CC BY
43
УДК 543.241:547.824
А. А. Бурлинов, Ю. И. Рябухин ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТРИМЕТИДОНА ФОТОМЕТРИЧЕСКИМ МЕТОДОМ
Введение
На основе логико-структурного подхода к изучению взаимосвязи структура - активность в ряду 4-оксопиримидинов [1, 2], родственных по структуре эндогенным пиримидинам и сочетающих различные виды психотропной активности [3], было создано фармакологическое вещество -2,6-диметил-5-фенил-1-(4'-метоксикарбонилфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин (I) с рабочим названием «Триметидон» [4]. Это вещество при низкой токсичности и отсутствии комплекса побочных эффектов, характерных для применяемых в медицине транквилизаторов бензодиазепинового ряда, обладает анксиолитическим действием с активирующим (антидепрессивным) эффектом [5, 6].
С целью количественного определения вновь созданного анксиолитического препарата «Триметидон» разработан фотометрический метод его анализа. Разработка этого метода основывалась на том, что фотометрия является одним из наиболее доступных, удобных и быстрых методов определения различных соединений в присутствии сопутствующих веществ и примесей. Этот метод широко применяется для оценки качества и количества фармакологических препаратов, а также сложных лекарственных форм, содержащих минимальные количества ядовитых и сильнодействующих веществ.
Разработанный метод основан на фотометрическом определении избытка пикриновой кислоты, которая реагирует с триметидоном (в субстанции и таблетированной форме) в соотношении 1 : 1 с образованием нерастворимого пикрата.
Методика определения триметидона
Методика определения заключается в следующем. Субстанцию триметидона в количестве 0,1 г (точная навеска) или растёртую в порошок таблетку по 0,1 г растворяют в этиловом спирте при нагревании и к горячему раствору прибавляют точный объём стандартного раствора пикриновой кислоты. Выделившийся вначале творожистый осадок при нагревании реакционной смеси в течение 1-2 минут превращается в кристаллическое вещество. После охлаждения смеси до комнатной температуры осадок отфильтровывают, объём фильтрата доводят водой до метки, перемешивают и отбирают аликвоту раствора, по которой определяют оптическую плотность на спектрофотометре или фотоэлектроколориметре (ФЭК) в кювете с толщиной оптического слоя 1 см.
Для построения калибровочного графика в мерные колбы вместимостью 50 мл отбирают точные объёмы стандартного раствора пикриновой кислоты и доводят растворы водой до метки. Затем измеряют оптическую плотность на спектрофотометре (^тах 360 нм) или ФЭК в кювете с толщиной оптического слоя 1 см. В качестве контрольного раствора используют воду (рис.).
Пикриновая
кислота
СООСН3
Калибровочный график пикриновой кислоты: В - оптическая плотность;
V - объём стандартного 0,001396 М раствора пикриновой кислоты, мл
Время анализа 25-30 минут. Результаты определения триметидона при навеске 0,1 г представлены в табл. 1.
Для количественного определения триметидона в таблетках по 0,1 г берут порошок, полученный растиранием 1 таблетки, или порошок, полученный растиранием 10 таблеток, по массе равный средней массе одной таблетки (точная навеска). Порошок помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 1 мл этилового спирта и точный объём стандартного раствора пикриновой кислоты. Выделившийся осадок отфильтровывают и определяют оптическую плотность фильтрата на ФЭК (табл. 2).
Относительная ошибка определения триметидона в субстанции и таблетке по 0,1 г составляет около 0,5 %, в то время как допустимая ошибка для количественного определения лекарственных средств фотометрическим способом составляет по требованиям Государственной фармакопеи 2-5 %.
Методики количественного определения триметидона в субстанции и таблетирован-ной форме
Приготовление 0,0349 М стандартного раствора пикриновой кислоты: пикриновую кислоту массой 0,8000 г (точная навеска) растворяют в воде при перемешивании в мерной колбе вместимостью 100 мл и доводят раствор водой до метки.
Полученный раствор используют при анализе субстанции триметидона для осаждения её в виде пикрата.
Приготовление 0,001396 М стандартного раствора пикриновой кислоты: 2 мл 0,0349 М стандартного раствора пикриновой кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят раствор водой до метки.
Полученный раствор используют при анализе триметидона для построения калибровочного графика.
Построение калибровочного графика. В мерные колбы вместимостью 50 мл помещают точные объёмы - 0,2; 0,4; 0,6; 0,8; 1,0 и 1,2 мл 0,001396 М стандартного раствора пикриновой кислоты, разбавляют их водой до метки, перемешивают, измеряют оптическую плотность на спектрофотометре (^тах 360 нм) или на ФЭК в кювете с толщиной оптического слоя 1 см и строят калибровочный график. В качестве контрольного раствора используют воду (рис.).
Количественное определение триметидона в субстанции. Растёртый порошок триметидона массой 0,1000 г (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, добавляют 1 мл этилового спирта и растворяют при нагревании. К горячему раствору приливают 10 мл (точный объём) 0,0349 М стандартного раствора пикриновой кислоты. Смесь нагревают на водяной бане при перемешивании до частичного растворения осадка, охлаждают, выдерживают при комнатной температуре 15-20 минут, объём раствора доводят водой до метки, перемешивают, пикрат отфильтровывают, отбрасывая первые порции фильтрата (около 10 мл). Фильтрат объёмом 0,5 мл помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объём рас-
твора водой до метки, перемешивают и измеряют оптическую плотность на спектрофотометре (^тах 360 нм) или на ФЭК в кювете с толщиной оптического слоя 1 см относительно воды. Количественное содержание триметидона в граммах вычисляют по формуле
X = (2,5 ■ 0,5 V) ■ 100 ■ 0,0004664,
где 2,5 - объём раствора пикриновой кислоты в мл, введённый в реакцию (в пересчёте на 0,001396 М стандартный раствор в определяемом растворе); V - объём стандартного 0,001396 М раствора пикриновой кислоты в мл, найденный по калибровочному графику; 100 - разведение;
0,0004664 - титр по определяемому веществу (1 мл 0,001396 М стандартного раствора пикриновой кислоты соответствует 0,0004664 г триметидона).
Относительная ошибка определения составляет 0,5 %. Содержание триметидона в субстанции должно быть не менее 98 %.
Результаты определения триметидона в субстанции приведены в табл. 1.
Таблица 1
Количественное определение триметидона в субстанции фотометрическим методом
Номер определения Масса триметидона, г Номер определения Масса триметидона, г Математическая обработка
1 0,0974 6 0,0982 X = 0,0979
2 0,0978 7 0,0978 п = 10
3 0,0980 8 0,0994 % = 6,4 ■ 10-4
4 0,0972 9 0,0980 £095 = 4,58 ■ 10-4
5 0,0972 10 0,0982 А = 0,0979 ± 0,0005
Количественное определение триметидона в таблетках. Порошок, полученный растиранием 1 таблетки, или порошок, полученный растиранием 10 таблеток, по массе равный средней массе одной таблетки (точная навеска), помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 1 мл этилового спирта и нагревают в течение 2-3 минут до растворения. К горячему раствору приливают 10 мл (точный объём) 0,0349 М стандартного раствора пикриновой кислоты. Смесь нагревают на водяной бане при перемешивании до частичного растворения осадка, охлаждают, выдерживают при комнатной температуре 15-20 минут, затем объём раствора доводят водой до метки, перемешивают, пикрат отфильтровывают, отбрасывая первые порции фильтрата (около 10 мл). Аликвоту фильтрата объёмом 0,5 мл помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объём раствора водой до метки, перемешивают и измеряют оптическую плотность на спектрофотометре (^тах 360 нм) или на ФЭК в кювете с толщиной оптического слоя 1 см. Количественное содержание триметидона в граммах вычисляют по формуле
X = (2,5 - 0,5 V) ■ 100 ■ 0,0004664.
Содержание триметидона в препарате должно быть 0,097-0,103 г.
Относительная ошибка определения составляет 0,2 %.
Результаты определения триметидона в таблетках по 0,1 г приведены в табл. 2.
Таблица 2
Количественное определение триметидона в таблетках по 0,1 г фотометрическим методом
Получено, г Получено, г Математическая обработка
0,0976 0,0967 X = 0,0975
0,0978 0,0975 п = 10
0,0980 0,0976 = 2,96 ■ 10-4
0,0976 0,0976 £0,95 = 2,1 ■ 10-4
0,0973 0,0976 А = 0,0976 ± 0,0002
Заключение
На основании полученных экспериментальных данных можно сделать вывод, что предложенная фотометрическая методика анализа триметидона является корректной (малая ошибка определения - 0,5 %), простой, быстрой (25-30 минут) и доступной в исполнении в лабораторных и производственных условиях.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Ryabukhin Yu. I., Kovaleva T. V., Sadekova E. I. Aminolisis of 4-oxo-l,3-oxazine salts as synthetic route for 4-oxopyrimidines, amidines and amides // Abstracts of papers IXth Symposium on the chemistry of heterocyclic compounds. - Bratislava, 1987. - Р. 273.
2. Исследование взаимосвязи структура - активность в ряду 4-оксопиримидинов / Ю. А. Жданов,
М. И. Хайтин, Ю. И. Рябухин и др. // Фармакология и научно-технический прогресс. - Ташкент, 1988. -
С. 127-128.
3. Синтез и исследование пиримидонов - анксиолитиков / Ю. И. Рябухин, Т. В. Ковалёва, Ю. Н. Симкина, М. И. Хайтин // Научные основы создания химиотерапевтических средств. - Екатеринбург. - 1993. - С. 4.
4. Триметидон - новый анксиолитический препарат / Ю. И. Рябухин, Б. В. Страдомский, Н. Г. Климонто-ва и др.: тез. докл. II Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 1995. - С. 19.
5. Страдомский Б. В., Рябухин Ю. И., Климонтова Н. Г. Фармакологические эффекты нового психотропного препарата «Триметидон» // Ростов на/Д., 1996. - Деп. в ВИНИТИ, № 1420-В96.
6. Страдомский Б. В., Климонтова Н. Г., Рябухин Ю. И. Молекулярные механизмы психотропного
действия триметидона // Химико-фармацевтический журнал. - 1997. - Т. 31, № 1. - С. 9-10.
Статья поступила в редакцию 11.06.2009
DEFINITION OF TRIMETIDON BY MEANS OF THE PHOTOMETRIC METHOD
A. A. Burlinov, Yu. I. Ryabukhin
The photometric method of the analysis of the preparation "Trimetidon" in the medicinal form (a tablet - 0.1gr.), applied for the estimation of quality and quantity of pharmacological preparations, and also complex medicinal forms containing minimum quantities of strong substances is developed.
Key words: trimetidon, photometric method, pharmacological preparation, picric acid, the form of a tablet, quantitative definition of trimetidon.
