CC BY
24
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Фармакоэкономическое обоснование назначения этиотропной терапии хронической HBV-инфекции в Республике Саха (Якутия)
Слепцова С.С., Медицинский институт ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный
Малогулова И Ш университет им. М.К. Аммосова», Якутск
Андреев М.Н., Ефимов А.Е., Кузьмина А.А.
Вирусный гепатит В остается важной медико-социальной проблемой для здравоохранения как Российской Федерации, так и всего мира. В Российской Федерации в 2013 г. экономический ущерб от острого вирусного гепатита В составил 349 049,8 тыс. руб., от хронического гепатита В - 694 220,9 тыс. руб. В Республике Саха (Якутия) отмечается высокий уровень регистрации хронического гепатита В. В работе представлены результаты фармакоэкономического обоснования применения аналогов нуклеозидов у пациентов с хронической HBV-инфекцией методом моделирования определения затратной эффективности и экономии средств государственного бюджета. Эффективность и безопасность применения аналогов нуклеозидов (энтекавира, тенофовира) доказаны в рандомизированных контролируемых исследованиях и подтверждены результатами длительных наблюдений. В исследовании использованы материалы официальной статистики Территориального управления Роспотребнадзора Республики Саха (Якутия). В результате исследования было установлено, что применение противовирусной терапии позволило бы снизить число больных с декомпенсированным циррозом в 6 раз (с 3,7 до 0,6%), гепатоцеллюлярной карциномой -в 3 раза (с 2,3 до 0,8%) и в 2 раза снизить число умерших от хронического гепатита В (с 22 до 10%). Лечение аналогами нуклеозидов позволило бы предотвратить производственные потери, связанные с недопроизводством валового внутреннего продукта из-за выбытия человека из трудовой деятельности в связи с инвалидизацией или смертью по причине хронического гепатита В, в размере 908 млн руб. в год в масштабе Республики Саха (Якутия).
Ключевые слова:
вирусный гепатит, вирус гепатита В, аналоги нуклеозидов, цирроз печени, первичный рак печени, фармакоэкономический анализ
Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 5. С. 50-55.
Статья поступила в редакцию: 10.05.2017. Принята в печать: 30.06.2017.
Pharmacoeconomic validation to chronic HBV-infection ethiotropic therapy prescription in Republic of Sakha (Yakutia)
Sleptsova S.S., Malogulova I.Sh., North-Eastern Federal University, Institute of Medicine, Yakutsk Andreev M.N., Efimov A.E., Kuz'mina A.A.
Viral hepatitis B is important problem for healthcare systems around the world. In 2013, economic damage for Russian Federation from acute HBV-infection is 349 049.8 thousand RUB, chronic HBV-infection -
694 220.9 thousand RUB. In Republic of Sakha (Yakutia) we can notice high prevalence of HBV-infection. Authors presenting results of pharmacoeconomic validation to chronic HBV-infection ethiotropic therapy by nucleoside analogues with method of cost-effective efficiency and the state budget economy modelling. Safety and efficiency nucleoside analogues using (entecavir, tenofovir) confirmed in randomized controlled trials. In current article Territoral department of Rospotrebnadzor official statistics had been used. Resulting this article, antiviral therapy using would be decrease number of patients with decompensated liver cirrhosis at 6 times (from 3.7 to 0.6%), hepatocellular carcinoma at 3 times (from 2.3 to 0.8%), and decrease mortality at 2 times (from 22 to 10%). In addition, nucleoside analogues treatment would prevent manufactural losses related with GDP underproduction caused by retirement due to disability or death - total 908 mln. RUB per year in Republic of Sakha (Yakutia).
Keywords:
viral hepatitis, hepatitis B virus, nucleoside analogues, cirrhosis of the liver, primary liver cancer, pharmacoeconomic analysis
Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2017; (5): 50-5.
Received: 10.05.2017. Accepted: 30.06.2017.
Вирусный гепатит В (ВГВ) является важнейшей медико-социальной проблемой для здравоохранения как Российской Федерации, так и всего мира [1]. В Российской Федерации в 2013 г. экономический ущерб от острого ВГВ составил 349 049,8 тыс. руб., от хронического гепатита В (ХГВ) - 694 220,9 тыс. руб. [2]. Высокое экономическое бремя связано не только с преобладанием этого заболевания в популяции, но и с развитием тяжелых осложнений (цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома), требующих дорогостоящего лечения (включая трансплантацию печени). Так, годовая стоимость лечения цирроза печени у пациентов с ХГВ в стадии декомпенсации в 4,5 раза превышает стоимость лечения компенсированного цирроза печени и в 5,8 раза превышает стоимость лечения пациента с фиброзом печени. Стоит также отметить, что, по данным стационарного наблюдения, цирроз печени был связан с ХГВ у 16,2% госпитализированных [2].
Обоснованное назначение и применение современных противовирусных препаратов с целью снижения прогрес-сирования заболевания не только позволит улучшить продолжительность и качество жизни больных с хроническими вирусными гепатитами (ХВГ), но и приведет к значительной экономии средств государственного бюджета.
Использование фармакоэкономического моделирования показало, что применение противовирусного препарата, аналога нуклеозида гуанозина с мощной и селективной активностью в отношении полимеразы вируса гепатита В, энтекавира по сравнению с естественным течением заболевания (при отсутствии противовирусного лечения) может приводить к значительному снижению показателя смертности от хронической HBV-инфекции в 1,7 и 1,9 раза за 9 и 30 лет наблюдения соответственно [4-7]. Кроме того, если пациенты получали энтекавир в течение первых 5 лет, то уже через 9 лет экономия бюджетных средств составит 16 754 руб.из расчета на одного больного, а через 30 лет эта экономия уже достигнет 318 645 руб.
В фармакоэкономическом исследовании, проведенном А.Н. Бобровым [4], было показано, что из всех режи-
мов противовирусной терапии ХГВ препараты энтекавир и тенофовир обеспечивают максимальную продолжительность качественной жизни больных ХГВ по отношению к пациентам без терапии (4,9 по сравнению с 3,3 года при 5-летнем временном отрезке исследования). Терапия энтекавиром и тенофовиром была высокоэффективной с точки зрения экономии средств бюджета здравоохранения РФ [4].
Цель исследования - фармакоэкономическая оценка применения аналогов нуклеозидов в противовирусной терапии пациентов с хроническим вирусным гепатитом В в Республике Саха (Якутия).
Материал и методы
В работе использованы материалы официальной статистики Территориального управления Роспотребнадзора Республики Саха (Якутия). Проведен фармакоэкономиче-ский анализ применения аналогов нуклеозидов у пациентов с ХГВ методом моделирования определения затратной эффективности рассматриваемых медицинских технологий по их влиянию на бюджет. При построении фармакоэкономи-ческой модели за основу были взяты данные 6828 пациентов с хроническим гепатитом В на различных стадиях болезни в зависимости от использования энтекавира и без его приема.
Результаты и обсуждение
Согласно эпидемиологическим данным, общий показатель пораженности хроническими вирусными гепатитами в Республике Саха (Якутия) в 2011 г. составлял 1502,5 на 100 тыс. населения. Заболеваемость в 2015 г. хроническим гепатитом В составила 35,2 на 100 тыс. населения.
В Республике Саха (Якутия) был отмечен подъем заболеваемости ХГВ, достигший к 2003 г. максимального значения - 63,3 на 100 тыс. населения, превышавший среднероссийский уровень заболеваемости в 4,2 раза (рис. 1).
70 60 50 40 30 20 10
63,3
"46,Г
-38
31,4
14,2
"16
15
14,9
-57,9-
15,5
51,9
13,9
43,9
14
39,3
33,2
34,7
14
14,2
14,4
35,7 34,2
13,3
13
30,4
35,2
12,6
-27,8—27,8
11,7
11,3
10,
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 □ Российская Федерация □ Республика Саха (Якутия) Годы
Рис. 1. Заболеваемость хроническим гепатитом В в Республике Саха (Якутия) в сравнении с заболеваемостью в целом по Российской Федерации (на 100 тыс. населения)
350 300 250 200 150 100 50 0
322,1
245,6
260,9
213,8
158,2
125,6 .94,6
"87,1
79,8
83,4
42,6
55,8 51,06 434
-39,5 —
г1 32|^|25.53915 2232,821-^318,121,415_923,338
I Г г т т т1[Щ
17,4
г=П
1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
□ Российская Федерация □ Республика Саха (Якутия) Годы
Рис. 2. Количество впервые выявленных носителей ИВвДё в Республике Саха (Якутия) по сравнению с Российской Федерацией (на 100 тыс. населения)
После 2003 г. заболеваемость постепенно снижалась до 27,8 на 100 тыс. населения к 2014 г., но, несмотря на тенденцию к снижению, уровень заболеваемости ХГВ в Якутии в 2007 г. был в 2,6 раза выше общероссийских показателей.
Неактивное носительство НВБАд, в отличие от хронических форм НВ-инфекции, характеризуется отсутствием вирусных частиц в сыворотке крови или выявлением их в низком титре, отсутствием воспаления в печени и стертым течением. Носители НВБАд составляют основной резервуар вируса гепатита В [2, 8], за анализируемый период в Республике Саха (Якутия) показатели носительства НВБАд вируса гепатита В также были высокими: в 1996 г. уровень носи-тельства НВБАд на данной территории превышал в 3,0 раза соответствующие показатели по Российской Федерации, в 1999 г. - в 3,6 раза (рис. 2).
Начиная с 2000 г. отмечено отчетливое снижение показателей НВБАд носительства, что можно объяснить прогрес-
сированием болезни и формированием у этой группы активной формы хронической HBV-инфекции, более углубленной диагностикой ХВГ на современном этапе и эффективностью вакцинопрофилактики гепатита В. К 2007 г. уровень носительства НВБАд в Республике Саха (Якутия) снизился в 4 раза (55,8 на 100 тыс. населения) по сравнению с 1996 г. (245,6 на 100 тыс. населения). Далее с 2007 г. показатель носительства НВБАд в Республике Саха (Якутия) также имеет тенденцию к снижению в 3,2 раза. За 2015 г. выявлено 167 носителей НВБАд (17.4 на 100 тыс. населения).
Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных хроническим гепатитом В превышает аналогичный риск в популяции в 20-30 раз и зависит в основном от активности болезни печени [1, 2]. При сопоставлении показателей заболеваемости раком печени населения Республики Саха (Якутия) и России с 1996 по 2015 г. установлено их превышение в 4-5 раз в Республике Саха (Якутия) по сравнению с соответствующими показателями на территории РФ.
По данным электронного регистра больных хроническими гепатитами по Республике Саха (Якутия), на декабрь 2015 г. в регистре состояли 13 628 человек (без учета НВэАд носителей вируса гепатита В), из них 6828 человек с ХГВ, что составило 45,7%. При этом диагноз цирроза печени имели 91 пациент с гепатитом В (47% из них имеют инвалидность) и 177 пациентов с гепатитом С (67% из них имеют инвалидность). Диагноз гепатоцеллюлярной карциномы за данный период времени был установлен 5 пациентам с HBV-инфекцией [8, 9]. Генотипирование вируса гепатита В показало, что в популяции больных ХГВ (п=33) генотип D обнаружен у половины пациентов (50%), генотип А - в 43% случаев, генотип С - в 7%. В аналогичном обследовании 29 больных, проведенном в республике в 2007 г., генотип D выявлен у 38% больных, генотип А и генотип С - у 24,1%, и у 13,8% наблюдалось ко-инфицирование 2 генотипами (А и D; А и С) [8]. По результатам данных исследований установлено, что у больных ХГВ преобладал генотип D вируса В, при котором эффективность интерферонотерапии ХГВ ниже, чем у пациентов с ХГВ, вызванном генотипом А вируса [10].
В табл. 1 представлены данные, полученные при моделировании1 прогрессирования ХГВ в когорте из 6828 человек в Республике Саха (Якутия). В ходе моделирования были рассмотрены два возможных сценария: отсутствие противовирусного лечения и терапия противовирусным препаратом энтекавир в течение 5 лет. Через 9 лет после начала терапии (5 лет терапии и 4 года последующего наблюдения) число умерших больных и больных с тяжелыми осложнениями гепатита В могло бы быть значительно меньше, чем в случае отсутствия специфического лечения. Так, применение противовирусной терапии позволило бы снизить число больных
с декомпенсированным циррозом в 6 раз (с 3,7 до 0,6%), с гепатоцеллюлярной карциномой - в 3 раза (с 2,3 до 0,8%) и в 2 раза снизить число умерших от хронического гепатита В (с 22 до 10%). При увеличении времени моделирования до 30 лет (5 лет терапии и 25 лет последующего наблюдения) снижение числа больных с тяжелыми осложнениями хронического гепатита В и показателей смертности было бы также значительным.
Также были оценены экономические преимущества применения противовирусной терапии (энтекавира) по сравнению с отсутствием лечения (табл. 2) [11]. На 9-й год наблюдения применение противовирусной терапии в течение первых 5 лет позволило бы сэкономить 179,7 млн руб. в год на лечении циррозов и 1 млн руб. в год на выплаты по инвалидности из-за исхода болезни в цирроз печени. Кроме того, применение противовирусной терапии позволило бы предотвратить производственные потери, связанные с недопроизводством валового внутреннего продукта из-за выбытия человека из трудовой деятельности в связи с ранней инвалидизацией или смертью по причине ХГВ, в размере 908 млн руб. в год в масштабе Республики Саха (Якутия).
Таким образом, с точки зрения региональных бюджетных расходов, применение противовирусной терапии, в частности при ХГВ, является экономически целесообразным. Дополнительные расходы системы здравоохранения могут быть компенсированы за счет снижения затрат на лечение тяжелых осложнений хронических гепатитов, а также сокращения производственных потерь (упущенной выгоды в производстве валового внутреннего продукта), связанных с инвалидизацией и смертностью. Ре-
Таблица 1. Смоделированное распределение когорты пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ) (п=6828) в Республике Саха (Якутия) по стадиям заболевания с учетом 2 сценариев: применение противовирусной терапии и отсутствие противовирусной терапии ХГВ
Стадия заболевания Число больных после 5 лет терапии и 4 лет Число больных после 5 лет терапии и 25 лет
последующего наблюдения, абс. (%) последующего наблюдения, абс. (%)
противовирусная отсутствие противовирусная отсутствие
терапия (энтекавир) терапии терапия (энтекавир) терапии
Фиброз Р0-Р1 2790 (41) 2223 (33)
Фиброз Р2-Р3-Р4 2473 (36) 2538 (37) 1188 (17) 436 (6)
Компенсированный цирроз 686 (10) 2112 (31) 547 (8) 774 (11)
Декомпенсированный цирроз 44 (0,6) 249 (3,7) 44 (1) 134 (2)
Гепатоцеллюлярная карцинома 52 (0,8) 154 (2,3) 44 (1) 49 (1)
Трансплантация печени* 15 (0,2) 51 (0,8) 15 (0,2) 21 (0,3)
Состояния после трансплантации печени 103 (2) 205 (3) 299 (4) 661 (10)
Смерть по причине, связанной с ХГВ 664 (10) 1518 (22) 2470 (36) 4 754 (70)
Примечание. * - при моделировании сделано допущение, что частота трансплантации печени равна 50%, это очевидно превышает реальное значение данного показателя в Российской Федерации и в Республике Саха (Якутия). Поэтому в реальной жизни количество человек с трансплантацией печени может быть меньше, чем расчетное. В период с 2010 по 2014 г. была проведена 21 ортотопическая трансплантация печени у больных из Республики Саха (Якутия) с ХВГ в стадии цирроза печени и первичного рака печени. На июнь 2015 г. в листах ожидания числились 278 человек с циррозом печени вирусной этиологии.
1 При моделировании были учтены результаты ранее проведенного фармакоэкономического исследования [3], в котором были рассчитаны последствия ХГВ у пациентов, получающих и не получающих противовирусную терапию, с учетом клинических данных о вероятности прогрессирования заболевания и развития фиброза печени, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы, а также состояний, требующих трансплантации печени.
Таблица 2. Моделирование затрат на 9-й год наблюдения (5 лет терапии и 4 года наблюдения) за когортой пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ) (п=6828) в Республике Саха (Якутия) для 2 сценариев: применение противовирусной терапии и отсутствие противовирусной терапии
Диагноз и исход Число больных Затраты на лечение цирроза*, руб. Выплаты по инвалидности**, руб. Производственные потери ВВП***, руб.
Через 9 лет при отсутствии терапии
Компенсированный цирроз 2112 161 968 198 -
Декомпенсированный цирроз 249 85 522 952 -
из них инвалиды (47%) 117 1 253 615 111 989 917
Смерть по причине, связанной с ХГВ 1 518 1 450 682 903
Через 5 лет терапии (энтекавир) и 4 года последующего наблюдения (всего 9 лет)
Компенсированный цирроз 686 52 641 488 - -
Декомпенсированный цирроз 44 15 190 181 - -
из них инвалиды (47%) 21 - 222 661 19 891 118
Смерть по причине, связанной с ХГВ 664 - - 634 822 930
Экономия бюджета по сравнению с отсутствием терапии - 179 659 480 1 030 954 907 958 772
Примечание. * - с учетом годовой стоимости лечения компенсированного цирроза 76 682 руб. и декомпенсированного цирроза 342 973 руб. [3]. ** - средний размер социальной пенсии в Республике Саха (Якутия) 10 696,55руб. (http://www.pfrf.ru/branches/ sakha/news/ ~2015/03/31/87500). Допущение, что все инвалиды являются нетрудоспособными. *** - расчеты произведены с учетом объема внутреннего регионального продукта за 2013 г. (569 132 млн руб.) и численности трудоспособного населения Республики Саха (Якутия) 595 600 человек в 2013 г. (по данным http://sakha.gks.ru/). Была использована Методология расчета экономических потерь от смертности, заболеваемости и инвалидизации населения без учета работающих инвалидов и половозрастной характеристики [4].
зультаты проведенного исследования свидетельствуют Исследование выполнено на базе медицинского инсти-
о фармакоэкономической обоснованности применения тута ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный универси-аналогов нуклеозидов в терапии ХГВ. тет им. М.К. Аммосова».
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Медицинский институт ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова», Якутск: Слепцова Снежана Спиридоновна - доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии E-mail: sssleptsova@yandex.ru
Малогулова Ирина Шамильевна - кандидат биологических наук, доцент кафедры фармакологии и фармации E-mail: proserin@mail.ru
Андреев Максим Николаевич - студент V курса E-mail: max_andreev@mail.ru
Ефимов Александр Егорович - аспирант кафедры инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии E-mail: sashenka.1983@mail.ru
Кузьмина Ариана Афанасьевна - кандидат фармацевтических наук, доцент, заведующая кафедрой фармакологии и фармации E-mail: kaf-farm@mail.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2014 году : Государственный доклад. М. : Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2015. 206 с.
2. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и Р. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. 288 с.
3. Воробьев П.А., Лунева А.В. Сравнительная оценка кли-нико-экономической эффективности различных вариантов противовирусной терапии хронического гепатита В в Российской Федерации // Пробл. стандартизации в здравоохр. 2013. № 11-12. С. 68-77.
4. Бобров А.Н. Цирроз печени: этиологические, эпидемиологические, клинико-диагностические и профилактические аспекты по данным 15-летнего (1996-2010 гг.) наблюдения в многопрофильном госпитале : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2011.
5. Воробьев П.А., Чуланов В.П., Телегина И.В., Борисенко О.В. Анализ «затраты-выгода» при ведении пациентов с хроническим гепатитом В в результате терапии препаратом энтекавир («Бараклюд») в сравнении с отсутствием противовирусного лечения // Клин. фар-макол. и фармакоэкономика. 2011. Т. 4, № 4. С. 20-27.
6. Воробьев П.А., Чуланов В.П., Телегина И.В., Борисенко О.В. Анализ воспринимаемой ценности при реализации стратегии лечения
больных хроническим гепатитом В препаратом энтекавира // Инфекционные болезни. 2011. Т. 9, № 3. С. 5-12.
7. Воробьев П.А., Чуланов В.П., Телегина И.В., Борисенко О.В. Фармакоэкономическое моделирование применения нуклеозидного аналога энтекавира при лечении хронического вирусного гепатита В в российской популяции пациентов // Шаги профессионала. 2011. № 6 (34). С. 76-80.
8. Слепцова, С.С. Парентеральные вирусные гепатиты и их исходы в Республике Саха (Якутия). М., 2017. 208 с.
9. Слепцова, С.С. Вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2013. 44 с.
10. Yuen, M.F., Yuan H.J., Wong D.K. et al. Prognostic determinants for chronic hepatitis В in Asians: therapeutic implications // Gut. 2005. Vol. 54, N 11. P. 1610-1614.
11. Приказ Минэкономразвития России, Минздравсоцразвития России, Минфина России и Росстата от 10.04.2012 № 192/323н/45н/113 «Об утверждении Методологии расчета экономических потерь от смертности, заболеваемости и инвалидизации населения».
REFERENCES
1. On the state of sanitary and epidemiological welfare of the population in the Russian Federation in 2014: State report. M.: Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare; 2015: 206 p. (in Russian)
2. Abdurakhmanov D.T. Chronic hepatitis B and D. Moscow: GEOTAR-Media; 2010: 288 p. (in Russian)
3. Vorob'ev P.A., Luneva A.V. Clinical and economic assesment of the effectiveness of entecavir in comparison with pegylated interferon, lamivudine, telbivudine, tenofovir in treatment of chronic viral hepatitis in Russian Federation. Problemy standartizatsii v zdravookhranenii [Problems of Standardization in Healthcare]. 2013; 11-12: 68-77. (in Russian)
4. Bobrov A.N. Hepatic cirrhosis: etiological, epidemiological, clinical-diagnostic and preventive aspects according to 15-year data (1996-2010) multidisciplinar^ hospital observation: Abstract of Dissertation doctor of medical sciences. Moscow; 2011. (in Russian)
5. Vorob'ev P.A., Chulanov V.P., Telegina I.V., Borisenko O.V. Cost-benefit analysis for management of patients with chronic hepatitis B as a result of therapy with entecavir (Baraklud) versus lack of antiviral treatment. Klinicheskaya farmakologiya i farmakoekonomika [Clinical Pharmacology and Pharmacoeconomics]. 2011; 4 (4): 20-7. (in Russian)
6. Vorob'ev P.A., Chulanov V.P., Telegina I.V., Borisenko O.V. An analysis of the perceived value in realization of treatment strategy using the drug
entecavir in patients with chronic hepatitis B. Infektsionnye bolezni [Infectious Diseases]. 2011; 9 (3): 5-12. (in Russian)
7. Vorob'ev P.A., Chulanov V.P., Telegina I.V., Borisenko O.V. Pharmacoeconomic modeling of entecavir nucleoside analogue application in treatment of chronic viral hepatitis B in Russian patients population. Shagi professionala [Steps of Professional]. 2011; 6: 76-80. (in Russian)
8. Sleptsova S.S. Parenteral viral hepatitis and their outcomes in the Sakha Republic (Yakutia). Parenteral viral hepatitis and their outcomes in the Republic of Sakha (Yakutia). Moscow; 2017: 208 p. (in Russian)
9. Sleptsova S.S. Viral hepatitis in the Republic of Sakha (Yakutia): Abstract of Dissertation doctor of medical sciences. St. Petersburg; 2013: 44 p. (in Russian)
10. Yuen M.F., Yuan H.J., Wong D.K., et al. Prognostic determinants for chronic hepatitis В in Asians: therapeutic implications. Gut. 2005; 54 (11): 1610-4.
11. Order No. 192 / 323n / 45n / 113 of the Ministry of Economic Development of the Russian Federation, the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, the Ministry of Finance of the Russian Federation and the Federal State Statistics Service dated April 10, 2012 "On Approval of the Methodology for Economic Losses from Mortality, Illness and Disability of the Population Calculating". (in Russian)
