триместре беременности и пассивно-активной иммунизации новорожденных, который продемонстрировал, что такой подход снижает вероятность передачи вируса гепатита В новорожденному и не наносит ему дополнительного вреда [40].

В настоящее время получены новые данные по безопасности применения противовирусных препаратов группы нуклеози(ти)дных аналогов во время беременности, которые легли в основу европейских рекомендаций (EASL-2012) по тактике ведения беременных женщин с ХГВ и профилактике инфицирования новорожденных [32, 66].

Неблагоприятные последствия, зарегистрированные при использовании аналогов нуклеози(ти)дов во время беременности включают лактоацидоз и острую жировую дистрофию печени. О развитии фатального лактоацидоза сообщалось только у грудных детей, чьи матери во время беременности принимали антиретровирусные препараты. Подобных случаев не было отмечено у младенцев, рожденных матерями с ХГВ, принимающими противовирусную терапию по поводу гепатита В [53].

Согласно классификации лекарственных препаратов по риску воздействия на плод, предложенной FDA, лами-вудин и энтекавир относятся к катергории С, телбивудин и тенофовир - к категории B [32].

Данные проведенных исследований демонстрируют, что доля врожденных дефектов, связанныхс приемом ла-мивудина и тенофовира во время беременности была сопоставима с таковой в общей популяции [29].

Есть данные о безопасности использования телбиву-дина и ламивудина в 700 случаев беременности в сравнении с отсутствием противовирусного лечения, которые показали, что лишь 0,97% детей родились с врожденными дефектами в группе лечения по сравнению с 1,7% случаев в группе контроля (р>0,05). В отсутствие противовирусного лечения 8% детей родились HBsAg-позитивными с положительной ДНК ВГВ в крови [26, 39,71]. Безопасность применения энтекавира при беременности изучена недостаточно.

Таким образом, полученные на настоящий момент данные клинических наблюдений позволяют сделать заключение, что применение ламивудина, телбивудина и тенофовира в III триместре беременности безопасно и оправданно в сочетании с пассивной (иммуноглобулин) и активной вакцинацией новорожденного для предотвращения внутриутробной и перинатальной передачи ВГВ ребенку при высоком уровне виремии на фоне беременности у матери.

Применение препаратов ИФН противопоказано при беременности [32].

тенофовир, поскольку теперь доступны данные о безопасности его применения у беременных и данный препарат обладает высокой противовирусной активностью в сочетании с минимальным риском развития резистентности [32].

Показаниями к назначению противовирусной терапииу пациенток в фазе иммунной толерантности ХГВ, которая уже была диагностирована до наступления беременности, являются уровень материнской ДНК ВГВ более 61од10 копий/мл в конце II триместра беременности, рождение ребенка, инфицированного ВГВ, с предшествующей неэффективной иммунопрофилактикой, преждевременные роды в анамнезе. Необходимо учитывать, что в данном случае противовирусная терапия назначается исключительно для профилактики инфицирования новорожденного и будет отменена после родов. В качестве монотерапии могут быть назначены тенофовир, телбивудин или ламивудин. В идеале противовирусная терапия должна быть начата в конце II - начале III триместра беременности, для того чтобы было достаточно времени для снижения уровня виремии (4-6 нед) к моменту родов.

Лечение может быть прекращено на 4-й неделе послеродового периода или раньше при необходимости грудного вскармливания. Кроме того, необходим контроль активности сывороточных трансаминаз каждые 4-6 нед послеродового периодана протяжении, как минимум, 12 нед после окончания приема противовирусной терапии для исключения перехода заболевания в иммуноак-тивную фазу [32].

Тактика ведения беременных с наличием высокого уровня виремии вируса гепатита В и не получавших до наступления беременности противовирусную терапию

Согласно европейским рекомендациям (EASL-2012) рекомендовано применение противовирусных препаратов для профилактики передачи ВГВ-инфекции от матери ребенку при уровне ДНК ВГВ 106-7 ME/мл в III триместре беременности (A), особенно при наличии HBeAg-позитивного ХГВ, поскольку при таком сочетании существует 10%-ный риск передачи инфекции новорожденному, несмотря на введение специфического иммуноглобулина и вакцины [32]. Матери с высоким уровнем виремии должны быть информированы о том, что применение аналогов нуклеозидов снижает уровень вирусной нагрузки и может усилить профилактическое действие вакцинации и применения иммуноглобулина. Однако необходимо учитывать, что женщинам - носителям ВГВ с высоким уровнем виремии может понадобиться долгосрочная противовирусная терапия (после родов) в связи с показаниями по лечению активного гепатита, поэтому выбор препарата должен быть сделан исходя из данных по риску развития лекарственной резистентности.

Риск развития резистентности к противовирусной терапии наиболее высок при лечении ламивудином, существенно меньше при лечении телбивудином и минимален для тенофовира. В связи с этим, если планируется долгосрочная терапия, препаратом предпочтения должен быть

Тактика ведения женщин с вновь установленным диагнозом ВГВ-инфекции на фоне беременности

В данном случае необходимо проводить как можно более полное обследование женщины, для того чтобы установить, есть ли показания к лечению матери в связи с гепатитом или необходимость проведения лечения обоснована только, как мероприятие для профилактики инфицирования новорожденного. Необходимо исключить острый гепатит В. Обследование должно включать определение анти-НВсог ^М, НВеАд, анти-НВе, анти-HDV ^ и !дМ в крови, уровня виремии ВГВ. Дополнительные тесты должны включать общеклинический и биохимический анализ крови. Выполнять ультразвуковое обследование молодым женщинам обычно нет необходимости, но если есть даже незначительные указания на возможность цирроза печени, данное исследование должно быть выполнено.

Далее необходимо установить, показано ли лечение пациентке в данную фазу болезнии оценить вероятность того, что лечение будет продолжено после родов (долгосрочная терапия) в связи с активностью и стадией гепатита. Это важно для выбора препарата, который должен характеризоваться минимальным риском развития резистентности.

Тактика ведения беременных с циррозом печени ВГВ-этиологии

Матери с циррозом печени ВГВ-этиологии имеют высокий риск перинатальных осложнений. По оценке на-

блюдений зарубежных исследователей с 1993 по 2005 г., риск развития печеночной недостаточности во время беременности у женщин с циррозом печенисоставляет в среднем 15%. Материнская смертность и перинатальная гибель плода в подобных случаях составляет 1,8 и 5,2% соответственно. Эти данные являются веским аргументом в пользу более раннего назначения противовирусной терапии во время беременности или продолжения уже начатого до наступления беременности лечения, но необходимо пересмотреть применяемый препарат, учитывая факт наступления беременности. Энтекавир должен быть отменен, тенофовир, телбивудин и ламивудин не противопоказаны, но они не являются препаратами выбора, поскольку цирроз печени является показанием к долгосрочному лечению, которое предпочтительно проводить тенофовиром [32].

Тактика ведения пациенток, у которых беременность диагностирована на фоне лечения хронического гепатита В противовирусными препаратами

Если на фоне противовирусной терапии наступила незапланированная беременность, показания к лечению должны быть пересмотрены. Пациентки с выраженным фиброзом печени должны продолжать противовирусную терапию, но препарат, которым проводится лечение, должен быть пересмотрен с точки зрения безопасности. Лечение пегилированным ИФН необходимо прекратить и назначить нуклеози(ти)дные аналоги. Препаратом выбора в данном случае является тенофовир. Если пациентка уже получала тенофовир, лечение может быть продолжено. Если пациентка получала ламивудин или телбивудин лечение может быть продолжено тем же препаратом, если ДНК ВГВ в крови не определяется. Если репликация ВГВ подавлена не полностью, предпочтителен переход на лечение тенофовиром для предотвращения обострения гепатита во время беременности. Если пациентка получала энтекавир, предпочтительно перейти на лечение тенофовиром.

При отсутствии выраженного фиброза печени лечение нуклеози(ти)дными аналогами может быть прервано на первые два триместра беременности, назначено далее по показаниям (возврат виремии и ее высокий уровень) в III триместре беременности или прервано до того момента, пока женщина не закончит грудное вскармливание ребенка. Крайне важно проводить ежемесячное мони-торирование уровня активности АЛТ и уровня виремии на 1-м, 3-м и 6-м месяце после прерывания противовирусной терапии, учитывая возможный риск обострения, особенно после родов.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ И ГРУДНОЕ ВСКАРМЛИВАНИЕ

Несмотря на то что HBsAg был обнаружен вгрудном молоке, грудное вскармливание не увеличивает риск передачи ВГВ-инфекции по сравнению с искусственным. Результаты исследований не продемонстрировали связимежду естественным вскармливанием младенцев ВГВ-позитивными матерямии развитием у них ХГВ. Таким

образом, новорожденные, которым введен иммуноглобулин и проведен первый этап вакцинации от гепатита В, могут находится на естественном вскармливании. При необходимости продолжения противовирусной терапии в послеродовом периоде грудное вскармливание не рекомендовано из-за отсутствия полноценных сведений по безопасности принимаемых препаратов на развитие новорожденного [54].

Тактика ведения беременных с вирусным гепатитом В и ВИЧ-инфекцией

Все беременные в соответствии с санитарными правилами 2008 г. двукратно (при постановке на учет в женской консультации в I триместре беременности и в последнем) обследуются на НВэАд, анти-НСТ и ВИЧ. При подтверждения диагноза ВИЧ-инфекции независимо от степени вирусной нагрузки и уровня СЭ4 Т-лимфоцитов беременной назначается с 16-20-й недели гестации антиретровирус-ные препараты для профилактики ВИЧ-инфекции у новорожденных.

Необходимо отметить, что вопросы лечения и профилактики перинатальной передачи ВГВ от матери к ребенку связаны с профилактикой передачи ВИЧ от матери к ребенку и в связи с этим следует руководствоваться общими принципами назначения антиретровирусной терапии (АРВТ) беременным. При назначении АРВТ проводят консультирование по вопросам возможных проявлений гепа-тотоксичности АРВ-препаратов и оценивают уровень АЛТ, АСТ через 2 нед после начала терапии, затем 1 раз в месяц. При выявлении маркеров ВГВ-инфекции дополнительно проводят клинико-биохимические исследования, количественное определение уровня вирусной нагрузки ВГВ и решают вопрос о назначении лечения и профилактики передачи ВГВ от матери к ребенку.

В соответствии с Российским клиническим протоколом применения АРВ-препаратов, направленных на профилактику передачи ВИЧ от матери к ребенку, и Российским протоколом диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией рекомендуется следующая тактика ведения беременных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ.

1. Если у беременной нет показаний для назначения АРВТ с целью лечения ВИЧ-инфекции, а также не требуется лечение ХГВ, следует начать профилактический курс АРВТ как можно раньше после окончания I триместра беременности (с 16-20-й недели независимо от вирусной нагрузки и количества СЭ4+-лимфоцитов). Не рекомендуется включать в схему тенофовир/эмтрицитабин или тенофовира в сочетании с ламивудином. АРВТ продолжают в течение всей беременности и родов, после чего отменяют.

2. Если беременная нуждается в получении АРВТ для лечения ВИЧ-инфекции и есть показания для терапии ХГВ, АРВТ начинают независимо от срока беременности и продолжают ее на протяжении беременности, в родах и после них. В схему АРВТ включают препараты, подавляющие репликацию вируса гепатита В: тенофовир и ламивудин или тенофовир/эмтрицитабин в сочетании с лопинавиром/ритонавиром или атазанавиром/ритона-виром. При непереносимости лопинавира или атазана-

* Уровень ДНК ВГВ в крови у матери, являющийся показанием к началу терапии 6-8 1оё10 МЕ/мл, может быть основанием для принятия решения о начале противовирусной терапии, но должен базироваться на совместном решении врача и пациентки [54].

+ Тенофовир предпочтителен, если ожидается, что лечение продлится более 12 нед или лечение будет проводиться на фоне грудного вскармливания.

Тактика ведения беременных женщин с ВГВ-инфекцией

вира можно использовать (в порядке приоритетности) саквинавир/ритонавир или невирапин (при количестве СЭ4+-лимфоцитов менее 250 клеток/мкл и нормальных уровнях АЛТ, АСТ), эфавиренз (только при сроке беременности более 13 нед и нормальных уровнях АЛТ, АСТ), нел-финавир. Выбор конкретных препаратов для АРВТ у беременных с ко-инфекцией ВИЧ и гепатит В определяется исходным уровнем ДНК ВГВ у женщины. При высоком уровне ДНК ВГВ применение комбинированного препарата тенофовир/эмтрицитабин позволяет подавить репликацию ВГВ и снизить до минимума риск формирования устойчивости ВГВ к противовирусным перепаратам. Начиная лечение или меняя его схему, следует избегать назначения ламивудина или эмтрицитабина без тенофиви-ра из-за возможности быстрого развития резистентности. Только при наличии противопоказаний к использованию тенофовира в схему АРВТ следует включить ламивудин [18]. В схему терапии первого ряда должен входить усиленный ритоновиром ингибитор протеазы [5].

3. Если беременность наступила на фоне приема АРВТ, не рекомендуется отменять ее на всем протяжении бере-

менности, включая I триместр. Если в схеме АРВТ присутствовали тенофовир и ламивудин, их не следует отменять из-за риска обострения гепатита. Применение эфавирен-за не рекомендуют в I триместре беременности, поэтому при его наличии в схеме АРВТ эфавиренз следует заменить другим препаратом [4, 17, 31, 32, 57].

Противопоказано проведение терапии ХГВ у беременных препаратами ИФН-альфа (стандартными и пе-гилированными). Наличие ХГВ у ВИЧ-инфицированной беременной не является дополнительным показанием для проведения планового кесарева сечения.

ВИЧ-инфицированных беременных при отрицательных результатах обследования на НВэАд, анти-ИБэ и анти-НВс1дС следует вакцинировать против гепатита В по стандартной схеме.

Новорожденных, от матерей с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ, вакцинируют 4 раза: в 1-й день жизни, в возрасте 1 мес, 2 мес, 12 мес. В течение первых 12 ч после рождения вводится первая доза вакцины и специфический иммуноглобулин с высоким уровнем анти ИВэ.

ЛИТЕРАТУРА

1. «Вакцинопрофилактика - лекции для практических врачей под редакцией Ю.В. Лобзина Из-во «ООО Литография 2013».- С. 285 №17.

2. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 8 выпуск/ Под ред. В.И. Покровского,

А.Б. Жербуна. СПб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2011.160 с.

3. ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., Каретки-на Г.Н., Максимов С.Л., Маев И.В. Москва, 2012.

4. Гепатит В и ВИЧ-инфекция: тактика ведения пациентов с коинфекцией. Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ (обновленная версия, 2011 год). 27 с.

5. Женщина, ребенок и ВИЧ под редакцией Н.А. Белякова, Н.Ю. Рахманиной и А.Г. Рахмановой СПб, Вашингтон, Изд-во: «БМОЦ» 2012.-С. 600 №12.

6. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. Фиброзпечени: Монография. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 168 с.

7. Инструкция по применению вакцины гепатита В ре-комбинантной дрожжевой суспензии для внутримышечного введения вакцине «Комбиотех» Утверждено Главным Государственным врачом Г.Г. Онищенко от 19.11.2009 № 01-11/175-09.

8. Инфекционные болезни. Национальное руководство. Главные редакторы акад РАМН Н.Д. Ющук, акад. РАЕН Ю.Я. Венгеров. Москва, «ГЭОТАР-Медиа», 2009, с 616-630.

9. Карандашова И.В., Чуланов В.П. Особенности лабораторной диагностики инфекций. Вирусные гепатиты. Гепатит В //Лабораторная диагностика инфекционных болезней. Справочник. Под.Ред. В. П. Покровского, М.Г. Тво-роговой, Г.А. Шипулина. М., БИНОМ, 2013, с. 62-74.

10. Лекции по инфекционным болезням. Н.Д. Ющук, Ю.Я. Венгеров. М., «Медицина», 2007, с. 592-608.

11. Методические указания МУ3.1.2792-10 «Эпидемиологический надзор за гепатитом В», Москва,- 2011,- с. 48.

12. Неверов А.Д., Карандашова И.В., Долгин В.А. и др. Генетическое разнообразие вируса гепатита В на территории Российской Федерации // Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием» Молекулярная диагностика-2010». М., 2010. Т. 1. С. 269-273.

13. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. и др. Распределение больных хроническим гепатитом В (ХГВ) в Российской Федерации по стадиям фиброза печени (данные эластометрии - пятилетнеемультицентровое исследование) // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. коло-проктол. Материалы Восемнадцатой Российской Гастроэнтерологической недели- 2012. - Т. 20, №5. - С. 95.

14. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Современные возможности эластометрии, фибро- и акти-теста в диагностике фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2008. - Т. 18, №4. - С. 43-52.

15. Павлов Ч.С., Коновалова О.Н., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Сфера клинического применения неин-вазивных методов оценки фиброза печени: результаты собственных исследований в многопрофильном стационаре// Клин. мед. - 2009. - Т. 87, №11. - С. 40-44.

16. Павлов Ч.С., Котович М.М. Место биопсии и морфологического исследования ткани печени у детей и взрослых в практике клинициста // Клин. мед. - 2007. - Т. 85, №9. - С. 72-77.

17. Применение антиретровирусных препаратов в комплексе мер, направленных на профилактику передачи ВИЧ от матери к ребенку. Л.Ю. Афонина, Е.Е. Воронин,

Ю.А. Фомин и др. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2013: №1. Приложение, 16 с.

18. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией. В.В. Покровский, О.Г. Юрин, А.В. Кравченко и др. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012: №6. Приложение, 28 с.

19. ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ В И С. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., Кареткина Г.Н., Максимов С.Л., Мартынов Ю.В., Шухов В.С., Дудина К.Р., Маев И.В., Ивашкин В.Т., Маев-ская М.В., Буеверов А.О., Федосьина Е.А., Малышев Н.А., Блохина Н.П., Никитин И.Г., Чжао А.В., Андрейцева О.И., Богомолов П.О. Российский журнал гастроэнтерологии, ге-патологии, колопроктологии. 2010. №6. С. 4-60).

20. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии - 2013.№2. - С. 3-32.

21. Санитарно-эпидемиологические правилаСП 3.1.1.2341-08 «Профилактика вирусного гепатита В». Москва,- 2008,- с. 20.

22. Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Recommended Immunization Schedules for Persons Aged 0 Through 18 Years and Adults Aged 19 Years and Older - United States, 2013/ Center for Disease Control and Prevention MMWR Vol. 62 p. 19

23. Biswas R, Tabor E, Hsia CC, et al. Comparative sensitivity of HBV NATs and HBsAg assays for detection of acute HBV infection. Transfusion 2003;43:788-98.

24. Brunetto MR, Oliveri F, Colombatto P, Moriconi F, Ciccorossi P, Coco B, et al. Hepatitis B surface antigen serum levels help to distinguish active from inactive hepatitis B virus genotype D carriers. Gastroenterology 2010;139:483-490.

25. Buster EH, Hansen BE, Lau GK, Piratvisuth T, Zeuzem S, Steyerberg EW, et al. Factors that predict response of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B to peginterferon-alfa. Gastroenterology 2009;137:2002-2009.

26. Bzowej NH, Hepatitis B. Therapy in pregnancy. Curr Hepat Rep 2010;9:197-204. MMWR Center for Disease Control and Prevention 2011 Vol. 60 No13 р. 47;

27. Carman W.F. The clinical significance of surface antigen variants of hepatitis B virus. // J Viral Hepatitis.-1997.-Vol. 4 (Suppl).-p. 11-20.9

28. Chen HL, Chang CJ, Kong MS et al. Fulminant hepatic failure in children in endemic area of hepatitis B virus infection: 15 years after universal hepatitis B vaccination. // Hepatology.- 2004.- 39.- P. 58-63; №7

29. Correa A, et al. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2007;79:65-186.

30. Deterding, Katja; Constantinescu, Ileana; Nedelcu, Filofteia Daniela; Gervain, Judit; Nemecek, Vratislav; Srtunecky, Otakar et al. Prevalence of HBV genotypes in Central and Eastern Europe. J Med Virol. 2008; 80 (10):1707-1711.

31. EACS Guidelines - version 6.1, November 2012 (www.europeanaidsclinicalsociety.org).

32. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012; 57 (1):167-185.

33. Flink HJ, van ZM, Hansen BE, de Man RA, Schalm SW, Janssen HL. Treatment with peg-interferon alpha-2b for HBeAg-positive chronic hepatitis B: HBsAg loss is associated with HBV genotype. Am J Gastroenterol 2006; 101:297303.

34. Fung J, Cheung C, Chan SC, Yuen MF, Chok KS, Sharr W, et al. Entecavir monotherapy is effective in suppressing hepatitis B virus after liver transplantation. Gastroenterology 2011;141:1212-1219.

35. Gambarin-Gelwan M. Hepatitis B in Pregnancy // Clinics in Liver Disease.-2007.- V. 11.- 4.- P. 945-963 №2

36. Gane EJ, Deary G, Piratvisuth T, Chan HL, Zeuzem S, Jia J, et al. Renal function is improved for chronic hepa-titisB (CHB) patients treated with telbivudine. Hepatology 2011;54:1044A.)

37. Geller S.A., Petrovic L.M. //Biopsy interpretation of the liver//2nd Edition, Lippincott Williams& Wilkins. -2009. - P. 71-97.

38. Grumayer E.R., Panzer S., Ferenci P., Gadner H. Rec-currence of hepatitis B in children with serologic evidence of past hepatitis B infection undergoing antileukemic chemotherapy. // J Hepatology.-1989.-Vol. 8.-p. 232-235.

39. Han GR, Cao MK, Zhao W, Jiang HX, Wang CM, Bai SF, et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy. // Hepat 2009;16:94-103.

40. Han L, Zhang H-W, Xie J-X, Zhang Q, Wang HY, Cao GW. A meta-analysis of lamivudine for interruption of mother-to-child transmission of hepatitis B virus. World J Gastroenterol 2011; 17: 4321-4333.

41. Janssen HL, van ZM, Senturk H, Zeuzem S, Akarca US, Cakaloglu Y, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005;365:123-129.

42. Kloster B, Kramer R, Eastlund T, Grossman B, Zarvan B. Hepatitis B surface antigenemia in blood donors following vaccination. Transfusion 1995;35:475-7.

43. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G, et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2682-2695.

44. Lee WM, Stravitz RT, Larson AM. Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Position Paper on acute liverfailure 2011. Hepatology. 2012 Mar; 55 (3):965-7..

45. Liaw, Yun-Fan; Kao, Jia-Horng; Piratvisuth, Teerha; Chan, Henry Lik Yuen; Chien, Rong-Nan; Liu, Chun-Jen et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update. Hepatol Int 2012; 6 (3):531-561.

46. Lin, Chih-Lin; Kao, Jia-Horng Hepatitis B Virus Genotypes: Clinical Relevance and Therapeutic Implications. Curr Hepatitis Rep. 2013;12:124-132.

47. Lok, Anna S.F.; McMahon, Brian J. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology 2009; 50 (3):661-662.

48. Loriot M.A., Marcellin P., Bismuth E. et al. Demonstration of hepatitis B virus DNA by polymerase chain reaction in the serum and the liver after spontaneous or therapeutically induced HbeAg to anti-Hbe or HbsAg to

anti-HBs seroconversion in patients with chronic hepatitis B. // Hepatology.-1992.-Vol. 15.-p. 32-36.

49. Lunn ER, Hoggarth BJ, Cook WJ. Prolonged hepatitis B surface antigenemia after vaccination. Pediatrics 2000;105:E81.

50. Marusawa H., Uemoto S., Hijikata M. et al. Latent hepatitis B virus infection in healthy individuals with antibodies to hepatitis B core antigen. // Hepatology. -2000.-Vol. 31.-p. 488-495.6, 22, 29, 30, 49;

51. Mederacke I., Filmann N., Yurdaydin C. et al. Rapid early HDV RNA decline in the peripheral blood but prolonged intrahepatic hepatitis delta antigen persistence after liver transplantation. J Hepatol. 2012 Jan; 56 (1):115-22.

52. Niro G.A., Smedile A. Current concept in the pathophysiology of hepatitis delta infection. Curr Infect Dis Rep. 2012 Feb; 14 (1):9-14

53. Pan C, Zhang H, Pang Q, et al. Real world data on the efficacy and safety of telbivudine or lamivudine use in late pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus to the infants. Hepatology 2012;56 (S1):368A

54. Pan CQ, Duan ZP, Bhamidimarri KR, et al. An algorithm for risk assessment and intervention of mother to child transmission of hepatitis B virus. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10 (5): 452-459.

55. Paterlini P., Gerken G., Nakajima E. et al. Polymerase chain reaction to detect hepatitis B virus DNA and RNA sequences in primary livers cancers from patients negative for hepatitis B surface antigen. // N Engl J Med.-1990.-Vol. 323.-p. 80-85.

56. Perillo R, Buti M, Durand F, et al. Entecavir and hepatitis B immune globulin in patients undergoing liver transplantation for chronic hepatitis B. Liver Transplantation. 2013;19:887-895.

57. Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States. (0ÖH0B.neHHaflBepcMfl0T 31.07.2013 Ha http://aidsinfo.nih.gov/guidelines).

58. Rijckborst V, Hansen BE, Cakaloglu Y, Ferenci P, Tabak F, Akdogan M, et al. Early on-treatment prediction of response to peginterferon alfa-2a for HBeAg-negative chronic hepatitis B using HBsAg and HBV DNA levels. Hepatology 2010;52:454-461.

59. Rijckborst V, Hansen BE, Ferenci P, Brunetto MR, Tabak F, Cakaloglu Y, et al. Validation of a stopping rule at week 12 using HBsAg and HBV DNA for HBeAg-negative patients treated with peginterferon alfa-2a. J Hepatol 2012;56:1006-1011.

60. Sanchez-Tapias JM, Costa J, Mas A, et al. Influence of hepatitis B virus genotype on the long-term outcome of chronic hepatitis B in western patients. Gastroenterology. 2002;123:1848-56.

61. Sheu J.C., Huang G.T., Shih L.N. et al. Hepatitis C and B virus in hepatitis B surface antigen-negative hepatocellular carcinoma. // Gastroenterology.-1992.-Vol. 103.-p. 1322-1327.

62. Steinberg J.L., Yeo W., Zhong S. et al. Hepatitis B virus reactivation in patients undergoing cytotoxic

chemotherapy for solid tumors: precore/core mutation may play an important role. // J Med Virol.-2000.-Vol. 60,N3.-p. 249-255.

63. Tan HH, Lui HF, Chow WC. Chronic hepatitis B virus (HBV) infection in pregnancy. Hepatol Int 2008;2 (3):370-375.

64. Teperman L, Spivey J, Poordad F, Schiano T, Bzowej N, Pungpapong S, et al. Emtricitabine/tenofovir DF combination +/- HBIG post-orthotopic liver transplantation to prevent hepatitis B recurrence in patients with normal to moderate renal impairment: interim results. J Hepatol 2010; 52: S12-S13.)

65. Uemoto S., Sugiyama K., Marusawa H. et al. Transmission of hepatitis B virus from hepatitis B core antibody-positive donors in living related liver transplants. // Transplantation.-1998.-Vol. 65.-p. 494-499;

66. Wang L, Yang H, Liang ZQ, Li XM, et al. Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Viral Hepat 2009;16:94-103.

67. Weinbaum CM, Williams I, Mast EE, et al; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Recommendations for identification and public health management of persons with chronic hepatitis B virus infection. MMWR Recomm Rep 2008;57 (RR-8): 1-20.

Ф

68. WHO position paper on Hepatitis B vaccines October 2009 / World Health Organization// Summary of Key Points, № 1

69. Wiegand J, Hasenclever D, Tillmann HL. Should treatment of hepatitis B depend on hepatitis B virus genotypes? A hypothesis generated from an explorative analysis of published evidence. Antivir Ther 2008;13: 211220.

70. World Health Organization. Hepatitis B Fact sheet, July 2012. Available at: http://www.who.int/mediacen-tre/factsheets/fs204/ en/. Accessed November 1, 2012

71. Xu WM, Cui YT, Wang L, Yang H, Liang ZQ, Li XM, et al. Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection:

72. Yang YB, Li XM, Shi ZJ et al. Pregnant woman with fulminant hepatic failure caused by hepatitis B virus infection: a case report. // World J Gastroenterol.- 2004.- 10.- P. 2305-2306 №6

73. Yuen MF, Wong DK, Sablon E, et al. HBsAg seroclear-ance in chronic hepatitis B in the Chinese: virological, histological, and clinical aspects. Hepatology. 2004;39:1694-701