CC BY
0
Г.А. Паньшин
ВЕСТНИК РОССИЙСКОГО научного центра РЕНТГЕНОРАДИОЛОГИИ (ВЕСТНИК РНЦРР), 2023, Т. 2023, № 3
ОБЗОР
Олигометастатическая болезнь и дистанционная стереотаксическая абляционная радиотерапия тела (общие вопросы)
ФГБУ "Российский научный центр рентгенорадиологии" Минздрава России, Россия, 117997, Москва, ул. Профсоюзная, д. 86
Для цитирования: Паньшин Г.А. Олигометастатическая болезнь и дистанционная стереотаксическая абляционная радиотерапия тела (общие вопросы). Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2023; 2023(3):32-43. EDN: buixpv
Адрес для корреспонденции: Георгий Александрович Паньшин, g.a.panshin@mail.ru
Статья поступила в редакцию 09.06.2023; одобрена после рецензирования 10.07.2023; принята к публикации 28.08.2023.
Резюме
В настоящее время концепция олигометастазов связана с представлением о том, что больных раком с 1-5 метастатическими очагами, можно лечить, или даже, в ряде случаев, излечивать с помощью применения достаточно неинвазивных местных методов противоопухолевого воздействия в сочетании с системной терапией. Многочисленные, хоть и небольшие по численности клинические наблюдения, а также несколько рандомизированных исследований показывают, что применение дистанционной стереотаксической абляционной радиотерапия тела (ДСАРТТ) на очаги метастазирования, при вполне удовлетворительной переносимости и достаточно низкими показателями токсичности, может способствовать достижению достаточно высокого уровня местного контроля над метастатическим процессом при олигометастатическом статусе. В данной статье освещены вопросы, связанные с современным представлением об олигометастической болезни и полученными результатами уже проведенных (или проводимых в настоящее время) проспективных исследований по оценке результатов ДСАРТТ у пациентов с олигометастатическим, олигорекуррентным и олигопрогрессирующим онкологическим процессом, а также перспективы дальнейших исследований в данном направлении. Материал изложен с учетом новой классификации, принятой группой международных экспертов Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) и Европейского общества радиотерапии и онкологии (ESTRO), позволяющей более содержательно определять стратегии радиотерапевтического лечения при различных состояниях олигометастатической болезни и опубликовавшей в 2020 г. консенсусные рекомендации европейских и американских экспертов ESTRO-ASTRO по этой классификации и в целом по номенклатуре олигометастатической болезни.
Ключевые слова: олигометастатическая болезнь, олигометастазы, стереотаксическая абляционная радиотерапия тела, перспективы
Oligometastatic disease and remote stereotactic ablative radiotherapy of the body (general issues)
G.A. Panshin
Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR), 86 Profsoyuznaya St., Moscow, 117997, Russia
For citation: Panshin G.A. Oligometastatic disease and remote stereotactic ablative radiotherapy of the body (general issues). Vestnik of the Russian Scientific Center of Roentgenoradiology. 2023; 2023(3):32-43. (In Russ.). EDN: buixpv
Address for correspondence: Georgy A. Panshin, g.a.panshin@mail.ru
The article was submitted on June 09, 2023; approved after reviewing on July 10, 2023; accepted for publication on August 28, 2023.
Summary
At present, the concept of oligometastases is associated with the notion that cancer patients with 1-5 metastatic foci can be treated, or even, in some cases, cured by the application of non-invasive local antitumor methods in combination with systemic therapy. Numerous, though small in number, clinical observations, as well as several randomized studies show that the application of remote stereotactic body ablative radiotherapy (SABR) to foci of metastasis, with quite satisfactory tolerability and rather low toxicity rates, can contribute to achieving a sufficiently high level of local control over the metastatic process in oligometastatic status. In this article the issues related to the current understanding of oligometastatic disease and the results of already conducted (or currently being conducted) prospective studies to evaluate the results of SABR in patients with oligometastatic, oligorecurrent and oligoprogressive oncologic process, as well as the prospects for further research in this direction are highlighted. The material is presented taking into account the new classification adopted by the group of international experts of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) and the European Society for Radiotherapy and Oncology (ESTRO), which allows more meaningful definition of radiotherapy treatment strategies in various states of oligometastatic disease and published in 2020 consensus recommendations of European and American experts ESTRO-ASTRO on this classification and in general on the nomenclature of oligometastatic disease.
Key words: oligometastatic disease, oligometastases, stereotactic ablative body radiotherapy, perspectives
Введение
Олигометастатическая болезнь (ОМБ) представляет собой промежуточное состояние метастатической диссеминации опухолевого процесса с ограниченным количеством метастатических очагов и невыраженной степенью распространения основного заболевания. Опухолевые клетки нуждаются во множестве объективных возможностей, способствующих их миграции, выживания и развития до уровня макроскопических метастазирования. Эти возможности приобретаются эволюционными механизмами и связаны с несколькими клиническими факторами и определенными биомаркерами. Лучшее понимание этих свойств и выявление биомаркеров может помочь в отборе пациентов, которым может быть полезна локальная стереотаксическая абляционная терапия, которая, согласно недавним клиническим данным, является многообещающим терапевтическим подходом при специальном противоопухолевом лечении олигометастического заболевания. Дистанционная стереотаксическая абляционная радиотерапия тела (ДСАРТТ) является такой формой радиотерапии, при которой небольшое количество высоких доз радиации доставляется к целевому объему с использованием современного сложного радиотерапевтического оборудования. Данная методика лучевого лечения быстро завоевала популярность среди клиницистов, благодаря отличной переносимости и достижению высокой частоты локально-регионарного контроля, приближающегося к 90%. ДСАРТТ имеет решающее значение при противоопухолевом лечении, направленном на достижение полной ремиссии как для раннего первичного рака, так и олигометастатического заболевания при стадийном развитии опухолевого процесса. За прошедшие годы накопились клинические данные об
использовании ДСАРТТ для лечения первичных и метастатических опухолей: эффективность и безопасность ДСАРТТ были продемонстрированы, как в многочисленных, хоть и небольших по численности клинических исследованиях, так и в нескольких рандомизированных клинических испытаниях. Применение ДСАРТТ на очаги метастазирования, при вполне удовлетворительной переносимости и относительно низкими показателями токсичности, может способствовать достижению достаточно высокого уровня местного контроля над метастатическим процессом при олигометастатическом статусе и получению повышенных результатов безрецидивной и общей выживаемости больных, по сравнению с стандартным паллиативным лечением, исторически применявшимся в этих условиях [1-6].
Основная часть
Hellman и Weichselbaum впервые в 1995 г. предложили концепцию олигометастатического заболевания (ОМЗ) - злокачественной опухоли с ограниченным числом метастазов, представляющей собой промежуточную стадию опухолевого процесса все еще поддающуюся излечению [7]. До недавнего время не было сформировано единого мнения относительно окончательного определения ОМЗ, хотя большинство протоколов клинических испытаний и сами клиницисты принимали это определение при наличии от одного до пяти метастатических поражений [8,9]. В 2020 г. группа международных экспертов, представляющих Европейскую организацию по исследованию и лечению рака (EORTC) и Европейское общество лучевой терапии и онкологии (ESTRO), опубликовала консенсусные рекомендации по классификации и номенклатуре ОМЗ, включившие четыре основных состояния [10].
1. Синхронная ОМБ - отдаленные метастазы выявляются вместе с активной первичной опухолью (M1)*
*Условие: число метастазов не должно превышать 5 вместе с активной первичной опухолью.
2. Олигорецидив (Метахронная ОМБ) - рецидив, возникший на фоне лечения или в течение трех месяцев после первичной диагностики*.
*Условие: контроль над первичной опухолью.
3. Олигопрогрессирование (Метахронная ОМБ) - прогрессирование нескольких очагов на фоне распространённой, но стабильной метастатической болезни*.
*Условие: стабилизация или ответ большинства метастатических очагов и первичной опухоли на фоне системного лечения.
4. Олигоперсистенция - сохраняющиеся очаги без прогрессирования, после системного лечения.
Вместе с тем, были предусмотрены и три фазы ОМБ, которые могут находиться в вышеперечисленных состояниях:
• De-novo ОМБ - впервые выявленная ОМБ:
- синхронная ОМБ;
- олигорецидив;
- олигопрогрессирование.
• Повторная ОМБ - пациенты, с диагностированной ранее леченой ОМБ:
- олигорецидив;
- олигопрогрессирование;
- олигоперсистенция.
• Индуцированная ОМБ - пациенты с ранее диагностированной полиметастатической болезнью (ПМБ):
- олигорецидив;
- олигопрогрессирование;
- олигоперсистенция.
Комментируя отдельные положения данной классификации, хотелось бы отметить, что, в частности, олигометастаз de novo, олиго-рецидив, олиго-прогрессирование и олиго-персистенция представляют четыре категории ОМЗ, соответствующие различным клиническим сценариям, которые охватывают практически весь спектр ОМЗ [10,11]. Термин «олигометастаз de novo» относится к недавно диагностированному раку с несколькими метастазами, возникающими одновременно с первичной опухолью. Олигорецидив относится к пациентам, которые лечились от метастатического заболевания и имеют рецидив в нескольких новых метастатических областях . Олигопрогрессия относится к пациентам, которые контролируются системным противоопухолевым лечением и прогрессируют только в нескольких метастатических очагах, тогда как олигоперсистенция относится к пациентам, которые реагируют на системное лечение, но все еще имеют несколько метастатических очагов.
Важным обстоятельством является то, что у пациента могут наблюдаться динамические переходы между олигорецидивным, олигопрогрессирующим и олигоперсистирующим заболеванием в зависимости от ответа на местную и системную противоопухолевую терапию.
В том же 2020 году, был опубликован консенсус европейских и американских специалистов ESTRO-ASTRO по данной классификации и, в целом, номенклатуре олигометастатических заболеваний [12], в котором было обозначено, что ОМБ возможна независимо от локализации первичной опухоли и ее гистологической структуры, даже, несмотря на то, что при некоторых агрессивных типах опухоли (к примеру, мелкоклеточный рак легкого) развитие ОМБ представляется достаточно маловероятным. Вместе с тем, в рамках консенсуса не было принято решения о том, какое количество метастазов может уже считаться ОМБ, в то время как в литературе наиболее часто фигурирует их наличие в количестве трех или пяти. Иными словами, пока еще окончательно нет четких критериев между полиметастатическим и олигометастатическим состоянием, в связи с чем, каждый клинический случай должен рассматриваться индивидуально. Клиницисты начали
применять у этих пациентов местную абляционную терапию метастатических очагов с лечебной целью задолго до принятия данной классификации ОМБ.
Так, например, Fong и др. опубликовали свой опыт метастазэктомии олигометастазов в печени у 456 пациентов с колоректальным раком, получавших противоопухолевое лечение в период с 1985 по 1991 год [13]. Лечение хорошо переносилось с низкой смертностью и средней выживаемостью больных после резекции 46 месяцев и с 5-летней выживаемостью, достигающей 38%. Более поздняя публикация показала, что 22% этих пациентов достигли 10-летней выживаемости и, таким образом, были эффективно излечены от основного заболевания [14]. Это исследование подтвердило предварительную доказательную базу, позволяющую предположить, что подгруппа пациентов с ограниченным метастатическим заболеванием может быть излечима с помощью локального противоопухолевого лечения помимо химиотерапии. Последующие исследования привели к тому, что резекция печени по поводу олигометастазов колоректального рака стала стандартом лечения в отсутствие проспективных клинических испытаний в эпоху, предшествовавшую химиотерапии оксалиплатином и иринотеканом [15 ]. В последующем, для немелкоклеточного рака легкого (IV стадия с менее чем пятью метастазами на момент постановки основного диагноза) были получены аналогичные данные, также свидетельствующие о том, что долгосрочная выживаемость больных может быть достигнута для подгруппы пациентов с олигометастатическим поражением при радикальном [хирургия (резекция R0) или радиотерапия (60 Гр в 30 суточных фракциях)] лечении всех макроскопических очагов опухоли [16]. Детали концепций специального лечения данной категории
онкологических больных сильно различаются, и только несколько исследований проспективно изучали оптимальные стратегии лечения таких пациентов. Определение того, сколько метастазов на самом деле является «олиго — несколько», до настоящего времени остается достаточно спорным. Чтобы проиллюстрировать это положение, можно сослаться
на исследование Reyes и Pienta, в котором приводятся данные по 20 клиническим исследованиям олигометастатического рака легких. В этих 20 исследованиях использовалось 17 различных определений олигометастатического состояния, и в каждом исследовании применялась своя схема противоопухолевого лечения [17]. Согласно опросу,
проведенному в 2017 году среди более чем 1000 радиационных онкологов примерно в 40 странах мира, выяснилось, что подавляющее большинство клиницистов (83%) лечило пациентов с олигометастатическим онкологическим статусом с использованием ДСАРТТ, а среди остальных клиницистов 59% планировало внедрить эту методику в свою практическую деятельность в ближайшее время [18].
Интересным и перспективным в практическом плане представляется также исследование Gundem с соавторами, в котором авторы предложили предусматривать в клинической работе процесс эволюции метастазов, проанализировав генетический состав множественных метастазов, в частности, у десяти пациентов с раком предстательной железы [19]. С помощью проведения полногеномного секвенирования авторы констатировали, что комплексный анализ субклональной архитектуры выявил модели метастатического распространения с беспрецедентной детализацией. Ими было обнаружено, что распространение метастазов в уже имеющиеся метастазы является обычным явлением, реализуемым либо за счет моноклонального посева дочерних метастазов de novo, либо, за счет переноса множественных опухолевых клонов между очагами метастазирования. Поражения, затрагивающие гены-супрессоры опухолей, обычно возникают как единичные события, тогда как мутации в генах, участвующих в передаче сигналов рецепторов андрогенов, обычно включают множественные конвергентные события в различных метастазах. Таким образом, полученные результаты в какой-то мере, могут способствовать нашему пониманию развития резистентности, в частности, к андроген-депривационной терапии при раке предстательной железы.
Результаты уже проведенных исследований по олигометастатическому раку весьма подробно и в строгой логической последовательности были освещены в 2020 г. в обширном отечественном обзоре, посвященном данной проблеме, и опубликованном Н.В. Деньгиной и соавт. [20] в журнале «Злокачественные опухоли». В 2022 г., уже после появления данной статьи Н.В. Деньгиной и соавт., было проведено исследование SABR-COMET, вызванное определенными опасениями по поводу возможного развития выраженных токсических эффектов после применения ДСАРТТ при олигометастазах [21] В этом исследовании, проводимом с ноября 2016 г. по июль 2020 г. во всех онкологических центрах Британской Колумбии изучались результаты противоопухолевой терапии 381 больного с олигометастатическим или олигопрогрессирующим заболеванием, которым реализовывалось лечение в рамках исследования фазы 2 с применением ДСАРТТ. В течение этого периода времени пациенты имели право на лечение только в этих условиях (применение ДСАРТТ), что обеспечило минимальную систематическую ошибку отбора по сравнению с ранее опубликованными сериями SABR. Наиболее частой локализацией опухолевого процесса были рак предстательной железы (123; 32%), колоректальный рак (63; 17%), рак молочной железы (42; 11%) и рак легкого (33; 9%). Количество метастатических очагов, обработанных ДСАРТТ, составляло 1 (263; 69%), 2 (82; 22%) и 3 или более (36; 10%). Наиболее частыми локализациями метастазов были легкие (188; 34%), непозвоночные кости (136; 25%), позвоночник (85; 16%), лимфатические узлы (78; 14%), печень (29; 5%) и надпочечники (15; 3%). Частота токсических эффектов 2-й, 3-й, 4-й и 5-й степени выраженности, связанных с применением ДСАРТТ составила 14,2% (95% ДИ 10,7%-17,7%), 4,2% (95% ДИ 2,2%-6,2%), 0% и 0,3% (95% ДИ, 0%-0,8%), соответственно. Таким образом, это одногрупповое клиническое исследование фазы 2 показало, что частота токсических эффектов от применения ДСАРТТ > 3 степени составила менее 5%. Кроме того, частота токсических эффектов > 2 степени (18,6%) была ниже, чем ранее опубликовано для SABR-COMET (29%). Таким образом, применение ДСАРТТ при олигометастазах имеет приемлемую частоту токсических эффектов и потенциально поддерживается дальнейшее ее
использование в рандомизированных клинических испытаниях фазы 3. На сегодняшний день продолжается проведение несколько проспективных клинических испытаний, в которых рассматриваются различные вопросы, касающиеся проблемы ОМЗ.
Текущие научные разработки при ОМЗ первичных злокачественных новообразований
После публикации обнадеживающих результатов исследования фазы II SABR-COMET, при котором было показано, что применение ДСАРТТ было связано с улучшением выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости онкологических больных с 1-5 олигометастическими очагами [22,23], исследователи пришли к выводу о необходимости подтверждения своих результатов в других крупных проспективных исследованиях, в которые будут включены пациенты с более чем пятью олигометастатическими очагами. В продолжающемся в настоящее время исследовании SABR-COMET-10 будет предоставлена оценка влияния ДСАРТТ на клинические исходы и качество жизни онкологических больных с целью определения возможности достижения долгосрочной выживаемости для отдельных пациентов, имеющих до 10 олигометастатических очагов поражения [24]. Исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov. (N^03721341); началось 22 февраля 2019 г., а предполагаемый срок завершения - январь 2029 г. В данном исследовании 159 пациентов будут рандомизированы для проведения стандартной паллиативной противоопухолевой терапии (контрольная группа) или стандартной паллиативной противоопухолевой терапии с применением дополнительной ДСАРТТ (20 Гр за 1 фракцию, 30 Гр за 3 фракции или 35 Гр за 5 фракций) на все выявленные метастатические очаги (группа ДСАРТТ). Рандомизация в данном исследовании будет стратифицирована по двум факторам: гистологии (группа 1: предстательная железа, молочная железа или почки; группа 2: все остальные) и типу предварительно определенной системной терапии (группа 1: иммунотерапия/таргетная; группа 2: цитотоксическая; группа 3: наблюдение). При этом ДСАРТТ должна быть завершена в течение 2 недель, что позволяет быстро начать системную терапию. В исследовании конечной точкой является общая выживаемость, а вторичными конечными точками будут выживаемость без прогрессирования заболевания, время до развития новых метастатических поражений, качество жизни и токсичность.
В настоящее время EORTC тоже проводит рандомизированное открытое многоцентровое исследование фазы III (OligoRARE, общее количество олигометастазов 15) [25]. Рекомендуемое фракционирование дозы в этой группе будет включать 8 Гр за 1 фракцию, 20 Гр за 5 фракций и 30 Гр за 10 фракций, а системная терапия может проводиться в виде цитотоксической, таргетной, гормональной или иммунотерапии. Дата начала исследования - 10 июня 2021 г. (200 пациентов планируется набрать с июня 2021 года по август 2028 года), предполагаемая дата завершения исследования - 1 февраля 2030 г. Основной целью данного исследования является оценка возможного улучшения результатов проведенного специального лечения (общая выживаемость больных и выживаемость без прогрессирования) при добавлении ДСАРТТ к стандартному системному лечению, по сравнению с проведением только стандартного системного лечения у пациентов с редкими олигометастатическими видами рака. Больные будут рандомизированы в соотношении 1:1 между проведением общепринятого стандарта специального лечения и стандартным лечением + ДСАРТТ для большинства известных локализаций метастатических очагов основного заболевания (14 локализаций первичного опухолевого процесса). Экспериментальная группа предусматривает применение ДСАРТТ и стандартной системной терапии. Одновременно с этим, каждое метастатическое поражение планируется лечить 1, 3 или 5 фракциями ДСАРТТ с достижением, соответственно, 16-24 Гр, 24-33 Гр или 25-40 Гр в зависимости от местно-применяемой методики облучения в каждом лечебном учреждении, а также размера и локализации олигометастазов. Схемы радиотерапевтического лечения с тремя фракциями облучения предусматривают их применение через день, а схемы с пятью фракциями доставляются ежедневно, и все процедуры должны быть завершены в течение 2-х недель (10 рабочих дней) во избежание задержек с началом системной терапии.
Ожидаемые результаты по оценке исходов специального лечения олигометастатических поражений при всех ранее проведенных когортных исследованиях, касающихся, в частности, SABR-COMET, скорее всего, будут опубликованы к 2030 г. Другие продолжающиеся рандомизированные исследования 3 фазы эффективности ДСАРТТ при олигометастатическом раке представлены в таблице 1 [26-28].
Табл. 1. Текущие рандомизированные исследования 3 фазы эффективности ДСАРТТ при олигометастатическом раке
Название исследования Популяция больных Метод лечения Настоящий статус
SABR-COMET 3 NCT03862911 Метастатический рак (1-3 метастаза) Стандартная терапия в сравнении с стандарт.+ДСАРТТ Набор продолжается
SABR-COMET 5 NCT02933242 Метастатический рак (до 5 метастазов) Стандартная терапия в сравнении с стандарт.+ДСАРТТ Набор продолжается
SABR-COMET 10 NCT03721341 Метастатический рак (4-10 метастазов) Стандартная терапия в сравнении с стандарт.+ДСАРТТ Набор продолжается
CORE NCT02759783 Рак простаты, молочной железы, немелкоклеточный рак легкого Стандартная терапия в сравнении с стандарт.+ДСАРТТ Открыто
NRG-BR002 NCT02364557 Олигометастатический рак молочной железы Стандартная терапия в сравнении с стандарт.+ДСАРТТ Открыто
NCT02820194 Неоперабельные метастазы в печень колоректального рака ДСАРТТ или радиочастотная абляция Набор продолжается
STEREOSEIN NCT02089100 Олигометастатический рак молочной железы ДСАРТТ в сравнении с системным лечением первой линии Набор продолжается
SARON NCT02417662 Олигометастатический немелкоклеточный рак легкого Радикальная РТ (традиционная конвенциальная РТ и ДСАРТТ) в сравнении с химиотерапией Набор продолжается
Sindas NCT02893332 Стадия IVEGFR + немелкоклеточный рак легкого Ингибиторы тирозинкиназы в сравнении с консолидиующей ДСАРТТ на все очаги метастазирования Набор продолжается
Перспективы будущих исследований в области применения дистанционной стереотаксической абляционной радиотерапии тела при олигометастатической болезни на фоне иммунотерапии
В дополнение к хорошо известному эффекту ДСАРТТ, заключающемся в повреждении ДНК и прямой гибели опухолевых клеток, ДСАРТТ также стимулирует ответы
38
Т-клеток иммунной системы (CD8+) и, таким образом, является потенциальным триггером для усиления опухолеспецифического иммунитета, что, в какой-то мере, «подготавливает» иммунную систему к проведению иммунотерапии. Оптимальная доза ДСАРТТ, а также сроки ее проведения с применением, при этом, иммунотерапевтических агентов, все еще являются предметом текущих, а также, несомненно, и последующих исследований. В закончившемся в октябре 2020 г. многоцентровом проспективном исследовании фазы II (SABR-PDL1) оценивалась эффективность применения атезолизумаба (антитело к PD-L1, вызывающее реактивацию противоопухолевого иммунитета) совместно с ДСАРТТ (45 Гр в 3 фракциях по 15 Гр), реализуемой на все метастатические очаги у 187 пациентов с метастатическим колоректальным раком, немелкоклеточным раком легкого, почечно-клеточным раком и саркомой любого типа (мягких тканей, костей, ГИСО) [29]. Хотя окончательные результаты исследования еще официально не опубликованы, первоначальные данные демонстрируют, что ДСАРТТ для рецидивирующего олигометастатического рака является выполнимым и переносимым вариантом радиотерапевтического лечения с минимальным развитием острой и поздней токсичности, не превышающей 3-й степени выраженности [30]. Завершающие результаты проведенного исследования досконально изучаются и с нетерпением ожидаются практическими врачами в ближайших официальных публикациях. Учитывая полученные первоначальные результаты данного исследования, вполне реальным представляется вопрос о том, может ли ДСАРТТ, реализуемая на очаги метастазирования в сочетании с адъювантной иммунотерапией, влиять на выживаемость больных более эффективно, чем предполагалось ранее.
Недавно закончилось (30 июня 2023 г.) глобальное рандомизированное исследование фазы III PACIFIC (глобальное исследование по оценке эффектов MEDI4736 (Anti PD-L1)) после сопутствующей химиолучевой терапии у пациентов с неоперабельным немелкоклеточным раком легкого III стадии. В данном исследовании 709 пациентам, прошедшим рандомизацию, проводили консолидирующую терапию (473 пациента получали дурвалумаб - антитело против лиганда запрограммированной смерти 1 и 236 - плацебо), а исследуемый препарат вводили в сроки от 1 до 42 дней после окончания химиолучевой терапии (ДСАРТТ проводилась на все очаги метастазирования). Первичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования заболевания (по оценке слепого независимого центрального обзора). Вторичные конечные точки включали 12-месячную и 18-месячную выживаемость без прогрессирования, частоту объективного ответа, продолжительность ответа, время до смерти или выявления отдаленного метастазирования и безопасность. Авторы выяснили, что выживаемость больных без прогрессирования основного заболевания была значительно выше в группе пациентов, принимавших дурвалумаб, по сравнению с теми, кто принимал плацебо (медиана выживаемости без прогрессирования после рандомизации составила 16,8 месяца в группе дурвалумаба, по сравнению с 5,6 месяцев в группе плацебо, р<0,001). Вторичные конечные точки также были в пользу применения дурвалумаба (12-месячная выживаемость без прогрессирования составила 55,9% по сравнению с 35,3%, а 18-месячная выживаемость без прогрессирования составила 44,2%, по сравнению с 27,0%). Токсичность была практически одинаковой в двух группах (нежелательные явления 3 или 4 степени выраженности наблюдались у 29,9% пациентов, получавших дурвалумаб, и у 26,1% пациентов, получавших плацебо [31]. Полученные данные дают основание для рассмотрения гипотезы о том, что приведенные результаты об эффективности иммунотерапии у пациентов с неоперабедьным НМРЛ III стадии, в какой-то мере, могут быть экстраполированы на других онкологических пациентов с уже олигометастатической стадией IV, которые также получают дополнительное локальное абляционное лечение. В целом же, на основе уже полученных ряда доклинических и клинических данных, поддерживающих комбинацию иммунотерапии с ДСАРТТ (SABR), описываемую в настоящее время в литературе, как «ISABR» и которая на сегодняшний день реализуется в нескольких клинических испытаниях, можно сделать некоторые предварительные обнадеживающие выводы в пользу применения иммунотерапии при
олигометастатической болезни, хотя, несомненно ясно и то, что их окончательная практическая значимость станет доступной для пристального изучения только через несколько лет [32].
Заключение
ДСАРТТ представляет собой такую технологию лучевого лечения, которая предполагает доставку небольшого количества высоких кратковременных доз радиации в целевой объем. Данная методика быстро завоевала популярность среди клиницистов, благодаря отличной переносимости и достижения весьма высокой частоты локально-регионарного контроля над опухолевым процессом, приближающегося к 90%. В то же время, рутинное использование ДСАРТТ требует тщательного изучения, в связи с чем адаптивные радиотерапевтические технологии постоянно развиваются и направлены на то, чтобы сделать эти методы специального неинвазивного противоопухолевого лечения более точными, приводящими к меньшему количеству побочных токсических эффектов.
На сегодняшний день доказательства лечения олигометастазов основаны на результатах проверки концепции рандомизированного исследования SABR-COMET, которые продемонстрировали значительное увеличение общей выживаемости больных при использовании ДСАРТТ, по сравнению с современной стандартной поддерживающей, как правило, паллиативной терапией.
Вполне реальным представляется тот факт, что , что будущие исследования должны быть сосредоточены на рандомизации больных в зависимости от типа онкологического заболевания и стратификации пациентов исходя от количества метастазов, а также локализации опухолевого процесса (костная или висцеральная), поскольку она соответствует различным прогностическим факторам, которые следует учитывать при проведении современного адекватного противоопухолевого лечения.
Новые рекомендации установили использование специфической номенклатуры ОМБ, такой как олигорецидив, олигопрогрессия и олигоперсистенция, принимая во внимание, диагностируется ли олигометастатическое заболевание во время перерыва в лечении, проведении динамического наблюдении или во время реализации активной системной противоопухолевой терапии, а также прогрессирует ли олигометастатическое поражение при проведении текущей визуализационной диагностики. Эта классификация и номенклатура ОМЗ должны быть дополнительно оценены в клинических испытаниях в будущем, поскольку каждый подтип заболевания и олигометастатического состояния могут иметь разные результаты после проведения специального лечения. Только потом, если будет окончательно доказана безопасность на фоне улучшения результатов противоопухолевого лечения, использование ДСАРТТ станет идеальным дополнением для увеличения эффективности современного системного лечения данной категории онкологических больных. Следует также приложить усилия для обязательного получения в клинической практике парных биопсий опухоли до и после радиотерапевтического лечения, чтобы постараться окончательно определить, какие пациенты получают наибольшую пользу от применения ДСАРТТ.
Концепцию ОМЗ с внедрением в клиническую практику ДСАРТТ не следует рассматривать в отрыве от существующего современного системного лечения, наиболее разработанного для данного типа онкологического заболевания, и его включение в стандартное ведение онкологических больных потребует не только проспективных рандомизированных исследований, но и синергетических междисциплинарных исследований в любом онкологическом учреждении, направленных на оценку состояния пациентов в каждом конкретном случае и решения вопроса, когда необходимо, следует ли вообще и, если надо, то как практически реализовывать применение ДСАРТТ в каждом индивидуальном клиническом наблюдении.
Вклад автора. Автор подтверждает единоличную ответственность за следующее: концепцию и дизайн исследования, сбор данных, анализ и интерпретацию результатов, подготовку рукописи.
Финансирование. Источник финансирования отсутствует.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Данное обзорное исследование было основано на опубликованных работах и поэтому не требовало одобрения этического комитета.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Iyengar P, Wardak Z, Gerber DE, Tumati V, Ahn C, Hughes RS, et al. Consolidative Radiotherapy for Limited Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Jan 11;4(1):e173501. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.3501.
2. Ost P, Reynders D, Decaestecker K, Fonteyne V, Lumen N, De Bruycker A, et al. Surveillance or Metastasis-Directed Therapy for Oligometastatic Prostate Cancer Recurrence: A Prospective, Randomized, Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol. 2018 Feb 10;36(5):446-453. doi: 10.1200/JTO.2017.75.4853.
3. Gomez DR, Tang C, Zhang J, Blumenschein GR Jr, Hernandez M, Lee JJ, et al. Local Consolidative Therapy Vs. Maintenance Therapy or Observation for Patients With Oligometastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Long-Term Results of a Multi-Institutional, Phase II, Randomized Study. J Clin Oncol. 2019 Jun 20;37(18):1558-1565. doi: 10.1200/JTO.19.00201.
4. Palma DA, Olson R, Harrow S, Gaede S, Louie AV, Haasbeek C, et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus standard of care palliative treatment in patients with oligometastatic cancers (SABR-COMET): a randomised, phase 2, open-label trial. Lancet. 2019 May 18;393(10185):2051-2058. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32487-5.
5. Petrelli F, Comito T, Barni S, Pancera G, Scorsetti M, Ghidini A; SBRT for CRC liver metastases. Stereotactic body radiotherapy for colorectal cancer liver metastases: A systematic review. Radiother Oncol. 2018 Dec;129(3):427-434. doi: 10.1016/j.radonc.2018.06.035.
6. Al-Shafa F, Arifin AJ, Rodrigues GB, Palma DA, Louie AV. A Review of Ongoing Trials of Stereotactic Ablative Radiotherapy for Oligometastatic Cancers: Where Will the Evidence Lead? Front Oncol. 2019 Jun 21;9:543. doi: 10.3389/fonc.2019.00543.
7. Hellman S, Weichselbaum RR. Oligometastases. J Clin Oncol. 1995 Jan;13(1):8-10. doi: 10.1200/JTO.1995.13.1.8.
8. De Ruysscher D, Wanders R, van Baardwijk A, Dingemans AM, Reymen B, Houben R, et al. Radical treatment of non-small-cell lung cancer patients with synchronous oligometastases: long-term results of a prospective phase II trial (Nct01282450). J Thorac Oncol. 2012 Oct;7(10):1547-55. doi: 10.1097/JTO.0b013e318262caf6.
9. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, Flanders AE, Gaspar LE, Schell MC, et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet. 2004 May 22;363(9422):1665-72. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16250-8.
10. Guckenberger M, Lievens Y, Bouma AB, Collette L, Dekker A, deSouza NM, et al. Characterisation and classification of oligometastatic disease: a European Society for Radiotherapy and Oncology and European Organisation for Research and Treatment of Cancer consensus recommendation. Lancet Oncol. 2020 Jan;21(1):e18-e28. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30718-1.
11. Szturz P, Vermorken JB. Oligometastatic Cancer: Key Concepts and Research Opportunities for 2021 and Beyond. Cancers (Basel). 2021 May 21;13(11):2518. doi: 10.3390/cancers13112518.
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
Lievens Y, Guckenberger M, Gomez D, Hoyer M, Iyengar P, Kindts I, et al. Defining oligometastatic disease from a radiation oncology perspective: An ESTRO-ASTRO consensus document. Radiother Oncol. 2020 Jul;148:157-166. doi: 10.1016/j.radonc.2020.04.003. Fong Y, Cohen AM, Fortner JG, Enker WE, Turnbull AD, Coit DG, Marrero AM, Prasad M, Blumgart LH, Brennan MF. Liver resection for colorectal metastases. J Clin Oncol. 1997 Mar;15(3):938-46. doi: 10.1200/JTO.1997.15.3.938.
Fong Y, Fortner J, Sun RL, Brennan MF, Blumgart LH. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg. 1999 Sep;230(3):309-18; discussion 318-21. doi: 10.1097/00000658-199909000-00004. Simmonds PC, Primrose JN, Colquitt JL, Garden OJ, Poston GJ, Rees M. Surgical resection of hepatic metastases from colorectal cancer: a systematic review of published studies. Br J Cancer. 2006 Apr 10;94(7):982-99. doi: 10.1038/sj.bjc.6603033.
De Ruysscher D, Wanders R, van Baardwijk A, Dingemans AM, Reymen B, Houben R, et al. Radical treatment of non-small-cell lung cancer patients with synchronous oligometastases: long-term results of a prospective phase II trial (Nct01282450). J Thorac Oncol. 2012 Oct;7(10):1547-55. doi: 10.1097/JTO.0b013e318262caf6.
Reyes DK, Pienta KJ. The biology and treatment of oligometastatic cancer. Oncotarget. 2015 Apr 20;6(11):8491-524. doi: 10.18632/oncotarget.3455.
Lewis SL, Porceddu S, Nakamura N, Palma DA, Lo SS, Hoskin P, et al. Definitive Stereotactic Body Radiotherapy (SBRT) for Extracranial Oligometastases: An International Survey of >1000 Radiation Oncologists. Am J Clin Oncol. 2017 Aug;40(4):418-422. doi: 10.1097/COC.0000000000000169.
Gundem G, Van Loo P, Kremeyer B, Alexandrov LB, Tubio JMC, Papaemmanuil E, et al. The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer. Nature. 2015 Apr 16;520(7547):353-357. doi: 10.1038/nature14347. Epub 2015 Apr 1. Erratum in: Nature. 2020 Aug;584(7820):E18.
Деньгина Н.В., Митин Т. В., Тимофеев И.В., Усычкин С.В. Лучевая терапия при олигометастатическом раке. Злокачественные опухоли. 2020;10(3):5-14. Olson R, Jiang W, Liu M, Bergman A, Schellenberg D, Mou B, Alexander A, et al. Treatment With Stereotactic Ablative Radiotherapy for Up to 5 Oligometastases in Patients With Cancer: Primary Toxic Effect Results of the Nonrandomized Phase 2 SABR-5 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022 Nov 1;8(11):1644-1650. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.4394. Palma DA, Haasbeek CJ, Rodrigues GB, Dahele M, Lock M, Yaremko B, Olson R, Liu M, Panarotto J, Griffioen GH, Gaede S, Slotman B, Senan S. Stereotactic ablative radiotherapy for comprehensive treatment of oligometastatic tumors (SABR-COMET): study protocol for a randomized phase II trial. BMC Cancer. 2012 Jul 23;12:305. doi: 10.1186/1471-2407-12-305. Olson R, Liu M, Bergman A, Lam S, Hsu F, Mou B, et al. Population-based phase II trial of stereotactic ablative radiotherapy (SABR) for up to 5 oligometastases: SABR-5. BMC Cancer. 2018 Oct 4;18(1):954. doi: 10.1186/s12885-018-4859-7.
Palma DA, Olson R, Harrow S, Correa RJM, Schneiders F, Haasbeek CJA, et al. Stereotactic ablative radiotherapy for the comprehensive treatment of 4-10 oligometastatic tumors (SABR-COMET-10): study protocol for a randomized phase III trial. BMC Cancer. 2019 Aug 19;19(1):816. doi: 10.1186/s12885-019-5977-6.
Guckenberger M, Ost P. Stereotactic Body Radiotherapy in Patients with Rare Oligometastatic Cancers (OligoRARE) (OligoRARE). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04498767. Available online:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04498767?id=NCT04498767&draw=2&rank=1&load= cart (accessed on 18 April 2023).
Al-Shafa F, Arifin AJ, Rodrigues GB, Palma DA, Louie AV. A Review of Ongoing Trials of Stereotactic Ablative Radiotherapy for Oligometastatic Cancers: Where Will the Evidence Lead? Front Oncol. 2019 Jun 21;9:543. doi: 10.3389/fonc.2019.00543.
27. Li GJ, Arifin AJ, Al-Shafa F, Cheung P, Rodrigues GB, Palma DA, Louie AV. A review of ongoing trials of stereotactic ablative radiotherapy for oligometastatic disease in the context of new consensus definitions. Ann Palliat Med. 2021 May;10(5):6045-6051. doi: 10.21037/apm-20-847.
28. Kinj R, Muggeo E, Schiappacasse L, Bourhis J, Herrera FG. Stereotactic Body Radiation Therapy in Patients with Oligometastatic Disease: Clinical State of the Art and Perspectives. Cancers (Basel). 2022 Feb 23;14(5):1152. doi: 10.3390/cancers14051152.
29. Atezolizumab with Stereotactic Ablative Radiotherapy in Patients with Metastatic Tumours (SABR-PDL1). Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02992912 (accessed on 18 April 2023).
30. Atezolizumab With Stereotactic Ablative Radiotherapy in Patients With Metastatic Tumours (SABR-PDL1). Available online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02992912?tab=history&a=2 (accessed on 18 April 2023).
31. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, Vicente D, Murakami S, Hui R, et al.; PACIFIC Investigators. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929. doi: 10.1056/NEJMoa1709937.
Bernstein MB, Krishnan S, Hodge JW, Chang JY. Immunotherapy and stereotactic ablative
radiotherapy (ISABR): a curative approach? Nat Rev Clin Oncol. 2016 Aug;13(8):516-24. doi:
10.1038/nrclinonc.2016.30.
Информация об авторе
Георгий Александрович Паньшин - д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории лучевой терапии и комплексных методов лечения онкологических заболеваний научно-исследовательского отдела комплексной диагностики заболеваний и радиотерапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России. SPIN-код: 3159-5642, Author ID:756633, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1106-6358
Information about the author
Georgy A. Panshin - Doctor of Medical Sciences, Professor, Chief Researcher of the Laboratory of Radiation Therapy and Integrated Methods of Treatment of Cancer Diseases, Research Department of Integrated Disease Diagnostics and Radiotherapy, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR). SPIN-code: 3159-5642, AuthorID: 756633, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1106-6358
