CC BY
78
Исходы вирусного гепатита В в практике врача-инфекииониста. Терапия как профилактика: мнения экспертов
Н.Д. Ющук, Н.А. Малышев, И.Г. Бакулин, О.О. Знойко, Е.Б. Ярошенко, Г.М. Кожевникова
Публикация подготовлена по материалам симпозиума при поддержке «Бристол-Майерс Сквибб»
ВСТУПИТЕЛЬНОЕ СЛОВО АКАДЕМИКА РАН Н.Д. ЮШУКА
Уважаемые коллеги!
Мы получили очень теплые отзывы о симпозиуме, посвященном хроническому гепатиту В, который состоялся осенью 2013 г. в рамках XI научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства», и пожелания как от практических врачей, так и от преподавателей и научных сотрудников российских вузов опубликовать основные положения выступлений.
История медицины ярко показывает путь ученых, пройденный от описания болезни Боткина до открытия вирусной этиологии гепатитов А, В, С, D и др., а также дифференцированного подхода к лечению этих инфекционных заболеваний.
Безусловно, тезис «Терапия как профилактика» в полной мере относится к тактике ведения больных хроническим гепатитом В (ХГВ), осложнения которого - цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) - тяжелое социально-экономическое бремя для большинства стран. Однако в настоящее время в арсенале врача-инфекциониста есть противовирусные препараты, которые позволяют существенно облегчить это бремя.
Согласно статистике, с 2000 по 2012 г. уровень заболеваемости острым гепатитом В снизился в России почти в 30 раз. По официальным данным, в 2012 г. он составил 1,43 на 100 000 человек в год, что значительно ниже показателей прошлых лет. Тем не менее медицинская и социальная значимость гепатита В сохраняется из-за стабильно высоких показателей заболеваемости ХГВ. По официальным данным, основанным на результатах определения поверхностного антигена вируса гепатита В, или австралийского антигена (НВэАд), они составляют 12,6 на 100 000 человек в год. За прошлый год НВэАд был выявлен у 5952 доноров, 16 513 беременных и у 915 детей, рожденных от инфицированных матерей, что свидетельствует о довольно широком распространении гепатита В. Учитывая, что множество людей не проходят обследование на НВэАд, а значит, большое число случаев остается не выявленным, реальные показатели заболеваемости могут быть существенно выше. Так, по данным анализа регистров больных вирусными гепатитами, выполненного по заданию Минздрава России, в 2013 г. на вирусную нагрузку обследованы 6,7% пациентов от общего числа носителей вируса гепатита В, а из числа больных с установленным диагнозом «хронический гепатит В» - только 25%. Ключевым условием успеха противовирусной терапии служит ее своевременное начало. На поздних стадиях гепатита единственным радикальным методом лечения остается трансплантация печени, стоимость которой значительно превосходит стоимость медикаментозной терапии.
В настоящее время в России противовирусную терапию за счет бюджетного финансирования получает всего 1811 человек, тогда как зарегистрировано 66 244 больных ХГВ [1].
Таким образом, терапию получают лишь 2% больных. Отчасти это связано с высокой стоимостью препаратов, однако немаловажную роль играет и недостаток внимания к проблеме со стороны организаторов здравоохранения. Между тем своевременное начало терапии приносит существенные результаты, позволяя не только избежать развития ЦП, но и способствуя обратному развитию фиброзных изменений в органе при условии полного подавления репликации вируса на протяжении длительного времени. Эффективное лечение ХГВ имеет огромное значение как для отдельных больных, так и для общества в целом, поскольку позволяет предупредить развитие осложнений и связанных с ними социальных и экономических потерь.
К сожалению, существующая система регистрации больных ХГВ в Российской Федерации затрудняет понимание реальной ситуации по заболеваемости и распространенности неблагоприятных исходов (ЦП и ГЦК), так как не позволяет составить полное представление о кумулятивно накопившемся в стране количестве с ЦП и ГЦК, развившимися на фоне ХГВ, и смертности от этих заболеваний. При этом особое значение приобретает статистическая достоверность информации о смертности от ХГВ, так как для оценки социально-экономического бремени ХГВ необходим динамический учет лиц, смерть которых вызвана развитием осложнений. К сожалению, в настоящее время оценить уровень летальности от осложнений ХГВ в Российской Федерации невозможно по ряду причин.
Трудности учета заболеваемости и смертности от ЦП вирусной этиологии и ГЦК, ассоциированных с вирусами гепатита В (ВГВ), С (ВГС) и D (ВШ), связаны в первую очередь с тем, что в МКБ-10 отсутствуют варианты кодирования данных нозологических форм в сопоставлении с их этиологией. В настоящее время в рамках МКБ-10 ХГВ закодирован без учета развития ЦП и ГЦК, как исходов заболевания. В связи с этим в случае летального исхода по причине развития осложнений ХГВ (ЦП, ГЦК) не существует четкого подхода к формулировке посмертного диагноза. Отсутствие возмож-
ности кодирования в МКБ-10 ЦП, развившегося на фоне ХГВ, не позволяет учитывать летальные случаи от ЦП вирусной этиологии, так как ЦП кодируется в рубрике «Болезни органов пищеварения», а ГЦК - в рубрике «Новообразования», соответственно летальный исход будет учитываться как смерть от ЦП (болезни органов пищеварения) или ГЦК (онкологические заболевания) без учета инфекционной природы заболевания.
На сегодняшний день в борьбе с гепатитом необходимо объединить усилия врачей разных специальностей, более широко проводить противовирусную терапию и активно привлекать внимание организаторов здравоохранения и руководителей государства к этой проблеме. Комплекс данных мер позволит оптимально расходовать ресурсы и приложить максимальные усилия для сохранения здоровья и жизни пациентов, а также сократить социально-экономический ущерб для общества в целом.
Представленные в данной публикации сообщения докладчиков будут интересны врачам-инфекционистам, поскольку они отражают междисциплинарный взгляд на течение ХГВ и его исходы.
Цирроз печени представляет серьезное осложнение вирусного гепатита В (ВГВ), которое развивается у 30% пациентов, и серьезную медицинскую проблему, с которой часто сталкиваются врачи-гастроэнтерологи, инфекционисты и, все чаще, трансплантологи. Доклад доктора медицинских наук, профессора, руководителя кафедры гастроэнтерологии Государственного института усовершенствования врачей Минобороны России Игоря Геннадьевича Бакулина посвящен подходам к ведению пациентов с ЦП в исходе ХГВ.
ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ В ИСХОДЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА
И. Г. Бакулин, И.О. Сидорова
ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр» Департамента здравоохранения г. Москвы (Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии)
Благодаря национальной программе вакцинации, проводимой в России, заболеваемость острым гепатитом В многократно снизилась. Однако заболеваемость ХГВ на протяжении последних 10 лет практически не меняется, а значит ХГВ по-прежнему имеет большое клиническое значение, поэтому следует уделять должное внимание вопросам его лечения и профилактики.
Актуальность проблемы можно проиллюстрировать данными Центрального института гастроэнтерологии за 2012 г.: из 9617 обследованных пациентов ВГВ-инфекция была выявлена у 128 (1,3%). Если рассматривать данные по отделению гепатологии, то доля пациентов с гепатитом В будет значительно выше - порядка 30-50%. У 30% из этих 128 больных вирусная нагрузка была высокой (более 2000 МЕ/мл), у 19 пациентов, т.е. у каждого шестого, был верифицирован ЦП.
Приведем случай из практики центра. Пациентка, 60 лет, постоянно проживающая в Туркмении, впервые обратилась в клинику в 2009 г. За несколько месяцев до этого у нее были диагностированы ЦП неясной этиологии и асцит, в связи с которым назначен фуросемид. При обращении в клинику во время осмотра признаков ЦП не выявлено. Общий анализ крови показал признаки анемии и тромбоцитопении. Отметим, что в подобной ситуации причиной тромбоцитопении может быть синдром гиперспленизма, что могло быть признаком запущенного заболевания печени. При биохимическом исследовании крови отмечены проявления цитолитического и холестатического синдромов, а также признаки серьезной степени синдрома гепатодепрессии (уровень альбумина в крови - 26 г/л). Более чем в 50 раз был повышен уровень онкомаркера - а-фетопротеина. При вирусологическом обследовании были выявлены НВэАд, НВеАд, а также высокая вирусная нагрузка - более 100 млн копий/мл. Внимание врачей привлек генотип С, который более характерен для жителей Азии. В крови пациентки не обнаружено антител к ВШ, были выявлены антитела к ВГС при отсутствии РНК ВГС. Дальнейший ход диагностического процесса и эндоскопическое обследование показали, что признаки портальной гипертензии и новообразования в печени у пациентки отсутствуют.
Диагностика фиброза печени у таких пациентов обязательна, но, учитывая тромбоцитопению, было решено отказаться от биопсии печени и ограничиться проведением эластометрии, тем более что нормостеническое телосложение пациентки позволяло это сделать с достаточной степенью надежности. По данным эластометрии с использованием аппарата «Фибро-скан», стадия фиброза печени по шкале Metavir составила F4 (28,5 кПа). Несмотря на отсутствие признаков портальной гипертензии был поставлен предварительный диагноз: цирроз печени ВГВ-этиологии с минимальной биохимической активностью, НВеАд-позитивный вариант в стадии репликации, генотип С с высоким уровнем виремии. Во время обследования было прекращено лечение мочегонными препаратами, которые, по мнению врачей, были назначены необоснованно. Однако через 2 нед, когда обследование было завершено, при повторном осмотре пациентки были выявлены симптомы портальной гипертензии: увеличение живота и пастозность голеней. Ультразвуковое исследование (УЗИ) выявило умеренное количество асцитической жидкости. Возникла необходимость быстро решить вопрос о дальнейшей тактике лечения.
В целом определение тактики лечения больных ХВГ включает решение вопросов о необходимости проведения противовирусной терапии, ее длительности и мониторинге лабораторных показателей пациента на фоне лечения, выборе противовирусного препарата, необходимости проведения симптоматической терапии в зависимости от выявленных нарушений. Встает вопрос о выборе препаратов разных поколений и, следовательно, различной стоимости. К препаратам
первой линии терапии относятся энтекавир (нуклеозидный аналог) и тенофовир (нуклеотидный аналог), так как они обладают высокой противовирусной активностью и высоким барьером резистентности. Препаратом первой линии также является пегилированный интерферон. Учитывая риск декомпенсации ЦП, интерферон в качестве препарата первой линии не рекомендуется. Поскольку у пациентки выявлены ЦП и высокая вирусная нагрузка, предпочтение было отдано аналогам нуклеоз(т)идов вследствие их высокой эффективности и лучшей переносимости.
В рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (ЕАБ1_) сказано, что ЦП в исходе ХГВ (как компенсированном, так и декомпенсированном) противовирусная терапия целесообразна независимо от активности аланинами-нотрансферазы (АЛТ) и уровня вирусной нагрузки, при условии подтверждения самого факта виремии. Терапию таким пациентам необходимо проводить длительно, возможно пожизненно. Эффекты, ожидаемые от приема противовирусных препаратов, - снижение уровня вирусной нагрузки, активности печеночных ферментов (аланиновой и аспарагиновой аминотрансаминаз), степени гистологической активности. По данным исследований, у У3 пациентов уже через год лечения энтекавиром отмечается улучшение морфологических данных на 1 балл по шкале ЬИак, а при длительном приеме -почти у 90% пациентов. Гистологическая активность (выраженность некроза и воспаления) по шкале Кпс^еИ к концу 6-7-го года лечения энтекавиром практически у всех пациентов минимальна или равна нулю (рис. 1).
Гистологическое улучшение (некровоспалительная активность по шкале Knodell, снижение на >2 баллов)
1001 96%
80
60
40
о <
20
48 нед
Длительное лечение*
Улучшение стадии фиброза по шкале Ishak (снижение на >1 баллов)
о <
100
80
60
40
20
88%
48 нед Длительное
лечение*
Т- у 1 пациента была неадекватная 4-я неделя; * - среднее время многократной биопсии - 6 лет.
Рис. 1. Улучшение гистологической картины на фоне лечения энтекавиром (адаптировано по [2])
0
0
На сегодняшний день доказано, что при длительной успешной противовирусной терапии можно не только остановить прогрессирование фиброза печени, но и добиться его обратного развития. Это связано с тем, что при подавлении репликации вируса восстанавливается равновесие между процессами фиброгенеза и фибролиза. Исследования показали, что помимо нормализации лабораторных и инструментальных показателей у пациентов с декомпенсированным ЦП на фоне терапии энтекавиром происходит улучшение показателей, имеющих значение для прогноза выживаемости. Так, у У3 пациентов через год лечения энтекавиром показатели по шкале Чайлд-Пью снижались на 2 балла и более. Также отмечено улучшение оценки по шкале MELD.
В данном случае пациентке была назначена этиотропная терапия - энтекавир в дозе 0,5 мг/сут, а также симптоматическая и патогенетическая терапия, в частности нутритивная поддержка: аминокислотный раствор, инфузионная терапия в виде альбумина, а также короткий курс комбинированной мочегонной терапии. Лечение обеспечило быструю положительную динамику цитолитического синдрома (нормализация активности аминотрансфераз), а также уровня вирусной нагрузки: уже через 2 мес наблюдалось резкое (с 108 до 1,8х104 тыс. копий/мл) снижение уровня виремии, а через 6 мес вирусная нагрузка сократилась до неопределимого уровня (менее 500 копий/мл). В течение последующих 4 лет уровень ДНК HBV по-прежнему находится ниже количественно определимого минимума, при этом сохраняется HBeAg. Через 12 мес после начала терапии уровень гемоглобина соответствовал норме, сохранялась тромбоцитопения. Биохимические показатели функции печени пришли к норме через 3-4 мес, уровень а-фетопротеина нормализовался через 12 мес. Оценка по шкале Чайлд-Пью снизилась с 8 до 5 баллов. Эластометрия через 12 и 24 мес показала обратное развитие фиброза: снижение эластичности печеночной ткани с 23 кПа (F4) до 12 кПа (F3) через 12 мес и до 5,6 кПа (F0) через 24 мес терапии. Интересно, что обследование на аппарате УЗИ AixpLorer, позволяет проводить эластометрию в разных сегментах печени, показало, что у данной пациентки в хорошо кровоснабжаемых сегментах печени (5-й и 6-й сегмент, где обычно проводится пункционная биопсия) имеет место картина фиброза печени стадий F0-F1, но в плохо кровоснабжаемых сегментах, к сожалению, сохранялись стадии фиброза F3 и F4. Подобные различия требуют дальнейшего изучения.
СДЕЛАЙ ВЫБОР, ЧТОБЫ ЖИТЬ!
Для пациентов, ранее не получавших аналоги нуклеозидов
Начните лечение с мыслью о будущем Ваших пациентов: • Эффективное и стойкое подавление вируса12 3-
Минимальная частота резистентности при многолетнем применении4
Благоприятный профиль безопасности3-5 и минимум мониторинга6
Возможно обратное развитие поражения печени7
1.Chang T-T, Gish RG, de Man R et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354(10): 1001-1010
2. Lai C-L, Shouval D, Lok AS et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354(10): 1011-1020
3. Chang T-T, et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2010; 51:422-430
4. Shouval D, Lai C-L Chang et al. Three years of entecavir (ETV) re-treatment of HBeAg(-) ETV patients who previously discontinued treatment: Results from study FTV-901. Poster presentation at the 59th Annual Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) ¡October 31-November 4, 2008; San Fransisco,
CA, USA. Poster 927. Available at: http://www.natap.org/2008/AASLD /AASLD_33.htm (Accessed June 2010).
5. Tenney DJ, Pokorowski KA, Rose RE, et al. Entecavir maintains a high genetic barrier to HBV resistance through 6 years in naive patients. Oral presentation at the 44th Annual Meeting of the European Association for the Study of Liver (EASL); April 22-6,2009; Copenhagen, Denmark pHepatol 2009; 50(Suppl 1): S10). Available at: http://www.natap.org/2008/EASL/EASL_31.htm (Accessed June 2010).
6. Baradude® (entecavir) Summary of Product Characteristics, August 2009
7. Chang T-T, Liaw Y-F, Wu S-S, et a I. Long-term entecavir therapy results in reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histologic improvement in chronic hepatitis B patients. Hepatology 2010 (Article in press). Available at: http://www3.interscience.wiley.com /cgi-bin/fulltext/123488173/ PDFSTART (Accessed July 2010).
Краткая инструкция по применению препарата БАРАКЛЮД* {энтекавир). Полная информация о препарате и безопасности его применения содержится в Инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата БАРАКЛЮД* (утверждена МЗ 01.02.2013
ФОРМА ВЫПУСКА: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0,5 мг и 1,0 мп ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: Хронический гепатит В у взрослых с - компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансфераза, АЛТ; или аспартатаминотрансфераза, ACT) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза,-декомпенсированным поражением печени. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ:Энтекавир следует принимать внутрь натощак (то есть, не менее чем через 2 часа после еды и не позднее, чем за 2 часа до следующего приема пищи). Рекомендуемая доза энтекавира для пациентов с компенсированным поражением печени составляет 0,5 мгодин раз в день. Резистентным к ламивудину пациентам (то есть, пациентам а анамнезе с виремией вирусом гепатита В, сохраняющейся на фоне терапии ламизудином, или пациентам с подтвержденной резистентностью к ламивудину) рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день. Пациентам с декомпенсированным поражением печени рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день. Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется коррекция дозы энтекавира, если клиренс креатинина <50 мл/мин, в том числе пациентам, находящимся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе (подробности в Инструкции по медицинскому применению). У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется. У пожилых пациентов ко р рекция доз ыэнтекавиране требуется. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Повышенная чувствительность к энтекавиру или л юбому другому компоненту препарата. Детский возраст до 18 лет. Редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галакгозная мальабсорбция ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ: Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном введении энтекавира и лекарств, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации в сыворотке энтекавира или этих лекарств. БЕРЕМЕННОСТЬ И КОРМЛЕНИЕ: БАРАКЛЮД должен приниматься во время беременности, только если потенциальная польза применения превышает потенциальный риск для плода. Кормить грудью при применении препарата не рекомендуется. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ (полную информацию см. в инструкции по применению препарата): головная боль, утомляемость, головокружение, тошнота, бессонница, сонливость, рвота, диарея, диспепсия, отклонения лабораторных показателей от нормы, например, повышенный уровень активности АЛТ„ лактоацидоз, особенно у пациентов с декомпенсированным поражением печени.. ПЕРЕДОЗИРОВКА: В случае передозировки за пациентом должно проводиться тщательное медицинское наблюдение и при необходимости стандартная поддерживающая терапия. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: Описаны случаи лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, иногда приводившие к смерти пациента. Рекомендуется прекратить прием препарата при появлении симптомов лактоацидоза (общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость) или лабораторном его подтверждении. Описаны случаи обострения гепатита после отмены противовирусной терапии. После прекращения лечения необходимо периодически контролировать функцию печени. При необходимости противовирусная терапия может быть возобновлена.У пациентов с декомпенсированным поражением печени отмечен высокий риск развития серьезных побочных эффектов со стороны печени. Также эти пациенты более подвержены риску развития лактоацидоза и таких специфических побочных эффектов со стороны почек, как гепаторенальный синдром. В связи с этим следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления клинических признаков лактоацидоза и нарушения функции почек, а также проводить соответствующие лабораторные анализы у данной группы пациентов. Наличие мутаций устойчивости у вируса гепатита В к ламивудину повышает риск развития резистентности к энтекавиру. В связи сэтимуламивудин-резистент-ных пациентов требуется проведение частого мониторинга вирусной нагрузки и при необходимости соответствующее обследование на выявление мутаций устойчивости. Данных об эффективности энтекавира у пациентов с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекциями нет. Следует тщательно контролировать функцию почек у пациентов, перенесших трансплантацию и получающих циклоспорин или такролимус. При назначении энтекавира пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ, не получающим антиретрови-русную терапию, возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ. ФОРМА ВЫПУСКА По 10 таблеток в блистер. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в пачку картонную, УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ Хранить при температуре 15- 25®С. ХРАНИТЬ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ. СТОК ГОДНОСТИ 2 года Не использовать препарат, после истечения срока годности, указанного наупаковке.УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК По рецепту. ВЛАДЕЛЕЦ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ Бристол-МайерсСквибб Компани, США 345, Парк-авеню, г. Нью-Йорк, штат Нью-Йор^США Bristoi-Myers Squibb Company, USA 345, ParkAvenue, NewYork, New York, USA ПРЕТЕНЗИИ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ НАПРАВЛЯТЬ ПО АДРЕСУ: ООО «Бристол-МайерсСквибб», Россия 105064, Москва, ул.Земляной вал,д. 9,Тел.: +7 (495) 755-92-67, факс: +7 (495) 755-92-62
Д^гекавив)^
ВСЕГДА НА ШАГ ВПЕРЕДИ
в лечении X Г В
ООО "Бристол-Майерс Сквибб", Россия, 105064, г. Москва, ул. Земляной вал, д. 9 Тел.:+7 (495) 755 92 67
Следует отметить несколько важных для противовирусной терапии момента. Во-первых, это тактика в зависимости от вирусологического ответа на 24-й неделе. При частичном вирусологическом ответе (т.е. неполном подавлении репликации и наличии ДНК HBV в крови) необходима замена применяемых препаратов с низким барьером к резистентности (ламивудин, телбивудин). Если же применялся препарат второго поколения (энтекавир, тенофовир), замена терапии не требуется. При дальнейшем лечении данными препаратами вирусная нагрузка, как правило, достигает неопределяемого уровня, в то время как вероятность развития резистентности к препаратам минимальна.
Второй момент касается цели терапии - достижения вирусологического ответа, который в итоге приведет к улучшению качества жизни пациентов и поможет избежать осложнений. ЦП - это основной фактор риска развития ГЦК. Важно, что вирусологический ответ не зависит от степени тяжести заболевания (хронический гепатит, компенсированный, декомпенсированный цирроз). Напротив, частота осложнений, в частности декомпенсации, либо формирования ГЦК, при достижении вирусологического ответа достоверно ниже, чем в отсутствии ответа или противовирусной терапии.
В заключение подчеркнем, что назначение противовирусной терапии обязательно для пациентов с ЦП, оно имеет целью не только профилактику ГЦК, но и обратное развитие фиброза или хотя бы остановку его прогрессирования.
Радикальным подходом к лечению пациентов с осложнениями ХГВ, такими как рак и цирроз печени, является трансплантация печени. Доклад Екатерины Борисовны Ярошенко посвящен российскому опыту трансплантации трансплантации печени у пациентов с ХГВ.
ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ B И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ
Я. Г. Мойсюк, Е.Б. Ярошенко
ФГУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В. И. Шумакова»
У иммунокомпетентных лиц прогрессирование ХГВ с развитием ЦП и печеночной недостаточности занимает годы и десятилетия, а у пациентов с иммунодефицитом - месяцы или несколько лет. В отсутствие лечения ЦП и его декомпенсация в течение 5 лет развиваются у 23% пациентов с ХГВ. Кроме того, ежегодно у 2-3% пациентов на стадии цирроза (значительно реже на стадии хронического гепатита) развивается ГЦК. Это определяет постоянное увеличение числа кандидатов на трансплантацию печени в листах ожидания трансплантационных центров.
Число трансплантаций печени в Европе на декабрь 2011 г. превысило 107 000. В то время как в Испании, Франции и Германии число трансплантаций с 1968 по 2011 г. составляет 18, 19 и более 15 тысяч, в России оно точно неизвестно, но, по данным регистра, который ведется в Институте трансплантологии, оно составляет около 1000 или даже меньше. Среди показаний к трансплантации печени в Европе безусловное лидерство занимает ЦП различной этиологии, за ним следуют рак, холестатические и другие заболевания. Среди причин ЦП первенство принадлежит вирусным гепатитам и алкогольному поражению печени (39 и 33% соответственно). В США пациенты с ХГВ составляют 10% среди больных с показаниями к трансплантации печени.
В трансплантационной программе Центра трансплантологии и искусственных органов им. В.И. Шумакова, действующей с декабря 2004 г., основную долю пациентов с показаниями к трансплантации печени составляют больные с поражением печени невирусной этиологии, однако в последние годы увеличилось количество пациентов с ЦП в исходе вирусного гепатита.
При тяжелом хроническом декомпенсированном заболевании печени или почек трансплантация является радикальным решением проблемы. Однако, если на момент операции у пациента определяются ВГВ-ДНК и НВэАд, неизбежны рецидив заболевания, повреждение трансплантата, быстрое формирование и прогрессирование фиброза печени. В конечном итоге это приводит к декомпенсации функции трансплантата, снижению выживаемости трансплантата и реципиента, а также к росту потребности в повторной трансплантации печени. Для того чтобы разорвать этот замкнутый круг, необходимо до и после трансплантации органа проводить противовирусную терапию ХГВ.
Основные цели лечения пациентов, ожидающих трансплантацию печени, - подавление репликации ВГВ, предотвращение прогрессирования фиброза, снижение риска декомпенсации ЦП и риска развития ГЦК. Противовирусная терапия на этом этапе позволяет предотвратить повторное инфицирование печени в послеоперационном периоде и добиться благоприятного исхода трансплантации.
По рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (ЕАБ1_) от 2012 г., для достижения минимально возможного уровня ВГВ ДНК перед трансплантацией у всех НВэАд-позитивных пациентов, ожидающих трансплантацию печени, необходимо проведение предтрансплантационной терапии аналогами нуклеоз(т)идов с высоким барьером к развитию резистентности.
Противовирусная терапия необходима и в послеоперационном периоде. На данном этапе терапия преследует следующие цели: подавление репликативной активности ВГВ, замедление прогрессирования хронического гепатита в трансплантате, снижение частоты развития цирроза трансплантата и его декомпенсации, снижение риска развития ГЦК, а значит, избегание повторной трансплантации печени.
Дополнительные сложности на данном этапе могут быть связаны с неудачной противовирусной терапией предыдущего периода, иммуносупрессией, нарушением функции почек, которое часто наблюдается в раннем послеоперационном периоде в связи с проведенной операцией, ишемией и иммуносупрессивной терапией и сохраняется 1-2 мес после операции.
Препаратами выбора на сегодняшний день служат нуклеотидные и нуклеозидные аналоги в качестве монотерапии или в комбинации с иммуноглобулином против гепатита В (НВ1д). Сочетание ламивудина с НВ1д снижает риск инфицирования трансплантата до 10%. В настоящее время изучаются и другие варианты профилактики, в том числе монотерапия энтекавиром. По данным ЕАБ1_ от 2012 г., профилактика энтекавиром без применения НВ1д безопасно и эффективно предотвращает рецидивы гепатита В в послеоперационном периоде.
В 2011 г. проведено многоцентровое исследование [3], в которое были включены 65 пациентов с ортотопической трансплантацией печени по поводу осложнений ХГВ. На момент операции уровень ВГВ ДНК составлял <172 МЕ/мл. Пациенты получали энтекавир в дозе 1 мг в течение 72 нед после трансплантации в качестве монотерапии или в сочетании с НВ1д. Элиминация НВэАд была зарегистрирована в 96% случаев, сероконверсия по НВэАд - у 80,3% пациентов. На протяжении исследования ни у одного пациента не отмечено вирусологического рецидива гепатита В. Рецидив НВэАд наблюдался у 2 пациентов, у обоих был неопределяемый уровень ВГВ ДНК во время трансплантации печени и во время рецидива НВэАд.
При трансплантации печени на фоне применения ингибиторов кальциневрина всегда следует учитывать нефроток-сичность аналогов нуклеотидов и контролировать функцию почек с целью своевременной коррекции дозы противовирусного препарата.
На сегодняшний день в Центре трансплантологии и искусственных органов им. В.И. Шумакова проведено 170 трансплантаций печени, 60% реципиентов - это пациенты без вирусных гепатитов. С гепатитом В прооперировано 24 пациента, причем у 12 из них была зарегистрирована ГЦК как осложнение ЦП в исходе ХГВ. На момент постановки в лист ожидания 1 пациент находился без противовирусной терапии, 15 больных получали монотерапию ламивудином, 1 пациент получал телбивудин и только в 6 случаях пациенты принимали энтекавир. На момент трансплантации печени и в течение 3 мес после операции (так называемый ранний послеоперационный период в трансплантологии), 4 пациента погибли -они не получали противовирусную терапию, но их смерть не связана с рецидивом ВГВ-инфекции. После операции 20 пациентов продолжали противовирусную терапию: 13 пациентов продолжили принимать ламивудин, 1 пациент получал сочетание иммуноглобулина и телбивудина и 6 человек получали энтекавир. Эти пациенты наблюдаются по настоящее время и сегодня 12 из них принимают энтекавир и 8 ламивудин. Элиминация ВГВ ДНК наблюдалась у 8 больных, элиминация НВэАд - у 6 пациентов, у 3 человек возникла сероконверсия к НВэАд, однако в 2 случаях зарегистрирован вирусологический рецидив, обусловленный мутацией резистентности. Из 12 пациентов, получавших лечение энтекавиром, у всех наблюдалась элиминация ВГВ ДНК и НВэАд, у 8 - сероконверсия к НВэАд с достаточно высоким титром антител, в отличие от группы пациентов, получавших ламивудин. В одном случае зарегистрирован вирусологический рецидив, который был связан с нерегулярным приемом препарата.
На сегодняшний день операции по трансплантации печени успешно выполняются в Российской Федерации, в частности в Москве существует 4 трансплантационных центра. Годичная выживаемость реципиентов в Центре трансплантологии и искусственных органов им. В.И. Шумакова сопоставима с мировой и составляет 88%. ЦП в исходе ХГВ и его осложнения являются показаниями для обязательной консультации в трансплантационном центре.
Трансплантация печени - это не шаг отчаяния, а операция, к которой можно и нужно подготовить потенциального реципиента. Противовирусная терапия ХГВ у реципиентов в листе ожидания - это инвестиция в его здоровое будущее после трансплантации печени. Противовирусное лечение после трансплантации также является важной составляющей и при должном контроле эффективно и безопасно для пациента.
Следует отметить, что трансплантация является очень дорогостоящей манипуляцией и на сегодняшний день число пересадок печени в России недостаточно велико, чтобы покрыть потребности всех пациентов с осложнениями ХГВ. Своевременно начатая и эффективная противовирусная терапия позволит избежать пересадки печени и будет менее затратна в целом.
РОЛЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ В МОДИФИКАЦИИ ЕСТЕСТВЕННОГО ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В
О.О. Знойко
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова» Минздрава России, кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии
Хроническим гепатитом В (ХГВ) в мире страдают около 350 млн человек. Только в Европе ежегодно диагностируется 7000-8000 новых случаев ХГВ. Отдаленными осложнениями ХГВ являются ЦП, декомпенсированная печеночная недостаточность и ГЦК. Смертность от связанных с гепатитом В заболеваний составляет более 500 000 человек в год.
Важный вопрос, который занимает врачей и пациентов: можно ли предотвратить эти осложнения или хотя бы минимизировать вероятность их развития. Далее будут рассмотрены результаты исследований, посвященных этому вопросу.
В исследованиях по естественному течению ХГВ была установлена связь между уровнем ДНК ВГВ и риском развития цирроза. Чем выше уровень вирусной нагрузки у пациента, тем выше вероятность развития ЦП. Максимальный риск цирроза был отмечен у пациентов с уровнем ДНК НВУ >106 копий/мл.
Известно также, что постоянно высокий уровень вирусной нагрузки служит фактором риска развития не только цирроза, но и рака печени. При постоянной виремии более 105 копий/мл риск ГЦК в 10 раз выше, чем при уровне виремии >104 копий/мл. Помимо этого, высокая вирусная нагрузка тоже является фактором риска метастазирования и развития рецидива ГЦК после ее излечения, а также летального исхода пациентов с данным диагнозом.
Само наличие ЦП является основным фактором риска развития ГЦК. По данным Fattovich и соавт. [4], риск развития ГЦК у больных ХГВ без цирроза печени в 10 раз выше, чем у неактивного носителя ВГВ, а у больного ХГВ с ЦП - в 100 раз выше.
Исходя из того, что вирусная нагрузка служит прогностическим показателем исходов ХГВ, цель противовирусной терапии - максимальное снижение уровня ВГВ ДНК в крови, т.е. до неопределимого уровня. Подавление репликации вируса не означает окончательного излечения. Однако контроль над вирусом позволит в 10 и даже в 100 раз снизить риск развития ГЦК и ЦП.
В рекомендациях ЕАБ1. от 2012 г. [5] написано, что цели лечения ХГВ - повышение качества и продолжительности жизни пациента путем предотвращения прогрессирования заболевания в цирроз, декомпенсированный цирроз, терминальное поражение печени, рак, которые в конечном счете приводят к летальному исходу. А эта цель может быть достигнута только при стабильном подавлении репликации ВГВ.
Пациентам с ХГВ, особенно пациентам с ЦП для выявления рака печени на ранней стадии рекомендуется каждые 6 мес проводить скрининговые исследования, включающие УЗИ печени и определение уровня а-фетопротеина. По европейским рекомендациям, особенно тщательно следует проводить наблюдение за пациентами из следующих групп риска: лица старше 40 лет с ГЦК, пациенты азиатского и африканского происхождения, пациенты с ЦП и ГЦК в семейном анамнезе.
Современные рекомендации по началу терапии ХГВ одинаковы для НВеАд-позитивных и НВеАд-негативных пациентов. Терапию следует назначать при наличии следующих критериев: уровень виремии >2000 МЕ, повышенный уровень АЛТ и умеренный уровень активности поражения печени (стадии А2Д2 по Metavir). Данные критерии должны учитываться только в комплексе. При отсутствии у пациента всех перечисленных критериев до начала терапии необходимо проводить регулярный мониторинг и принимать решение о начале лечения индивидуально, с учетом возраста пациента, сопутствующих заболеваний и т.п.
Согласно рекомендациям ЕАБ1_, в качестве препаратов первой линии следует выбирать энтекавир и тенофовир. Эти препараты обладают мощной противовирусной активностью и имеют высокий генетический барьер к развитию резистентности (класс доказательности А1).
Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что противовирусная терапия позволяет изменить естественное течение ХГВ и предотвратить прогрессирование заболевания печени. Метаанализ 21 исследования, проведенный в 2010 г., показал, что частота развития ГЦК у пациентов, получавших противовирусную терапию, значительно ниже, чем в контрольной группе без лечения (метод исторического контроля). Важно также, что риск ГЦК существенно зависит от наличия ЦП. Так, у пациентов без ЦП, получающих терапию, риск развития ГЦК крайне низок. Если же у пациента в начале терапии исходно имеется цирроз, то риск ГЦК нельзя полностью свести к нулю даже при успешной противовирусной терапии. Это означает, что лечение надо начинать своевременно. Начиная лечение противовирусными препаратами уже на стадии цирроза, мы, конечно, уменьшаем риск развития ГЦК, но не так эффективно, как в случае своевременного лечения.
В европейских когортных исследованиях оценивалось, как влияет отсутствие вирусологического ответа на терапию, а также развитие ЦП и ГЦК [6]. Сравнивали 2 группы пациентов - с наличием и с отсутствием вирусологического ответа на терапию Было показано, что вирусологическй ответ (т.е. достижение неопределяемого уровня ДНК ВГВ) значительно снижает риск прогрессирования заболевания. Отмечена достоверная разница в частоте декомпенсации ЦП, развития рака или смерти у пациентов с наличием и отсутствием вирусологического ответа.
Эти данные в очередной раз подчеркивают важность выбора препарата, который будет эффективно подавлять репликацию ВГВ и не приведет к развитию резистентности.
Как отмечено выше, у пациента с ЦП даже эффективная противовирусная терапия не сможет свести к нулю риск развития ГЦК. Однако исследования энтекавира, проведенные на клинической базе в Италии [7], показали, что лечение позволяет полностью предотвратить декомпенсацию цирроза. По результатам исследования, частота декомпенсации ЦП и развития ГЦК у пациентов, получавших энтекавир в течение 60 мес, составила 0 и 14% соответственно.
В исследовании, проведенном в Японии, изучалось влияние долгосрочного лечения энтекавиром у больных ХГВ на снижение риска ГЦК [8].
В исследовании приняли участие 2 группы пациентов по 316 человек: группа энтекавира и группа исторического контроля. Исходные клинические и демографические показатели в группах были сходными. Заболеваемость ГЦК в группе, получавшей энтекавир, была достоверно ниже, чем в группе исторического контроля (рис. 2).
50 _,
* 40
30 -
20 -
Ей 10
0-
Лог- ранговый тест: р<0,001
Контроль (п=316) 137%.,,--------
-—
10,0%^-.
_____07% 12°%
2,5%
37% ЕТУ (п=316)
и 0 1
Риск ГЦК
ЕТУ 316 316
Контроль 316 316
3 5
Длительность лечения, годы
264 277
185 246
101 223
44 200
2 187
2 170
Рис. 2. Анализ совокупной заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой в группе, получавшей энтекавир (ЕТУ), и в группе контроля (адаптировано по [8])
7
Особенно четкая разница была отмечена при проведении отдельного анализа исследования пациентов с наличием ЦП и без него. Расчетный показатель вероятности развития ГЦК составил 38,9% в контрольной группе и 7% в группе, получавшей энтекавир.
Подводя итог, отметим, что эффективная и длительная противовирусная терапия позволяет изменить ход естественного течения ХГВ.
Доказано, что энтекавир эффективно снижает риск развития ГЦК у ВГВ-инфицированных пациентов по сравнению с лицами, не получающими терапию, а также предотвращает декомпенсацию цирроза.
К сожалению, на сегодняшний день полностью излечить гепатит В практически невозможно, и пациентам, как правило, необходима длительная, возможно, пожизненная терапия. Поэтому актуальными становятся вопросы долгосрочной безопасности.
БЕЗОПАСНОСТЬ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В
Г.М. Кожевникова
ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва
В последние 10 лет мы наблюдаем эволюцию в изучении вирусных гепатитов и их лечении. Основные цели терапии ХГВ - улучшение качества жизни пациента и повышение выживаемости, которое достигается путем предотвращения прогрессирования заболевания в ЦП и развитие ГЦК. Сейчас совершенно ясно, что для предупреждения осложнений ХГВ необходим длительный прием противовирусных препаратов, в частности нуклеозидных и нуклеотидных аналогов. Длительное лечение требует планирования с момента начала терапии и на протяжении всей жизни пациента. Такое планирование должно включать отказ пациента от вредных привычек (например, употребления алкоголя), учет сопутствующих заболеваний и их лечение, а также учет побочных эффектов принимаемых препаратов.
Важную роль в противовирусной терапии ХГВ играют 2 препарата - энтекавир и тенофовир, что в первую очередь связано с их мощной противовирусной активностью и высоким генетическим барьером к развитию резистентности. Благодаря этому они могут использоваться как препараты монотерапии первой линии.
Известно, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов в целом хорошо переносятся и дают минимальное количество побочных эффектов. Так, в регистрационных исследованиях переносимость препаратов в течение года терапии была в целом сопоставима с плацебо. Сегодня имеются результаты длительного применения этих препаратов (на протяжении 3, 5 и 7 лет), в том числе данные об их безопасности.
В открытом исследовании энтекавира, длившемся до 7 лет (п=1051), препарат показал в целом благоприятный профиль безопасности, нежелательные явления возникали редко. В открытом исследовании тенофовира, продол-
жавшемся 6 лет, препарат также показал благоприятный профиль безопасности, процент нежелательных явлений достаточно низкий.
Помимо данных клинических исследований уже накоплен большой опыт применения энтекавира в реальной клинической практике в разных странах мира. По энтекавиру представлены как европейские, так и китайские данные (почти 3000 человек, с длительным периодом лечения и наблюдения от 12 мес до 4 лет и более). Если суммировать данные по энтекавиру, можно говорить о его высокой клинической эффективности при минимальных нежелательных явлениях.
Одно из наиболее тяжелых нежелательных явлений, которые могут возникать при длительном приеме нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, - лактоацидоз. Исследования показали, что он встречается крайне редко и только у пациентов с высоким баллом по шкале MELD, т.е. с выраженными изменениями и длительным течением хронического гепатита.
В последнее время интерес вызывает влияние аналогов нуклеоз(т)идов на функцию почек. Известно, что аналоги ну-клеотидов (адефовир и тенофовир) более нефротоксичны. Поскольку пациенты с ХГВ принимают препараты длительно, возможно, пожизненно, интерес представляют долгосрочные данные по почечной безопасности.
Особый интерес представляют итальянские когортные исследования [7], поскольку популяция пациентов с ХГВ в Италии сходна с таковой в России: преобладают НВе-негативные пациенты с ВШ.
В итальянском когортном исследовании монотерапии энтекавиром на протяжении 5 лет препарат продемонстрировал очень хороший профиль безопасности. Отклонения биохимических показателей функции почек наблюдались редко, дозу препарата пришлось снизить только у 2 (0,2%) пациентов, отмена препарата не потребовалась ни в одном случае. Иными словами, исследования реальной клинической практики, в которые включают разных пациентов, в том числе с сопутствующей патологией, подтверждают результаты клинических исследований и свидетельствуют о хорошем профиле безопасности энтекавира.
В исследовании монотерапии тенофовиром значительных изменений функции почек не отмечалось, однако у 5% пациентов было выявлено снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), вследствие чего потребовалось снизить дозу или отменить препарат.
У пациентов, находящихся на длительной терапии нуклеотидными аналогами, важно оценивать функцию почек -и клубочковую, и канальцевую. В немецком когортном исследовании оценивали влияние приема тенофовира на изменение функции почек в течение 2 лет терапии, оценивая ранние маркеры повреждения почек: глюкозурия, гипофос-фатемия, соотношения КмР04/СКФ, а1-микроглобулин/креатинин. У 39% пациентов был отмечен хотя бы один признак поражения проксимальных канальцев. Следует отметить, что большинство пациентов в данном исследовании ранее уже получали аналоги нуклеотидов.
Во французском когортном исследовании пациенты получали практически все препараты нуклеозидного ряда, которые применяются для лечения гепатита B [9]. На фоне лечения тенофовиром частота повышения креатинина плазмы и снижение уровня фосфатов плазмы наблюдались чаще, чем при приеме энтекавира.
Обобщая результаты клинических исследований и практический опыт длительного применения аналогов нуклеозидов, можно говорить о нескольких факторах, которые следует учитывать при проведении длительной противовирусной терапии. Поскольку аналоги нуклеозидов выводятся почками, для пациентов со сниженным клиренсом креатинина рекомендован подбор соответствующей дозы препарата. Следует помнить о том, что при длительном приеме тенофовира возможно нарушение функции почек. Важно также иметь в виду, что клиренс креатинина на ранней стадии поражения почек может быть нормальным. Рассчитанная по уровню креатинина СКФ, как и протеинурия и гипофосфатемия, относятся к поздним маркерам дисфункции проксимальных канальцев, поэтому важно отслеживать и другие ранние маркеры: микроальбуминурию, глюкозурию (в отсутствие сахарного диабета), фосфатурию, соотношение протеин/креатинин и др. Мониторинг этих показателей поможет своевременно выявить изменения функции почек.
Учитывая эти данные, определены тактика наблюдения и контроль функции почек у пациентов, которым назначают нуклеозидные аналоги для лечения ХГВ. У пациентов с исходно нормальной функцией почек при лечении тенофовиром в течение первого года рекомендуется определять клиренс креатинина и фосфаты плазмы каждые 3 мес в первый год лечения, а затем каждые полгода. При лечении энтекавиром у пациентов с нормальной функцией почек особый мониторинг функции почек не требуется.
Подводя итог, отметим, что согласно существующим на сегодняшний день данным о безопасности нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, перед началом противовирусной терапии необходимо учитывать коротко- и долгосрочные аспекты безопасности выбранного препарата. У современных нуклеозидных и нуклеотидных аналогов хороший профиль безопасности, т.е. в течение длительного времени не возникает серьезных нежелательных явлений, но при назначении тенофовира следует помнить о более тщательном наблюдении за функцией почек.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Представленные данные обобщают важную информацию по эффективности и безопасности применения нуклеози(ти) дных аналогов при лечении ХГВ, что позволит врачу-инфекционисту более целостно представлять проблему ХГВ с учетом опыта коллег из смежных специальностей. Очевидно, что лечение и профилактика ХГВ по-прежнему имеют огром-
ное значение. При этом противовирусная терапия играет в профилактике двойную роль: с одной стороны, она позволяет предупредить развитие тяжелых осложнений, таких как цирроз и рак печени, а с другой - добиться подавления репликации вируса и устранить риск передачи вируса от больного другим лицам. Таким образом, противовирусная терапия служит целям и первичной, и вторичной профилактики.
К сожалению, на сегодняшний день охват пациентов лечением остается достаточно низким. Повысить доступность терапии и объяснить пациентам необходимость длительного лечения - трудные задачи. Решить их можно комплексно при увеличении финансирования на государственном уровне и активной просветительской работе среди клиницистов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Скворцова В.И. Информационное письмо министерства здравоохранения от 10.12.2012 №24-0/10/2-4915 от 10.12.2012.
2. Liaw Y.-F. et al. AASLD 31 October - 4 November 2008, San Francisco, USA. Poster 894 // Hepatology. - 2008. - Vol. 48. -P. 706A.
3. Perrillo R., Buti Ferret M., Durand F. et al. Safety and Efficacy of Entecavir in Patients Receiving Liver Transplant Due to Chronic Hepatitis B // EASL 2012. Poster 535. http://www.natap.org/2012/EASL/EASL_88.htm
4. Fattovich G., Bortolotti F., Donato F. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors // J. Hepatol. 2008. - Vol. 48, N 2. - P. 335-352.
5. EASL-EORTC Clinical practice guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. 2012. http://www.easl.eu/assets/ application/files/d38c7689f123edf_file. pdf.
6. Zoutendijk R., Reijnders J.G., Zoulim F. et al. Virological response to entecavir is associated with a better clinical outcome in chronic hepatitis B patients with cirrhosis // Gut. - 2013. - Vol. 62, N 5. - P. 760-765.
7. Lampertico P. Entecavir treatment for NUC na?, field practice patients with chronic hepatitis B: excellent viral suppression and safety profile over 5 years of treatment //ASLD 2012, Boston, MA. Poster 366. http://liverlearning.aasld.org/ aasld/2012/thelivermeeting/22910/pietro.lampertico.entecavir.treatment.for.nuc.na.field.practice.patients.with.html? history_id=78126
8. Hosaka T., Suzuki F., Kobayashi M. et al. Long-term entecavir treatment reduces hepatocellular carcinoma incidence in patients with hepatitis B virus infection // Hepatology. - 2013. - Vol. 58, N 1. P. 98-107.
9. Mallet V. et al. AASLD 2011. Poster 1444.
