CC BY
9ОПТИМ1ЗАЦ1Я Л1КУВАННЯ Ж1НОК З ХРОН1ЧНИМ ЕНДОМЕТРИТОМ ЯК РЕЗЕРВ П1ДВИЩЕННЯ ФЕРТИЛЬНОСТ1
Донська Ю. В., к. мед. н. Лоскутова Т. О., д. мед. н. амонова Н. В., к. мед. н. Петулько А. П., к. мед. н.
Державний заклад «Дмпропетровська медична академ1я МОЗ Украгни» Кафедра акушерства 7 г1некологИ
DOI: https://doi.org/ 10.31435/rsglobal_ws/31102018/6175
ABSTRACT
The worsening demographic situation encourages the search for new reserves to improve reproductive potential. The maximum incidence of chronic endometritis (97.6%) is 26-35 years old - the most important in the implementation of reproductive function. The lack of a single concept for the pathogenesis of HE, the purge of clinical manifestations impedes the creation of well-grounded therapy in women of childbearing age. The aim of the study was to increase the effectiveness of treatment of patients with confirmed chronic endometritis in order to restore fertility. It is proved that the use of the scheme, which includes antibacterial (doxycycline 100 mg orally 2 times a day and metronidazole 500 mg 2 times a day for 14 days in one menstrual cycle) and cyclic progestogen (didrogesterone at a dose of 20 mg per day with 15 to 25 days of the menstrual cycle - within three months), therapy can restore the morpho-functional endometrium potential by 88% compared with the initial rates.
Citation: Донська Ю. В., Лоскутова Т. О., Омонова Н. В., Петулько А. П. (2018) Optymizatsiia Likuvannia Zhinok z Khronichnym Endometrytom yak Rezerv Pidvyshchennia Fertylnosti. World Science. 10(38), Vol.1. doi: 10.31435/rsglobal_ws/31102018/6175
Copyright: © 2018 ^oiici.K'a M. B., ^ocKyTOBa T. O., CiMOHOBa H. B., neTymKO A. n. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) or licensor are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
Актуальшсть. Хрошчний ендометрит (ХЕ) е одшею з важливих причин безплщдя, невдалих спроб екстракорпорального заплщнення та невиношування ваптносп [1, 21. Хрошчний ендометрит це клшшо-морфолопчний синдром, при якому в результат персистуючого пошкодження ендометрiя шфекцшним агентом виникають множинш вторинш морфофункщональш змши, що порушують ци^чну бютрансформащю i рецептившсть слизово! оболонки тша матки. Доведено, що в запальний процес при хрошчному ендометрит залучаеться не тшьки функщональний, але й базальний (камбiальний) шар, часто уражаеться i мюметрш Г 1,2]. Максимальна частота ХЕ (97,6%) припадае на вш 26-35 роюв - найбшьш важливий в реалiзацi! репродуктивно! функцп. Встановлено, что при безпл^вд (максимально при трубно-перитонеальному) частота ХЕ ставити 12-68%, при невдалих спробах ЕКЗ - 60-80%, при мимовшьних абортах - 90-92% Г2]. Незважаючi на численнi науковi дослiдження и вiдомостi про значну пошiренiсть ХЕ (60-65%) вiдсутнi стандартизован клiнiчнi рекомендацп i протоколи з лшування хронiчного ендометриту.
Значно ускладнюють ситуацiю труднощi в розпiзнаванням ХЕ. Хрошчний ендометрит характеризуеться малосимптомнiстю i стертiстю клiнiчних проявiв. Часто единим кшшчним проявом
ARTICLE INFO
Received: 09 August 2018 Accepted: 18 October 2018 Published: 31 October 2018
KEYWORDS
chronic endometritis,
diagnostics,
infertility,
therapy,
dydrogesterone.
ХЕ е безплщдя або невиношування вагiтностi Г3-6]. Найбiльш частою причиною ХЕ е iнвазивнi втручання в порожнинi матки, шфекцшно-запальт ускладнення пiсля пологiв, використання ВМС, шфекци пiхви i шийки матки, деформацiя порожнини матки з порушенням циклiчного вiдторгнення ендометрiя, невдале спорожнення матки без riстероскоmчноi вiзуалiзацii i подальшо! повнощнно! реабштаци травмованого ендометрiю Г7]. Вiдсутнiсть едино! концепцл патогенезу ХЕ, яка визначае мехашзми формування i взаемозв'язку рiзних патологiчних процесiв в ендометрii, мехаmзмiв порушення макро- i мiкроскопiчних функцш, особливостей структури i функцii слизово! матки, перешкоджае створенню обгрунтованоi терапи у жшок фертильного вiку.
Слабкою ланкою у вивченнi хронiчного ендометриту визнана мiкробiологiчна дiагностика: вiдсутнiсть мвдобного агента в ендометрiальних зразках або, навпаки, персистенцiя умовно-патогенноi флори зачшають невирiшене понинi питання шфекцшного тригера. Наявнiсть можливого взаемозв'язку ХЕ з гiперпролiферативними процесами ендометрiя, залишае вiдкритим питання про кореляцiю механiзмiв регуляцii програмованоi клiтинноi загибелi в ендометрп з рiзним рецепторним статусом i морфо-структурними особливостями [8, 9].
Очевидно, що для ендометрiя, як i для багатьох iнших тканин оргашзму, характерний добовий циркадний ритм активносп генiв Г101. Десинхронiзацiя оварiального i ендометрiального циклу може призводити до втрати рецептивност ендометрiя без видимих причин. На тлi ХЕ спостертаеться ослаблення експресii естрогенових i особливо прогестеронових рецепторiв в епiтелiальних i стромальних клiтинах. Це знижуе !х чутливiсть до стероiдiв, тому вщзначаеться неповноцiннiсть циклiчних перетворень при задовшьному синтезi естрогенiв i прогестерону. Структуры змiни в ендометрii супроводжуються порушенням його функцii, зокрема продукцп ендометрiальних бiлкiв, якi вiдображають повноцшшсть секреторних перетворень ендометрiя в лютешову фазу циклу. Найпростiшим i доступним, на перший погляд, здавався метод гормональное' терапи, заснований на вщомш фiзiологiчнiй залежностi росту i функцп ендометрiя вiд рiвня оварiальних стероидов. Однак терапiя хронiчного ендометриту вимагае шшого пiдходу. Тут вкрай важливо дотримуватися принципу «пролiферацiя без запалення». Так, застосування естрогенiв не принесло очшуваних результатiв [10]. Ендогенш i екзогеннi естрогени посилюють процеси пролiферацii, одночасно активуючи запальну реакщю, що перешкоджае лiкуванню хрошчного ендометриту, але необхiдне для здшснення iмплантацii. У зв'язку з цим слщ проводити пiдготовку ендометрiю до ваптност поетапно, з виключенням ймовiрних причин недостатнього росту i вщновлення рецептивностi, включаючи в себе антибютикотерашю хронiчного ендометриту, а також застосування прогестагешв, потенцiйно здатних вiдновити рецептившсть ендометрiю Г10]. Цiкавi данi, що свiдчать про вщновлення рецептивносп, були отриманi Адольфом Е. Шиндлером Г101 в результат дослiдження морфофункцiонального стану ендометрiю у жшок iз застосуванням дiдрогестерону, який вiдрiзняеться вiд iнших прогестагенiв здатшстю зв'язуватися виключно з прогестероновими рецепторами (табл. 1).
Таблиця 1. Зв'язування прогестагешв 3i стерощними рецепторами
Зв'язування
прогестероновi рецептори андрогеновi рецептори естрогеновi рецептори глюкокортикощ ш рецептори о ки ир то рт оп ке 9 а ле ар Л. -н а « аз ч « о к аз а сг -а £ 2 £ 5 ^Ю -зо кс- 'зя ло ек 'в г се з
Прегнани
Прогестерон 50 0 0 10 100 0
Дщрогестерон 75 0 - - - -
МПА 115 5 0 29 160 0
Норстерощи
Норетiстерон 15 0 0 0 16
Гестоден 90 85 0 27 290 40
Промегестон 100 0 0 5 53 0
Левоноргестрел 150 45 0 0 75 50
Андростани
Дростренон 35 65 0 6 230 0
Проведет дослщження показали, що дщрогестерон викликае повну секреторну трансформацда ендометрiя, включаючи дозрiвання залозистого i стромального елементiв. До того ж, дщрогестерон не мае естрогенно1', андрогенно1' або адренокортикоiдноï активности не може метаболiзуватися в естрогени, ^iM того, мае антиестрогенну активнють в ендометрiï.
Другий етап лшування хронiчного ендометриту скерований на вщновлення морфо-функцiонального потенцiалу ендометрiю: корекцда метаболiчних порушень та наслiдкiв шемн, вiдновлення гемодинамiки й активностi рецепторного апарату ендометрiя.
Неоднозначнiсть кореляцiï клшчних, ехографiчних i гiстологiчних характеристик довершуе ймовiрнiсть дiагностичних похибок, тому увага фахiвцiв мае бути зосереджена на пстопатичних особливостях кожного з варiантiв ХЕ [11]. Розробка комплексноï системи дiагностики i лiкування зазначеноï нозологн, акцентуацiя значущостi предгравидарного етапу е важливим вектором вирiшення проблеми збереження репродуктивного потенщалу у жшок з ХЕ.
Метою дослщження було тдвищення ефективностi лiкування пацiенток з пщтвердженим хронiчним ендометритом задля вiдновлення фертильность
Матерiали i методи. У ктшчному дослiдженнi брали участь 117 жшок репродуктивного вiку з безплщцям або звичним невиношуванням. Умовами для вщбору були наявнiсть дiагностованоï при ультразвуковому дослщженш (УЗД) органiв малого тазу на 22 - 24 день менструального циклу (МЦ) гшоплази ендометрда (товщина менше 8 мм); наявтсть морфологiчного висновку зразюв ендометрiю з пщтвердженими дiагностичними критерiями хронiчного ендометриту; результата обстеження на захворювання, що передаються статевим шляхом методом полiмеразноï ланцюгово1' реакцiï та бактерiологiчне дослщження посiву з цервiкального каналу й порожнини матки з вiдсутнiстю щентифшацл специфiчного iнфекцiйного агента.
Проводилось загальноклшчне обстеження, гiнекологiчне обстеження, посiв з цервшального каналу та порожнини матки, УЗД стану ендометрда на 22 - 24 день менструального циклу. «Золотим стандартом» дiагностики хрошчного ендометрита е морфолопчне дослщження ендометрiя, яке повинно бути обов'язковою ланкою в алгоритм обстеження. Взяття матерiалу для пстолопчного дослiдження проводилось у другу фазу циклу за допомогою пстероскопн з прицшьною бiопсiею. Гiстероскопiчнi критерн ХЕ були наступнi: мiкрополiпи, набряк строми, дiфузна гiперемiя. Проведення пстероскопп в обстежуваних пацiенток було важливим також для виключення внутршньоматково1' патологи.
Критерiями морфологiчноï дiагностики хронiчного ендометриту були наступи: запальнi iнфiльтрати, яю складаються переважно з лiмфоïдних елеменпв, розташованих навколо залоз та кровоносних судин, вогнищевi iнфiльтрати у виглвд <шмфощних фолiкулiв» якi розташовуються не тшьки в базальному, але й у вах вiддiлах функцiонального шару, наявшсть плазматичних клiтин, вогнищевий фiброз строми, склеротичнi змiни стiнок сшральних артерiй ендометрiя.
Пiсля обробки результатв дослiдження, для подальшого лiкування пащентки були розподiленi на двi групи. Основну групу склали 59 жшок, яю отримували антибактерiальну терапiю: доксициклин по 100 мг перорально 2 рази на добу i метронщазол по 500 мг 2 рази на добу протягом 14 дшв, а також дщрогестерон у дозi 20 мг на добу з 15 по 25 день менструального циклу протягом трьох мюящв. Дщрогестерон сприяе вiдновленню ендометрiя у жшок, переходу слизово1' оболонки матки з пролiферетивноï фази в секреторну, при заплщненш створюе необхiднi умови для розвитку заплщнено1' яйцеклiтини. Окрiм впливу на репродуктивну систему жiнки дщрогестерон мае властивiсть створювати системнi ефекти: регулящя глюкози в плазмi кров^ пiдвищення температури тiла, стимуляцiя дихально1' активностi та пiдвищення рiвня амшокислот в плазмi кровi. Групу порiвняння склали 58 жiнок, що отримували подiбну антибактерiальну терапiю протягом 14 дшв.
Ефектившсть лiкувальноï тактики оцшювали на пiдставi скарг, змiн гшеколопчного статусу, результатiв УЗД органiв малого тазу на 22 - 24 день менструального циклу та пайпель-бюпсн ендометрiя на 25-27-й день МЦ на третьому мюящ лшування.
Статистичну обробку результатiв дослiдження проводили з використанням лщензшних комп'ютерних програм Microsoft Excel 2010 i Graph Pad Prism 5 (номер лщензн 35B73650-6899-11DA-6784-00232A9018BE). Основнi характеристики представлеш у виглядi кiлькостi спостережень (n), середньо1' арифметично1' величини (М), стандартно!' помилки середньо1' (±m), вiдносних величин (абс., %), рiвня статистично1' значущосп (р). Нормальнiсть розподiлу кiлькiсних ознак оцшювали за допомогою критернв Шашро-Ушка та Колмогорова-Смiрнова. Порiвняння статистичних характеристик у групах проводилось iз використанням параметричних i непараметричних критерiïв: оцшка вiрогiдностi вiдмiнностей середнiх для незв'язаних вибiрок - за критерiями Стьюдента (t), вiрогiднiсть вiдмiнностей якiсних
показниюв - за Kprn^pieM Xi-квадрат nipcoHa (%2), в тому числi з поправкою Йетса (Yates corrected), точним крш-epieM Фiшеpa. Рoзбiжнicть вважали дocтoвipнoю за умови р<0,05.
Результати та Тх обговорення. Сеpеднiй вiк дocлiджувaних жшок склав 32,8±4,2 року. Клiнiчнi групи, що дocлiджувaлиcь, не вiдpiзнялиcя вipoгiднo мiж собою за вiкoм, шдексом маси тiлa та тpивaлicтю спостереження (p>0,05). Отже, уci вiдмiннocтi пoмiж групами були за рахунок медикаментозного лшування.
При ультразвуковому дocлiдженнi оргашв малого тазу перед початком лшування дiaгнocтувaлacя гiпoплaзiя ендoметpiя з товщиною вiд 3,2 до 5,3 мм; змша структури ендoметpiя, виникнення в зон серединного М-еха дiлянoк тдвищено! ехoгеннocтi piзнo! величини i форми, всередиш цих дiлянoк виявлялися зони неправильно! форми зi зниженою ехогентстю.
Пiд час проведення гicтеpocкoпi! найбшьш частими ознаками запального процесу в ендометрп були: неpiвнoмipнa товщина ендoметpiя (86,4% ж1нок основно! групи, 84,4% групи пopiвняння), неpiвнoмipне забарвлення слизово! оболонки (44,1% i 62,0% вщповщно), гiпеpемiя слизово! оболонки (77,9% i 82,7% вiдпoвiднo), тoчечнi крововиливи (52,5% i 44,8% вiдпoвiднo).
У жшок основно! групи встановлено збшьшення товщини ендoметpiя в пopiвняннi з початковими показниками. Так, у 47 пащенток (79,6 %) товщина ендометрда склала 10,5±2,3 мм, ехоструктура ендoметpiя - однорщна, вiдпoвiдaе люте!нoвiй фaзi менструального циклу. При пстолопчному дocлiдженнi бюптату з порожнини матки, проведеному за допомогою пайпель - бioпci! на 25-27-й день менструального циклу, у 52 обстежуваних (88 %) структура ендoметpiя вщповщала cекpетopнiй фaзi менструального циклу.
У жшок групи пopiвняння тсля 3-х мicяцiв лiкувaння при проведенш УЗ - контролю стану ендoметpiя на 22-24 день менструального циклу у 51 (87,9%) пащентки збер^алася гiпoплaзiя ендoметpiя 5,3±1,2 мм, з неоднорщною ехоструктурою. Запалення, як правило, е дифузним процесом, однак oкpемi дшянки можуть мати неоднакову реакщю, що призводить до локальних змш. При ультразвуковому дocлiдженнi вiдзнaчaлacь piзнa товщина слизово! оболонки передньо! i задньо! cтiнoк матки. Лише у 7 дослщжуваних (12 %) товщина ендoметpiя склала 9,8±2,4 мм, з однорщною ехоструктурою, без локальних змш (р<0,05). При пpoведенiй пайпель - бюпсп зpaзкiв ендoметpiя (25-27-й день менструального циклу) в 54 випадках були визначеш ocеpедкoвi фiбpoзнi змши строми ендoметpiя i тiльки 4 пащентки (6,9 %) мали морфолопчно ендометрш без пaтoлoгiчних змiн (р<0,05).
Кoмбiнoвaне поетапне лiкувaння хpoнiчнoгo ендометриту призводить до морфо-функцioнaльнoгo вщновлення ендoметpiя, що забезпечуе cпpиятливi умови для iмплaнтaцi! i розвитку плщного яйця.
Висновки.
1. В хoдi проведеного дocлiдження було встановлено, що двоетапне лшування aтpoфiчнoгo вapiaнту хрошчного ендометриту е ефективним методом реабшггацп слизово! оболонки матки та ii пiдгoтoвки до вaгiтнocтi.
2. Доведено, що використання схеми, до складу яко! входить aнтибaктеpiaльнa (доксициклин по 100 мг перорально 2 рази на добу i метpoнiдaзoл по 500 мг 2 рази на добу протягом 14 дшв протягом одного менструального циклу) i циктчна гестагенна (дiдpoгеcтеpoн у дoзi 20 мг на добу з 15 по 25 день менструального циклу - протягом трьох мюящв) терашя дозволяе вщновити морфо-функщональний пoтенцiaл ендoметpiя на 88 % в пopiвняннi з початковими показниками.
Л1ТЕРАТУРА
1. Лызикова, Ю. А., (2015). Хронический эндометрит как причина нарушении репродуктивной функции у женщин. Проблемы здоровья и экологии, 3(45), 9-16.
2. Johnston-MacAnanny, E., Hartnett, J., Engmann, L., Nulsen, J., Sanders, M. and Benadiva, C. (2010). Chronic endometritis is a frequent finding in women with recurrent implantation failure after in vitro fertilization. Fertility and Sterility, 93(2), pp.437-441.
3. Широкова, Д. В., Калинина, Е. А., Полина, М. Л., Петров, Ю. А. , (2015). Морфофункциональная вариабельность эндометрия как основа дифференцированного лечения бесплодия. Современные проблемы науки и образования. 6. http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=23764
4. Таболова, В. К., Корнеева, И. Е. (2013). Влияние хронического эндометрита на исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий: морфофункциональные и молекулярно-генетические особенности. Акушерство и гинекология, 10, 17-22.
5. Cicinelli E., Ballini A., Marinaccio M., Poliseno A., Coscia M.F., Monno R., De Vito D. (2012). Microbiological findings in endometrial specimen: our experience. Arch. Gynecol. Obstet, 285(5), 1325-9.
6. Авраменко, Н. В., Грщна, I. Б., Ломейко, О. О. (2015) Хрошчний ендометрит як чинник порушення репродуктивного здоров'я жшок. Запор1зький медичний журнал, 6 (93), 93-97.
7. Потапов, В. О., Медведев, М. В., Донська, Ю.В. (2013). Проблема поеднаних гiперпролiферативних процеав матки (огляд лтгератури). Актуальш питання nediampii, акушерства та гiнекологii, 11(1), 138 -141.
8. Manukhin, I., Sementsova, N., Mitrofanova, Y. and Livshits, L. (2018). Chronic endometritis and habitual miscarriage. Medical Council, (7), 46-49.
9. Cicinelli, E., Matteo, M., Tinelli, R., Pinto, V., Marinaccio, M., Indraccolo, U., ... Resta, L. (2014). Chronic Endometritis Due to Common Bacteria Is Prevalent in Women with Recurrent Miscarriage as Confirmed by Improved Pregnancy Outcome After Antibiotic Treatment. Reproductive Sciences, 21(5), 640-647. http://doi.org/10.1177/1933719113508817
10. Шиндлер, Адольф Е. (2011). Прогестагенные эффекты прогестерона. Здоровье женщины, 3(59), 138-144.
11. В. Е. Радзинский, Ю. А. Петров, Е. А. Калинина и др (2017). Патогенетические особенности макротипов хронического эндометрита. Казанский медицинский журнал, 1(98), 27-34.
