CC BY
70
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА
КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА «В»
и и _ _
В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
П.А. Воробьев1, А.В. Лунева, О.О. Знойко, Л.С. Краснова, М.А. Холовня2
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова,
Межрегиональная общественная организация «Общество фармакоэкономических исследований», Инфекционная клиническая больница № 1, Москва
Представлена сравнительная оценка клинико-экономической эффективности различных вариантов противовирусной терапии хронического гепатита В в Российской Федерации. В ее итоге получились следующие данные — терапия энтекавиром и терапия тенофовиром по сравнению с отсутствием лечения и по сравнению с терапией ламивудином существенно увеличивают продолжительность жизни с учетом качества у пациентов с ХГВ и являются экономически высоко эффективными с точки зрения российского бюджетного здравоохранения. При этом энтекавир и тенофовир в отличие от ламивудина характеризуются высоким барьером к резистентности. Терапия энтекавиром и терапия тенофовиром являются более эффективными и более экономичными вариантами противовирусной терапии у пациентов с ХГВ по сравнению с терапией телбивудином и терапией пегилированными интерферонами с последующим переходом на энтекавир или тенофовир. Терапия энтекави-ром и терапия тенофовиром имеют крайне близкую клиническую эффективность, и в зависимости от соотношения стоимости данных препаратов экономически целесообразным может быть использование как энтекавира, так и тенофовира.
Ключевые слова: гепатит, оценка медицинских технологий, энте-кавир
Хронические вирусные гепатиты относятся к социально-значимым заболеваниям, являясь тяжелым беременем не только для пациента, но и
1 Воробьев Павел Андреевич — профессор, д-р, мед, наук; зав. кафедрой гематологии и гериатрии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; 115446, Москва, Коломенский проезд, д. 4, ГКБ № 7; тел.: 8 (499) 782-31-09; e-mail: mtpndm@dol.ru.
2 Холовня Мальвина Альбертовна — директор по экономике МОО Общества фармакоэкономических исследований; 115446, Москва, Коломенский проезд, д. 4, ГКБ № 7; тел.: 7 963 672 24 31; e-mail: malwina.holownia@gmail.com.
для общества в целом. По экспертным оценкам, хроническим гепатитом В (ХГВ) в Российской Федерации страдают около 3 миллионов человек [1]. Проявления хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В, и варианты ее развития разнообразны — от неактивного носитель-ства вируса с низким уровнем виремии до прогрессирующего хронического гепатита, который может с вероятностью 8—20% приводить к развитию цирроза печени и вероятностью 2—5% — к развитию гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК)
[2]. Ежегодно в мире от терминальных поражений печени и ГЦК, ассоциированных с вирусом гепатита В, погибают более миллиона человек [2]. Согласно российским данным, до 25% случаев трансплантации печени были проведены по причине цирроза печени, обусловленного ХГВ [3,4].
В связи с тем что молекула ДНК вируса гепатита В (ВГВ) присутствует в ядрах гепатоцитов, а также может встраиваться в геном зараженного человека, добиться полного исчезновения вируса из организма и исключить возможность его реактивации не представляется возможным. Поэтому целью лечения гепатита В является стойкое подавление репликации ВГВ, приводящее к повышению качества жизни пациента и ее продолжительности путем предотвращения прогрес-сирования болезни в цирроз, декомпенсирован-ный цирроз, терминальные поражения печени, ГЦК [2].
В идеале противовирусное лечение должно приводить к исчезновению поверхностного антигена ВГВ (серологический ответ по HbsAg), связанному с полной и необратимой ремиссией активности вируса. Однако при использовании доступных в настоящее время противовирусных средств стойкая элиминация HbsAg достигается всего лишь в 0—7% случаев (табл. 1). Удовлетворительным результатом лечения является исчезновение антигена «е» ВГВ (серологический ответ по HBeAg), которое сопровождается улучшением прогноза заболевания. Серологический ответ по HBeAg оценивается только у больных, у кото-
рых были выявлены антитела к HBeAg. Следующим наиболее желательным результатом противовирусной терапии является отсутствие ДНК вируса по данным высокочувствительного метода ПЦР.
На данный момент в России зарегистрированы следующие препараты для лечения взрослых больных с ХГВ: пегилированный интерферон альфа-2а (ПЭГ-ИФН-2а) и пегилированный интерферон альфа-2Ь (ПЭГ-ИФН-2Ь), предназначенные для подкожного введения, и нуклео-зидные/нуклеотидные аналоги ламивудин, энте-кавир, телбивудин и тенофовир, применяемые перрорально. Клиническая эффективность вышеперечисленных препаратов представлена в табл. 1.
К факторам, ограничивающим применение пегилированных интерферонов, относятся подкожное введение, противопоказание к применению у пациентов с заболеваниями печени в стадии декомпенсации, в том числе у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, плохая переносимость и риск нежелательных явлений [2,9—11,29,30]. Интерфероны, в отличие от нуклеозидных аналогов, не входят в «Стандарт специализированной медицинской помощи при хроническом вирусном гепатите В», утвержденный приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 ноября 2012 года № 786н. Кроме того, в России большинство пациентов заражены ВГВ с типом генотипа D, а эффективность лечения интерферонами ХГВ у таких пациентов является минимальной [11,12].
Таблица 1
Эффективность терапии HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного ХГВ через 6 месяцев после окончания 12-месячного курса лечения пегилированными интерферонами альфа или аналогами нуклеозидов/нуклеотидов (адаптировано из [2])
Показатель ПЭГ-ИФН-2а (180 мкг 1 раз в неделю) ПЭГ-ИФН-2Ь (100 мкг 1 раз в неделю) Ламивудин (100 мг в сутки) Энте-кавир (0,5 мг в сутки) Телбиву- дин (600 мг в сутки) Тено-фовир (245 мг в сутки)
HBeAg-пoзитивный ХГВ
Сероконверсия по HBeAg, % 32 29 16-18 21 22 21
Уровень ДНК ВГВ < 60-80 МЕ/мд, % 14 7 36-44 67 60 76
Сероконверсия по HbsAg, % 3 7 0-1 2 0,5 3
HBeAg-нeгaтивный ХГВ
Уровень ДНК ВГВ < 60-80 МЕ/мд, % 19 - 72-73 90 88 93
Сероконверсия по HbsAg, % 4 - 0 0 0 0
Важной характеристикой противовирусных препаратов является частота развития резистентности ВГВ, приводящего к последующему клиническому обострению. Из нуклеозидных аналогов самым низким генетическим барьером к развитию резистентности обладает ламивудин. Так, после первого года терапии ламивудином резистентность развивается у 23% пациентов, через 5 лет терапии — у 80%, в связи с чем не рекомендуется длительное использование ламивудина в качестве монотерапии ХГВ [13—15]. Телбиву-дин обладает высокой противовирусной активностью (табл. 1), однако, к нему быстро развивается резистентность у пациентов с высоким исходным уровнем ДНК вируса: после первого года терапии — у 4% пациентов, через 2 года терапии — у 17% [31,32]. Высокой противовирусной эффективностью (см. табл. 1) и при этом наименьшей вероятностью развития резистентности обладают энтекавир и тенофовир (1,5 и 0% через 5 лет терапии соответственно), в связи с чем именно эти препараты рекомендованы Европейской ассоциацией по изучению заболеваний печени EASL [2].
Прогрессирование ХГВ с развитием тяжелых осложнений приводит к увеличению объема затрат системы здравоохранения на лечение таких больных [5]. В Российской Федерации (РФ) в 2000 г. экономический ущерб от всех вирусных гепатитов в стране превысил 5 млрд руб., из них на вирусный гепатит В пришлось 2,3 млрд руб. [6]. Следовательно, предотвращение прогресси-рования заболевания с развитием цирроза, де-компенсированного цирроза и рака печени позволит не только улучшить качество и продолжительность жизни больных гепатитом В, но и приведет к значительной экономии государственного бюджета.
Ранее проведенный клинико-экономический анализ позволил рассчитать и сравнить затраты на терапию ХГВ и его последствий у пациентов, получавших специфическую противовирусную терапию (энтекавир) и не получавших противовирусного лечения (естественное течение заболевания) [7,8]. Результаты данного исследования продемонстрировали, что экономия средств из расчета на одного больного ХГВ при использовании эффективной противовирусной терапии в течение первых 5 лет достигала 16 754 руб. через 9 лет после начала терапии и 318 645 руб. — через
30 лет после начала терапии. В этом же исследовании было продемонстрировано, что применение энтекавира по сравнению с естественным течением заболевания может приводить к очень значительному снижению показателя смертности от ХГВ в 1,7 и 1,9 раз за 9 и 30 лет наблюдения соответственно.
Поскольку, помимо клинической эффективности и безопасности, важнейшей характеристикой стратегии лечения является ее экономическая приемлемость, в данном исследовании была проведена сравнительная оценка эффективности затрат на различные варианты терапии ХГВ в условиях системы обязательного медицинского страхования в РФ.
Цель исследования — сравнить клинико-эко-номическую эффективность терапии ХГВ различными препаратами из группы нуклеозидных/нук-леотидных аналогов (ламивудин, энтекавир, телбивудин, тенофовир) и пегилированным интерфероном альфа-2а с последующим переходом на энтекавир или тенофовир, с точки зрения российского бюджетного здравоохранения.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Структура модели. Для воспроизведения про-грессирования заболевания с учетом затрат на лечение была разработана Марковская модель. В модели течение ХГВ представлено в виде последовательности переходов пациента между взаимоисключающими марковскими состояниями, которые отражают возможные стадии заболевания (рис. 1):
• стадия фиброза печени F2/F3 (по шкале METAVIR);
• компенсированный цирроз печени (стадия фиброза печени F4 по шкале METAVIR);
• стадия «выздоровления»1 или «стадия вирусологического ответа» (отмена противовирусной терапии и восстановление качества жизни);
• декомпенсированный цирроз печени;
• гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК);
1 При рассмотрении естественного течения заболевания стадию считали «выздоровлением». При рассмотрении различных вариантов противовирусного лечения пациенты переходили на «стадию вирусологического ответа». Было сделано допущение, что HBeЛg( + ) пациенты переходили на стадию «выздоровления»/«стадию вирусологического ответа» при достижении сероконверсии по НВеЛ§ и снижении уровня ДНК ВГВ до неопределяемого уровня; НВеЛ§( —) пациенты — при снижении уровня ДНК ВГВ до неопределяемого уровня.
Рис. 1. Схема клинико-экономической модели, демонстрирующая последовательность переходов пациента между состояниями модели. Пациенты входят в модель в состоянии ХГВ в стадии фиброза печени Р2/Р3 или в стадии компенсированного цирроза
• трансплантация печени;
• состояние после трансплантации печени;
• смерть (адсорбирующее состояние). Продолжительность одного цикла Марковской
модели, после которого возможен переход пациента из одного состояния в другое, составляла 1 год. Временной горизонт исследования был принят равным 5 годам, что, с одной стороны, позволило учесть долгосрочные исходы медленно прогрессирующего хронического заболевания, а с другой стороны, было обозримым и целесообразным временным интервалом, с точки зрения планирования бюджета здравоохранения.
Характеристика популяции пациентов. В рамках модели были рассмотрены пациенты с HBeAg-позитивным ХГВ - HBeAg( + ), и HBeAg-нега-тивным ХГВ - HBeAg( — ), не получавшие ранее противовирусную терапию. Пациенты как HBeAg( + ), так и HBeAg( —) входят в модель либо в состоянии стадии фиброза печени Р2/Р3, либо в состоянии компенсированного цирроза печени.
Распре деление пациентов в зависимости от стадии фиброза печени и HbeAg-статуса соответствовало данным Референс-центра по вирусным гепатитам ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, полученным в ходе ранее проведенного клинико-экономичес-кого анализа энтекавира [7]:
• пациенты с компенсированным циррозом и HBeAg( + ) - 2,25%;
• пациенты с ХГВ в стадии фиброза и HBeAg( + ) -12,75%;
• пациенты с компенсированным циррозом и HBeAg( — ) - 18,7%;
• пациенты с ХГВ в стадии фиброза и HBeAg( — ) -66,3%.
При этом субпопуляция HBeAg( + ) пациентов составляла всего 15% общей популяции больных, а субпопуляция HBeAg(-) пациентов — 85%.
Средний возраст пациентов на момент начала терапии составлял 35 лет независимо от HBeAg-статуса [16-19].
Расчет вероятности перехода между состояниями в модели. Ежегодная вероятность перехода пациентов из одного состояния ХГВ в другое зависит от эффективности получаемого противовирусного лечения и вероятности развития резистентности. Пациенты, входящие в модель, следуют по одному из вариантов лечения:
1) монотерапия энтекавиром;
2) монотерапия ламивудином;
3) монотерапия тенофовиром;
4) монотерапия телбивудином;
5) 48 недель терапии пегилированным интерфероном альфа-2а с переключением на энтекавир в случае отсутствия вирусологического ответа на лечение;
6) 48 недель терапии пегилированным интерфероном альфа-2а с переключением на тенофовир в случае отсутствия вирусологического ответа на лечение.
Частота вирусологического ответа на лечение в первый и последующий годы противовирусного лечения больных, находящихся на стадии фиброза и компенсированного цирроза печени, была взята из ранее опубликованных исследований [20,21]. Вероятности перехода больных на стадии цирроза печени и ГЦК, а также вероятность смерти были взяты из исследования Toy et al. [22].
Одним из наиболее чувствительных признаков в модели является прогрессирование ХГВ от ГЦК и де-компенсированного цирроза до трансплантации печени. В отсутствие данных по РФ в рамках модели
была использована частота трансплантации печени 50%, равная таковой в Великобритании [23].
Вероятность развития резистентности при применении ламивудина, телбивудина и энтекавира была взята из Европейских рекомендаций ЕЛЯЬ за 2012 год [2], на основании этих же рекомендаций таким пациентам дополнительно назначался тенофовир. На основании существующих клинических данных при лечении тенофовиром отсутствует резистентность в течение 4 лет [24—26]. В случае развития резистентности пациенты с ХГВ на стадии фиброза или компенсированного цирроза печени остаются на соответствующих стадиях.
Расчет медицинских затрат. Оценка прямых медицинских затрат на лечение в зависимости от стадии и осложнений ХГВ проводилась по соответствующим стандартам медицинской помощи или согласно рекомендациям экспертов в случае отсутствия соответствующего стандарта (в частности для ГЦК). Для расчета затрат на медицинские услуги использовались тарифы ОМС для Москвы на оказание медицинской помощи за 2012 г. Расчеты проводились по методике Межрегиональной общественной
Таблица 2
Годовая стоимость лечения в зависимости от стадии заболевания и годовая стоимость противовирусных препаратов
Годовая стоимость лечения в зависимости от стадии
ХГВ, руб./пациента
«Выздоровление» или «стадия вирусоло- 0,00
гического ответа»
Стадия фиброза печени Р2/Р3 58 984,04
Компенсированный цирроз 76 682,45
Декомпенсированный цирроз 342 973,30
Гепатоцеллюлярная карцинома 145 511,67
Трансплантация печени и состояние 1 314 846,40
после трансплантации печени
Годовая стоимость противовирусных препаратов,
руб./пациента
энтекавир (Бараклюд®) 0,5 мг в день 96 104,00
тенофовир" 300 мг в день 103 279,55
телбивудин (Себиво®) 600 мг в день 116 933,75
ламивудин (Зеффикс®) 100 мг в день 35 732,97
пэгинтерферон альфа-2а (Пегасис®) 502 238,40ь
180 мкг 1 раз в неделю
рассчитывали среднюю цену между препаратами с данным международным наименованием. Однако следует обратить внимание на то, что только оригинальный препарат Виреад® зарегистрирован для применения у пациентов с моноинфекцией ХГВ. ь стоимость 48 недель лечения.
организации «Общество фармакоэкономических исследований» (МОООФИ) [27]. Средние оптовые цены на все необходимые лекарственные средства, за исключением противовирусных, были рассчитаны по данным информационного портала «ФАРМ-индекс» (25.09.2012). Расчеты годовой стоимости лечения одного пациента в зависимости от стадии ХГВ и цены на 1 день лечения противовирусными препаратами рассчитывались исходя из средней цены за 1 упаковку по данным тендерных закупок с 1 сентября 2011 г. по 18 октября 2012 года (табл. 2).
Показатели клинико-экономической эффективности. В качестве показателя клинико-эконо-мической эффективности были использованы «сохраненные годы качественной жизни» ^ЛЬУ), поскольку именно QALY сочетает в рамках единого показателя как продолжительность жизни, так и ее качество. В силу того что отечественные исследования, оценивающие качество жизни пациентов с ХГВ и его осложнениями, не были проведены, были использованы данные международного исследования [28], в котором значения QALY рассчитывались на основании опроса пациентов в Соединенных Штатах, Канаде, Великобритании, Испании, Гонконге и Китае. По данным этого опроса ХГВ на стадии фиброза и компенсированного цирроза печени умеренно влияет на качество жизни пациентов, в то время как декомпенсированный цирроз печени и ГЦК значительно снижают качество жизни.
В первую очередь была определена наиболее эффективная стратегия терапии ХГВ, которая обеспечивала наибольшее увеличение продолжительности качественной жизни больных среди всех рассматриваемых вариантов противовирусной терапии. Если наиболее эффективная стратегия терапии требовала меньших затрат на лечение, чем другие варианты терапии, то она считалась доминирующей стратегией лечения ХГВ. В случае когда наиболее эффективная стратегия терапии требовала больших затрат на лечение, чем другие варианты терапии, был рассчитан коэффициент эффективности дополнительных затрат (1СЕИ). Коэффициент эффективности дополнительных затрат характеризует затраты на один дополнительный год качественной жизни пациента и был рассчитан по формуле:
1СЕИ =
с _ с
наиболее эффективная терапия сравнения терапия
^^наиболее эффективная сравнения
терапия
где С — затраты на лечение; QALY — «сохраненные годы качественной жизни».
В соответствии с рекомендациями ВОЗ, медицинское вмешательство может рассматриваться в качестве экономически высокоэффективного и должно широко применяться в клинической практике, если 1СЕИ не превышает величины валового внутреннего продукта (ВВП) на душу населения в стране. Медицинское вмешательство может считаться экономически приемлемым, если 1СЕИ не превышает утроенной величины ВВП на душу населения [28]. В России ВВП на душу населения в 2012 г. составил около 438 тыс. руб. (www.gks.ru).
Анализ чувствительности. Для оценки влияния изменения входных параметров на результаты моделирования был проведен анализ чувствительности по минимальным и максимальным ценам тендеров на противовирусные препараты.
900
о Й 800 8 н щ Д
£ § 700 8 Э ^ 600
й я
Л ^
У а 500
Л о
$ Н 400
300
Интерферон ^ тенофовир ^
Интерферон ^ энтекавир
♦ Телбивудин
Отсутствие лечения
^ Тенофовир О Энтекавир
♦ Ламивудин
3,00 3,50 4,00 4,50 5,00 5,50 Годы качественной жизни, QALY
Рис. 2. Результаты анализа затраты—эффек-тивность, выраженные в годах качественной жизни и затратах на лечение
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В данном клинико-экономическом анализе были рассчитаны ожидаемая продолжительность качественной жизни пациентов с ХГВ, получающих альтернативные варианты противовирусной терапии, а также экономические затраты на соответствующие противовирусные препараты и лечение осложнений ХГВ (табл. 3, рис. 2).
Среди всех рассмотренных вариантов терапии наибольшую эффективность, с точки зрения продолжительности качественной жизни, продемонстрировали препараты тенофовир и энтекавир (4,90 и 4,88 QALY соответственно). Преимущество тенофовира над энтекавиром выражалось всего в 0,02 QALY за счет дополнительных затрат в 40 302,65 руб. за 5 лет терапии. Расчетное зна-
Таблица 3
Результаты клинико-экономического анализа различных стратегий терапии ХГВ в расчете на среднестатистического пациента (с учетом распределения пациентов в зависимости от статуса HBeAg и от стадии заболевания в момент начала противовирусной терапии)*
Стратегия терапии Сохраненные годы качественной жизни, QALY Затраты на лечение, тыс. руб./ пациента Тенофовир по отношению к другим стратегиям терапии Энтекавир по отношению к другим стратегиям терапии
AQALY А затраты коэффициент эффективности дополнительных затрат (1СЕИ), тыс. руб./ пациента AQALY А затраты коэффициент эффективности дополнительных затрат (1СЕИ), тыс. руб./ пациента
Тенофовир 4,90 561, 00 — — — — — —
Энтекавир 4,88 520,70 -0,02 -40, 30 2 518, 92 — — —
Интерферон 4,67 854,92 -0,23 293,92 Тенофовир -0,22 334,22 Энтекавир
а2а°тенофовир доминирует доминирует
Интерферон 4,65 823, 29 -0,24 262,28 Тенофовир -0,23 302,58 Энтекавир
а2а°энтекавир доминирует доминирует
Телбивудин 4,65 705,35 -0,25 144,34 Тенофовир -0,23 184,64 Энтекавир
доминирует доминирует
Ламивудин 4,48 408,39 -0,42 -152,61 365,97 -0,40 -112,31 280,07
Отсутствие 3,28 459,24 -1,62 -101,77 62,97 -1,60 -61,46 38,42
лечения
Примечание. * Для расчетов были использованы неокругленные данные, которые имеются в отчете по данному исследованию.
чение коэффициента эффективности дополнительных затрат на тенофовир по сравнению с энтекавиром составило 2519 тыс. руб., что значительно превышает порог экономической приемлемости в размере утроенной величины ВВП на душу населения в РФ (1300 тыс. руб.). Следовательно, применение энтекавира по сравнению с более дорогостоящим тенофовиром на данный момент является предпочтительной стратегией терапии ХГВ с позиции российского бюджетного здравоохранения. Кроме того, в данной модели не были учтены затраты на мониторинг функции почек, рекомендуемый при приеме тенофовира, особенно у пациентов с декомпенсированным циррозом [2]. В случае если эти затраты были бы учтены, применение тенофовира в качестве альтернативы энтекавиру стало бы еще менее выгодным с экономической точки зрения.
Для всех остальных стратегий терапии ХГВ сравнение проводили с терапией энтекавиром и терапией тенофовиром, как с наиболее эффективными вариантами лечения. В табл. 3 представлены расчеты коэффициента эффективности дополнительных затрат (1СЕИ) на энтекавир по отношению к другим стратегиям терапии и на тенофовир по отношению к другим стратегиям терапии.
Наибольшие затраты на лечение пациентов с ХГВ были получены при использовании пегили-рованного интерферона альфа-2а с последующим переходом на тенофовир или энтекавир в случае отсутствия вирусологического ответа. При этом монотерапия энтекавиром или тенофо-виром является доминирующей стратегией лечения, поскольку обеспечивает большую продолжительность качественной жизни при меньших затратах на лечение (рис. 2).
По отношению к терапии телбивудином применение энтекавира или тенофовира также является доминирующей стратегией лечения и обеспечивает более высокую эффективность, рассчитанную в QALY, при меньших затратах на лечение (см. рис. 2).
Наименее затратными, с экономической точки зрения, были стратегии отсутствия лечения и терапия ламивудин ом. Однако по сравнению с ламивудином назначение энтекавира или тено-фовира позволяет продлить качественную жизнь пациентов на 0,4 QALY, а по сравнению с отсутствием лечения — на 1,6 QALY. При этом коэффи-
циент эффективности дополнительных затрат (1СЕИ), требующихся на терапию энтекавиром или тенофовиром по сравнению с ламивудином и по сравнению с отсутствием лечения, оказался существенно ниже значения ВВП на душу населения в РФ (438 тыс. руб.) (см. табл. 3). Следовательно, как энтекавир, так и тенофовир являются экономически высоко эффективными стратегиями терапии ХГВ по сравнению с отсутствием лечения и по сравнению с ламивудином и должны применяться в клинической практике.
Тот факт, что коэффициент эффективности дополнительных затрат для энтекавира по сравнению с ламивудином и с отсутствием лечения меньше, чем для тенофовира (280,07 ув. 365,97 и 38,42 ув. 62,97 тыс. руб. соответственно), опять же указывает на то, что из двух наиболее эффективных препаратов применение энтекавира будет более целесообразным, с точки зрения экономии бюджета здравоохранения.
Анализ чувствительности результатов исследования к колебаниям цены на противовирусные препараты в реальных пределах показал, что как при максимальных, так и при минимальных ценах по результатам тендеров препараты энтека-вир или тенофовир являются доминантной стратегией терапии по сравнению с пегилированным интерфероном альфа-2а и телбивудином и экономически высокоэффективной стратегией терапии по сравнению с ламивудином и отсутствием лечения (табл. 4). При этом при минимальных ценах тенофовир становится доминирующей стратегией лечения по сравнению как с отсутствием лечения, так и с энтекавиром. Таким образом, анализ чувствительности указывает на то, что в связи с крайне близкой клинической эффективностью энтекавира и тенофовира, а также существенной вариабельностью цены данных препаратов экономически целесообразным может быть использование как энтекавира, так и тенофовира.
Как и в случае с любыми другими фармако-экономическими моделями, в выполненном исследовании был использован ряд упрощающих допущений. В частности, в качестве критерия перехода пациентов на стадию «выздоровле-ния»/«стадию вирусологического ответа» были использованы сероконверсия по HBeЛg и достижение неопределяемого уровня ДНК ВГВ. Однако наиболее точным критерием положитель-
ного результата терапии является стойкая элиминация HBsAg, которая связана с необратимой ремиссией активности ХГВ [2]. При этом частота сероконверсии по HBsAg намного ниже, чем частота сероконверсии по HЬeЛg и частота достижения неопределяемого уровня ДНК ВГВ (см. табл. 1). Было продемонстрировано, что у больных с НВе-сероконверсией с неопределяемым уровнем ДНК ВГВ может потребоваться возобновление терапии в связи с нестойким серологическим или вирусологическим ответом, что не было учтено в созданной модели [2]. Кроме того, согласно европейским рекомендациям EASL, лечение нуклеозидными препаратами можно прекращать только через 12 мес после НВе-серокон-версии, что не было учтено при проведении фар-макоэкономического анализа [2]. В данном исследовании также не была учтена возможность обратного развития фиброза или цирроза печени на фоне длительной терапии нуклеозидами/нук-леотидами [33,34].
Проведенное исследование обладает и рядом других ограничений, которые необходимо принимать во внимание при интерпретации полученных в нем результатов. Во-первых, в качестве основы для моделирования были использованы
результаты рандомизированных клинических исследований, которые могут отличаться от эффективности препаратов в реальной клинической практике. Во-вторых, период наблюдения в клинических исследованиях ограничен и в среднем составляет 1-2 года, поэтому в процессе моделирования была выполнена экстраполяция существующих данных на более продолжительный период времени в 5 лет. При моделировании не учитывали уровень приверженности пациентов к лечению и возникновение побочных эффектов при применении противовирусных препаратов. Ввиду отсутствия отечественных данных по оценке качества жизни больных с ХГВ были использованы данные зарубежных исследований, которые могут отличаться от реальной оценки качества жизни таких больных в РФ. Кроме того, также в силу отсутствия российских статистических данных вероятность трансплантации печени при развитии ГЦК была принята за 50%, что соответствует данным в Великобритании и превышает реальное значение данного показателя в РФ. В ходе клинико-экономического анализа были учтены только прямые медицинские затраты на противовирусные препараты и на лечение осложнений ХГВ, но не была проведена
Таблица 4
Результаты анализа чувствительности с использованием минимальных и максимальных цен на противовирусные препараты по данным тендерных закупок с 1 сентября 2011 г. по 18 октября 2012 г.
Тенофовир по отношению Энтекавир по отношению
к другим стратегиям лечения к другим стратегиям лечения
Стратегия значение 1СЕИ значение 1СЕИ значение 1СЕИ значение 1СЕИ значение 1СЕИ значение 1СЕИ
терапии при минималь- при средних при макси- при минималь- при средних при макси-
ных ценах, ценах, мальных це- ных ценах, ценах, мальных це-
тыс. руб./ тыс. руб./ нах, тыс. руб./ тыс. руб./ тыс. руб./ нах, тыс. руб./
пациента пациента пациента пациента пациента пациента
Тенофовир — — — — — —
Энтекавир Тенофовир 251,89 161,74 — — —
доминирует
Интерферон Тенофовир Тенофовир Тенофовир Энтекавир Энтекавир Энтекавир
а2а°тенофовир доминирует доминирует доминирует доминирует доминирует доминирует
Интерферон Тенофовир Тенофовир Тенофовир Энтекавир Энтекавир Энтекавир
а2а°энтекавир доминирует доминирует доминирует доминирует доминирует доминирует
Телбивудин Тенофовир Тенофовир Тенофовир Энтекавир Энтекавир Энтекавир
доминирует доминирует доминирует доминирует доминирует доминирует
Ламивудин 161,62 365,97 453,02 226,73 280,07 406,56
Отсутствие Тенофовир 62,97 110,15 7,10 38,42 95,07
лечения доминирует
оценка непрямых медицинских затрат, связанных с потерей трудоспособности и снижением производительности.
Таким образом, результаты, полученные в данном исследовании, должны быть использованы с учетом ограничений, связанных с особенностями построения фармакоэкономической модели.
ВЫВОДЫ
По результатам фармакоэкономического моделирования, выполненного с учетом характеристики течения ХГВ в РФ и с точки зрения российского бюджетного здравоохранения, могут быть сделаны следующие выводы:
1) Энтекавир и тенофовир имеют сравнимую эффективность в отношении продолжительности качественной жизни больных с ХГВ, которая является максимальной среди всех используемых на данный момент в РФ стратегий противовирусной терапии, включая отсутствие лечения.
2) Применение энтекавира по сравнению с более дорогостоящим тенофовиром на данный момент является предпочтительной стратегией терапии ХГВ, с точки зрения экономии бюджета российского здравоохранения (с учетом средней цены на данные препараты в тендерных закупках с 1 сентября 2011 по 18 октября 2012 г.).
3) Монотерапия энтекавиром или тенофови-ром является более эффективным и более экономичным вариантом противовирусной терапии больных с ХГВ по сравнению с терапией пегили-рованным интерфероном альфа-2а с последующим переходом на энтекавир или тенофовир в случае отсутствия вирусологического ответа.
4) Энтекавир или тенофовир являются более эффективными и более экономичными вариантами противовирусной терапии больных с ХГВ по сравнению с телбивудином, который имеет более низкий барьер к резистентности.
5) Терапия энтекавиром или тенофовиром по сравнению с отсутствием лечения и по сравнению с терапией ламивудином существенно увеличивает продолжительность жизни с учетом качества у больных с ХГВ и является экономически высокоэффективной, с точки зрения российского бюджетного здравоохранения.
Статья подготовлена при поддержке компании ООО «Бристол-Майерс Сквибб».
ЛИТЕРАТУРА
1. Рекомендации Общественной палаты Российской Федерации по итогам общественных слушаний по теме: «Проблемы вирусных гепатитов в России. Возможности терапии и необходимость государственного участия» // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2013. № 1. С. 117-119.
2. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B // Journal of Hepatology. 2012. Vol. 57. P. 167-185.
3. Гранов Д.А., Жеребцов Ф.К., Осовских В.В. Опыт трансплантации печени в Санкт-Петербурге // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2010. Т. 12. № 2. С. 16-175.
4. Хубутия М.Ш., Андрейцева О.И., Журавель С.В. и др. Результаты транспланотологии печени в НИИ СП им. Н.В. Склифасовского // Вестник трансплантологии и искуственных органов. 2010. Т. 12. № 2. С. 14-15.
5. Jones J., Shepherd J., Baxter L., Gospodarevskaya E., Hartwell D., Harris P., Price A. Adefovir dipivoxil and pegylated interferon alpha for the treatment of chronic hepatitis B: an updated systematic review and economic evaluation, Health technology assessment July 2009; 13: N 35.
6. Шаханина И.Л., Радутко О.И. Вирусные гепатиты в России: официальная статистика // Информ. бюллетень «Вакцинация», № 18, ноябрь/декабрь, 2001. С. 2-3.
7. Воробьев П.А., Чуланов В.П., Телегина И.В., Бори-сенко О.В. Анализ «затраты-выгода» при ведении пациентов с хроническим гепатитом В в результате терапии препаратом энтекавир («Бараклюд») в сравнении с отсутствием противовирусного лечения // Клиническая фармакология и фармакоэкономика. Т. 4. № 4. 2011. С. 20-27.
8. Воробьев П.А., Чуланов В.П., Телегина И.В., Бори-сенко О.В. Анализ воспринимаемой ценности при реализации стратегии лечения больных хроническим гепатитом B препаратом энтекавира // Инфекционные болезни. 2011. Т. 9. № 3. С. 5-12.
9. Marcellin P., Lau G.K., Bonino F., et al. Peginterferon al-fa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. P. 1206-1217.
10. Wong D.K., Cheung A.M., O'Rourke K., et al. Effect of alpha interferon treatment in patients with hepatitis B e antigenpositive chronic hepatitis B: a meta-analysis // Ann Intern. Med. 1993. Т. 119. С. 312-323.
11. Никитин И.Г., Байкова И.Е., Кисляков В.А., Гого-ва Л.М., Волынкина В.М. Нерешенные вопросы в лечении хронического гепатита В // Фарматека. 2013. № 14.
12. Buster E.H., Hansen B.E., Lau G.K., Piratvisuth T., Zeuzem S., Steyerberg E.W. et al. Factors that predict response of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B to peginterferon-alfa // Gastroenterol-ogy Dec. 2009. Vol. 137. № 6. P. 2002-2009.
13. Locarnini S. Primary resistance, multidrug resistance, and cross-resistance pathways in HBV as a consequence of treatment failure // Hepatol. Int. 2008. Vol. 2. P. 147-151.
14. Perrillo R.P., Lai C.L., et al. Predictors of HBeAg loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis B // Hepa-tology. 2002. Vol. 36. P. 186-194.
15. Fontana R.J. Side effects of long-term oral antiviral therapy for hepatitis B // Hepatology. 2009. Vol. 49. P. 185-195.
16. Crowley S.J., Tognarini D., Desmond P.V., Lees M. Cost-effectiveness analysis of lamivudine for the treatment of chronic hepatitis B // Pharmacoeconomics. 2000. Vol. 17. P. 409-427.
17. Crowley S., Tognarini D., Desmond P. et al. Introduction of lamivudine for the treatment of chronic hepatitis B: expected clinical and economic outcomes based on 4-year clinical trial data // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. Vol. 17. P. 153-164.
18. Lau G.K.K., Priatvisuth T., Luo K.X. et al. Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-posi-tive chronic hepatitis B // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 2682-2695.
19. Marcellin P., Gedorge K.K.L., Bonino F. et al. Peginter-feron alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. P. 1206-1217.
20. Hawkins N., Mealing S. Evaluating the relative efficacy of interventions for Chronic Hepatitis B via network metaanalysis. Oxford outcomes, 2012.
21. Colombo G.L., Gaeta G.B., Viganó M., Di Matteo S. A cost-effectiveness analysis of different therapies in patients with chronic hepatitis B in Italy // Clinicoecon Outcomes Res. 2011. Vol. 3. P. 37-46.
22. Toy M., Onder F.O., Idilman R., Kabacam G., Richar-dus J.H., Bozdayi M., Akdogan M., Kuloglu Z., Kansu A., Schalm S., Yurdaydin C. The cost-effectiveness of treating chronic hepatitis B patients in a median endemic and middle income country // Eur. J. Health. Econ. // 2012. Oct. Vol. 13. № 5. P. 663-676.
23. Transplant Activity in the UK - NHS Blood and Transplant, 2000-2009, Rapport d'Activite de l'Agence de la Biomedecine 2009, Organizacion Nacional de Trasplantes - International Figures on Organ Donation and Transplantation 2007-2010.
24. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., Каретки-на Г.Н., Максимов С.Л., Маев И.В. Вирусные гепати-
ты. Клиника, диагностика, лечение. М.: ГЭОТАР — Медиа, 2012. 160 с.
25. Snow-Lampart A., Chappell B., Curtis M., et al. Week 96 resistance surveillance for HBeAg positive and negative subjects with chronic HBV infection randomised to receive tenofovir DF 300 mg QD [poster]. The 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease; 2008. Oct. 31—Nov 4; San Francisco (CA).
26. Khungar V., Han S.H. A systematic review of side effects of nucleoside and nucleotide drugs used for treatment of chronic hepatitis B // Curr. Hepat. Rep. 2010. Vol. 9. P. 75-90.
27. Воробьев П.А., Авксентьева М.В. и др. Клинико-эконо-мический анализ. М.: Ньюдиамед, 2008. 778 с.
28. Levy A.R., Kowdley K.V., Iloeje U., Tafesse E., Mukher-jee J., Gish R., Bzowej N., Briggs A.H. The impact of chronic hepatitis B on quality of life: a multinational study of utilities from infected and uninfected persons // Value in Health. 2008. Vol. 11. № 3. P. 527-538.
29. Инструкция по медицинскому применению препарата ПЕГАСИС (PEGASYS®). Регистрационный номер № 013704101.
30. Инструкция по медицинскому применению препарата ПЕГИНТРОН (PEGINTRON®). Регистрационный номер № 012844/02-020412.
31. Liaw Y.F., Gane E., Leung N., Zeuzem S., Wang Y., Lai C.L., et al. 2-Year GLOBE trial results: telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B // Gastroenterology. 2009. Vol. 136. P. 486-495.
32. Lai C.L., Gane E., Liaw Y.F., Hsu C.W., Th ongsawat S., Wang Y., et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. P. 2576-2588.
33. Marcellin P., Gane E., Buti M. et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study // Lancet. 2013. Feb. 9. Vol. 381. № 9865. P. 468-475.
34. Chang T.T., Liaw Y.F., Wu S.S., et al. Long-term entecav-ir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B // Hepatology. 2010. Sep. Vol. 52. № 3. P. 886-893. doi: 10.1002/hep.23785.
Поступила 05.11.2013
