CC BY
3
ВЕСТНИК РОССИЙСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РЕНТГЕНОРАДИОЛОГИИ (ВЕСТНИК РНЦРР), 2024, Т. 2024, № 1
ОБЗОР
Олигометастатическая болезнь и дистанционная стереотаксическая абляционная радиотерапии тела. Часть III. Рак предстательной железы
Г.А. Паньшин
ФГБУ "Российский научный центр рентгенорадиологии" Минздрава России, Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86
Для цитирования: Паньшин Г.А. Олигометастатическая болезнь и дистанционная стереотаксическая абляционная радиотерапии тела. Часть III. Рак предстательной железы. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2024; 2024(1):14-26. EDN: OTUPYQ
Адрес для корреспонденции: Георгий Александрович Паньшин, e-mail: [email protected]
Статья поступила в редакцию 12.12.2023; одобрена после рецензирования 13.02.2024; принята к публикации 19.02.2024.
Резюме
Данная статья является продолжением начального цикла статей, посвященных современному состоянию вопроса о роли дистанционной стереотаксической абляционной радиотерапии тела (ДСАРТТ) при олигометастатической болезни (ОМБ). В первом сигнальном сообщении по данной проблеме (Вестник РНЦРР. 2023. Т. 23, №3) были освещены общие вопросы, связанные с применением ДСАРТТ у больных с ОМБ. В последующих публикациях уже было оценено современное состояние вопроса о реализации ДСАРТТ при ОМБ рака легкого и молочной железы. Для того, чтобы не было какой-либо двусмысленности при определении ОМБ при раке предстательной железы (РПЖ), которое может возникать, как при гормонально-чувствительных опухолях, так и в клинической практике у больных с кастрационно-резистентным РПЖ, в данной статье рассматриваются вопросы, связанные только с олигометастатическим гормоночувствительным РПЖ, а именно: биология, доказательства и противоречия, касающиеся синхронного ДСАРТТ de novo олигометастатического гормоночувствительного РПЖ.
Ключевые слова: синхронный олигометастатический гормоночувствительный рак простаты de novo; дистанционная стереотаксическая абляционная радиотерапия тела.
Oligometastatic disease and remote stereotactic body ablative radiotherapy. Part IIII. Prostate cancer
G.A. Panshin
Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR), 86 Profsoyuznaya St., Moscow, 117997, Russia
For citation: Panshin G.A. Oligometastatic disease and distant Stereotactic ablative body radiotherapy. Part III. Prostate cancer. Vestnik of the Russian Scientific Center of Roentgenoradiology. 2024; 2024(1):14-26. (In Russ.). EDN: OTUPYQ
Address for correspondence: Georgy A. Panshin, e-mail: [email protected]
The article was submitted on December 12, 2023; approved after reviewing on February 13, 2024; accepted for publication on February 19, 2024.
Summary
This article is a continuation of the initial series of articles devoted to the current state of the issue of the role of remote stereotactic ablative radiotherapy of the body (RSABRT) in oligometastatic disease (OMD). In the first signal message on this problem (Vestnik of the Russian Scientific Center of Roentgenoradiology. 2023; 2023(3)), general issues related to the use of RSABRT in patients with OMD were highlighted. In subsequent publications, the current state of the issue of the implementation of RSABRT in the OMD of lung and breast cancer has already been assessed. In order to avoid any ambiguity in the definition of OMD in prostate cancer, which can occur both in hormone-sensitive tumors and in clinical practice in patients with castration-resistant prostate cancer, this article addresses issues related only to oligometastatic hormone-sensitive prostate cancer, namely, the biology, evidence, and controversies regarding synchronous de novo RSABRT of oligometastatic hormone-sensitive prostate cancer.
Key words: synchronous oligometastatic hormone-sensitive prostate cancer de novo, external beam stereotactic ablative radiotherapy of the body
Введение
Рак предстательной железы (РПЖ) является вторым по распространенности злокачественным новообразованием и шестой по частоте причиной смерти от рака среди мужчин во всем мире [1]. По данным GLOBOCAN 2020, в 2020 году во всем мире было зарегистрировано почти полтора миллиона новых случаев РПЖ и около 400 000 случаев смерти, связанных с этим онкологическим заболеванием [2]. Метастатический гормоночувствительный рак простаты (МГЧРП) de novo составляет 5-10% всех диагнозов РПЖ и является причиной почти 50% смертей, связанных с данной патологией [3,4]. В настоящее время выявляемая заболеваемость МГЧРП de novo растет в экономически развитых странах, вероятнее всего, из-за внедрения новых диагностических инструментов в визуализации РПЖ, таких как PSMA-PET, и сокращения оппортунистического скрининга, связанного с определением простатического специфического антигена (ПСА) [5-7] .
МГСПП de novo характеризуется агрессивным течением с более коротким временем возникновения кастрационной резистентности и худшей общей выживаемостью (ОВ) в отличие от метахронного олигометастатического РПЖ [8]. Правда, следует отметить, что с 2015 года прогноз лечения МГСПП несколько улучшился, благодаря внедрению в клиническую практику новых гормональных и химиотерапевтических препаратов в сочетании с андрогендепривационной терапией, проводимой на первом этапе специального лечения [915]. В спектре РПЖ его олигометатическое состояние охватывает три различные шкалы заболевания: олигометастатический рак de novo (при поступлении), олигорекуррентный рак (после местного лечения) и олигопрогрессия (после системного лечения метастатического заболевания). Каждое из этих состояний может иметь различный биологический потенциал и, соответственно, свою реализованную клиническую картину проявления.
Поскольку первичная локализация опухолевого процесса является одним из наиболее важных факторов, влияющих на окончательные результаты специального лечения, в данной статье я попытался кратко осветить вопросы, связнныые с полученными на сегодняшний день результатами уже проведенных (или проводимых) проспективных исследований и метаанализов, посвященных оценке результатов дистанционной стереотаксической абляционной радиотерапии тела (ДСАРТТ) у пациентов с синхронным олигометастатическим гормоночувствительным РПЖ de novo. В данной статье я руководствовался новой классификацией, принятой группой международных экспертов, представляющих
Европейскую организацию по исследованию и лечению рака (EORTC) и Европейское общество лучевой терапии и онкологии (ESTRO), позволяющей более предметно определять стратегии применяющегося радиотерапевтического лечения в различных состояниях олигометастатического заболевания (ОМЗ) [16]. В этой классификации выделяется четыре основных состояния (категории) олигометастатической болезни (ОМБ), а именно синхронная ОМБ или олигометастаз de novo, олигорецидив (метахронная ОМБ), олигопрогрессирование (метахронная ОМБ), олигоперсистенция] [17], с последующими, опубликованными в 2020 г., общими консенсусными рекомендациями по классификации и номенклатуре ОМЗ [18]. В настоящее время термин «олигометастаз de novo» относится к недавно диагностированному раку с несколькими метастазами, возникающими одновременно с первичной опухолью. Олигорецидив регистрируется у пациентов, которые лечились от метастатического заболевания и имеют рецидив в нескольких новых метастатических областях. Олигопрогрессия наблюдается у пациентов, у которых опухолевый процесс контролируются системным противоопухолевым лечением и прогрессирует только в нескольких метастатических очагах. Олигоперсистенция относится к пациентам, которые реагируют на системное лечение, но все еще имеют несколько метастатических очагов. Весьма важным обстоятельством является то, что у больного могут наблюдаться динамические переходы между олигорецидивным, олигопрогрессирующим и олигоперсистирующим заболеванием в зависимости от ответа на местную и системную противоопухолевую терапию. Руководящий комитет Европейского общества лучевой терапии и онкологии (ESTRO), состоящий из экспертов-онкологов по РПЖ достиг консенсуса по конкретным вопросам, представляющим интерес для сообщества радиационной онкологии при лечении пациентов с олигометастатическим РПЖ, включая дозы, объемы и методы радиотерапии, а также показания к лечению и сочетание с системной терапией. Одновременно с этим были предложены рекомендации в отношении отбора пациентов и рутинного использования позитронно-эмиссионной томографии с простат-специфическим мембранным антигеном (ПСМА ПЭТ) для последующего наблюдения за пациентами [19]. На сегодняшний день во всем мире РПЖ является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований, поражающих мужчин, у большинства из которых, с появлением усовершенствованной молекулярной визуализации, обнаруживается ОМЗ либо при первичной диагностике, либо во время развития биохимического рецидива заболевания. Для ОМЗ не существует строгого официального определения, поскольку в исторических и текущих исследованиях используются различные критерии его обозначения. Таким образом, интенсификация специального лечения пациентов с ОМЗ стала в настоящее время областью повышенного интереса к его практическому применению.
Основная часть
Как известно, понятие "олигометастатическая болезнь" впервые было предложено Hellman и Weichselbaum в 1995 году для выделения пациентов с незапущенной стадией распространенного онкологического процесса, включающей его локализованное происхождение и, одновременно, метастатическое распространение заболевания [20]. Через 16 лет те же авторы подчеркнули многообещающую роль местных противоопухолевых методов лечения, называя их потенциально лечебными, уже в строго отобранных подгруппах пациентов с наличием ограниченного числа отдаленных метастазов (от 1 до 5) и метастатически пораженными отдаленными органами (< 2) с контролируемыми первичными опухолями [21]. Таким образом, ОМЗ может считаться заболеванием с особыми свойствами опухолевого процесса, отличными от полиметастатического заболевания. В настоящее время большинство исследователей придерживается того мнения, что существуют последовательные этапы в процессе метастазирования опухолевого процесса, при котором первоначально происходит потеря в самой опухоли клеточной адгезии с последующим усилением подвижности опухолевой клетки и инвазия первичной опухоли в сосуды с циркуляцией в них опухолевых клеток, а затем их закрепление в новом органе в виде
образования метастатического очага. Точное количество метастазов, необходимое для установления понятия «олигометастазы» первоначально четко не было определено, в связи с чем в большинстве последующих исследований, оценивающих ОМЗ, особенно в самых последних клинических испытаниях и клинических обзорах, участвовали пациенты с пятью или менее метастазами [22, 23]. Эту клиническую ситуацию можно констатировать либо во время первоначальной диагностики (с синхронными метастазами), и в этот момент она считается ОМЗ de novo, либо в рецидивирующих условиях (с метахронными метастазами), которая считается уже олигорекуррентным заболеванием [24]. У тех больных, у которых уже диагностировано метастатическое заболевание, в любой момент существует вероятность дальнейшего появления новых метастатических очагов, начиная от единичного поражения до системного их распространения. Традиционно системная противоопухолевая терапия была основой специального лечения этих пациентов, а радиотерапия использовалась лишь для паллиативного лечения, если это оправдывалось клинической ситуацией [25,26].
В последнее время эта парадигма специального лечения метастатического РПЖ начала меняться, особенно в условиях олигометастатического, олигорекуррентного и олигопрогрессирующего заболевания [27-29]. Как у больных с подтвержденными морфологически развившимися метастазами, так и у пациентов, которые не желают или которым противопоказано, из-за сопутствующих заболеваний, проведение стандартной инвазивной оценки метастатического процесса, именно ДСАРТТ стала альтернативой хирургическому.вмешательству. Касаясь специального лечение олигометастатического РПЖ, следует подчеркнуть отсутствие единообразия в первоначальной диагностике объёма опухолевого поражения. Предварительный этап традиционного определения ОМЗ основан на оценке количества поражений, обнаруженных при первичном проведении этапа диагностического поиска. Кроме того, различие между синхронным заболеванием, при котором простата традиционно не подвергается локальному противоопухолнвому лечению (de novo или первичные метастазы), и метахронным заболеванием, при котором первичная опухоль ранее уже становилась объектом специального противоопухолевого воздействия, является весьма существенным. Хотя первичное и рецидивирующее ОМЗ являются различными биологическими состояниями, влияние этого различия на последующее противоопухолевое лечение представляется недостаточно определенным. Для специального противоопухолевого лечения первичного олигометастатического РПЖ de novo представляется наиболее целесообразным трехуровневый подход: во-первых, проведение локальной консолидирующей терапии первичной опухоли, во-вторых, реализация локальной противоопухолевой терапии, направленной на метастазы и, в-третьих, осуществление системной химиогормональной терапии. Наряду с этим, остаются вопросы относительно способов реализации методических подходов к проведению консолидирующей терапии первичной опухоли и ее воздействия на отдаленные метастазы, а также определения оптимальных сроков и продолжительности проведения андроген-депривационной терапии которые, в целом, по-прежнему, остаются дискуссионными [30-32]. Лечебная тактика у пациентов с РПЖ de novo вызывает вполне определенные споры, особенно в отношении применения местной противоопухолевой терапии, направленной на метастазы. Это обстоятельство во многом соответствует неоднозначным руководствам и клиническим рекомендациям, представленным, в частности, национальной комплексной онкологической сетью (NCCN, США) по РПЖ, в которых говорится, что применение ДСАРТТ в условиях наличия метастазов может рассматриваться лишь в следующих условиях: 1) ограниченного метастатического заболевания, когда желательна абляция (например, надвигающаяся угроза перелома или ущемления спинномозговых нервов/позвонков); 2) при олигометастатическом прогрессировании, когда основной целью является возможное продление периода длительности жизни больных без прогрессирования основного заболевания или 3) при наличии симптоматического поражения в ранее пролеченной области или непосредственно рядом с ней [33]. Необходимо также отметить, что в настоящее время оптимальное клиническое ведение мужчин с de novo олигометастатическим РПЖ стало более важным, чем
когда-либо, из-за появления усовершенствованной молекулярной визуализации, такой как PSMA-PET, которая привела к увеличению числа пациентов с диагнозом ОМЗ из-за его повышенной чувствительности и специфичности, по сравнению с традиционными визуализационными методами диагностики данного опухолевого процесса [34].
Радиотерапия при олигометастатическом заболевании РПЖ de novo
Исследования возможностей практического использования радиотерапии при ОМЗ de novo были направлены на изучение роли: 1) противоопухолевого лечения первичной опухоли и 2) одновременного противоопухолевого воздействия, как на первичный опухолевый очаг, так и на олигометастазы. Группа STAMPEDE провела рандомизированное контролируемое исследование третьей фазы в 117 больницах Швейцарии и Великобритании, в котором исследовала применение радиотерапии первичной опухоли у мужчин с первично диагностированным метастатическим РПЖ. В одном из вариантов этого исследовании, 2061 мужчина с метастатическим РПЖ с любым количеством метастазов, подтвержденных сканированием костей и визуализацией мягких тканей (в основном КТ брюшной полости/таза; ПЭТ-сканирование не проводилось) были рандомизированы для проведения только системной терапии в виде андрогенной депривации с доцетакселом (n=1029, контрольная группа) и с одновременным применением системной терапии и радиотерапии на область простаты (n=1032, основная группа). Костные метастазы не подвергались облучению; системное лечение предусматривало пожизненную андрогенную депривацию, а мужчины, которым проводилась радиотерапия, получали либо ежедневно (55 Гр за 20 фракций в течение 4 недель), либо еженедельно (36 Гр за шесть фракций в течение 6 недель) по графику. который был номинирован до рандомизации. Одновременно высокая метастатическая нагрузка определялась как 4+ метастазов в костях с одним или более метастазами за пределами тел позвонков или таза, или висцеральные метастазы, или и то, и другое. Считалось, что все остальные пациенты имеют низкую метастатическую нагрузку [35]. При анализе полученных результатов использовались пропорциональные риски Кокса и гибкие параметрические модели, скорректированные с учетом факторов стратификации. Было выявлено, что радиотерапия простаты способствовала повышению безрецидивной выживаемости (p<0,0001), но не улучшала общую выживаемость пациентов с впервые диагностированным РПЖ. В рамках этого же исследования были проанализированы результаты лечения 1939 из 2061 мужчин (средний возраст 63 года), у которых были метастазы в костях. Количество костных метастазов было напрямую связано с показателями общей и безрецидивной выживаемости больных, в зависимости от проведения радиотерапии на предстательную железу, причем эта связь наиболее четко прослеживалась у больных, имеющих до 3 -х костных метастазов. Так, повышение этих показателей выявлялось у пациентов без наличия висцеральных метастазов и с 3-мя или меньшим количеством метастазов в костях. У пациентов с 4-мя и более костными метастазами или любыми другими висцеральными метастазами данная тенденция не прослеживалась. Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало, что повышение общей и безрецидивной выживаемости больных метастатическим РПЖ с 3-мя или меньшим количеством костных метастазов и без наличия висцеральных метастазов связано с проведением облучения предстательной железы [36]. Только у 5% пациентов в группе больных, которым проводилась радиотерапия, отмечалась токсичность 3-й (G3) или 4-й (G4) степени выраженности, и не было выявлено 5-й степени (G5) токсичности, что указывает на то, что потенциальная польза от проведения местной противоопухолевой радиотерапии при ОМЗ de novo не сопровождается проявлениями выраженной токсичности [35]. Более того, наряду с клинической эффективностью, противоопухолевая местная радиотерапия представляется к тому же вполне рентабельной. В исследовании экономической эффективности с использованием данных о мужчинах с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы низкой степени тяжести (без висцеральных метастазов и менее 5 метастазов в кости), полученных в ходе испытания STAMPEDE, было установлено, что облучение простаты (первичной опухоли) в
дополнение к гормональной терапии ассоциируется с более длительной выживаемостью пациентов по сравнению с моногормональной терапией и, следовательно, экономией > 30 000 долларов США в пожизненных расходах на последующее наблюдение [37].
HORRAD - еще одно исследование фазы III, в котором также изучалось влияние местного радиотерапевтического лечения на предстательную железу в условиях олигометастатического РПЖ de novo. В данном исследовании 432 мужчины с ранее нелеченным РПЖ de novo, уровнем ПСА>20 нг/мл (медиана 142 нг/мл) и практически неограниченным количеством метастазов (<5, 5-15 или большее число поражений) в кости (сканирование костей) были рандомизированы для получения только гормонотерапии или гормонотерапии с одновременной радиотерапией на первичную опухоль (суммарная очаговая доза составляла 70 Гр за 35 фракций в течение 7 недель, или 57,76 Гр за 19 фракций, подводимых три раза в неделю). Метастатическую нагрузку при рандомизации оценивали с помощью сцинтиграфии всего тела и результатов КТ или МРТ-исследований. Авторы пришли к выводу, что включение лучевой терапии, направленной на первичный очаг опухоли, вместе с гормональной терапией у пациентов с первичным метастатическим поражением костей de novo не показало существенной разницы в общей выживаемости, но время до прогрессирования ПСА увеличивалось при использовании дополнительной лучевой терапии (15 против 12 месяцев), хотя, по их общему мнению, для окончательного суждения по этому вопросу необходимы дополнительные исследования [38]. Хотя данное исследование может поставить под сомнение пользу от проведения местной радиотерапевтической противоопухолевой терапии на область простаты при олигометастазах, объединенный анализ исследований STAMPEDE и HORRAD показал 7%-ное улучшение 3-х летней выживаемости у пациентов с менее чем 5-ью метастазами в кости и которым проводилась радиотерапия на область предстательной железы (EQD2 < 72 Гр) одновременно с андрогенной депривационной терапией, по сравнению с теми, которым облучение простаты не проводилось. Таким образом, результаты проведенных исследований, констатирующие преимущество в 3-х летней выживаемости больных, которым проводилось облучение простаты, способствовало изменению ранее применяемой стандартной практики специального лечения у данной категории онкоурологических больных. Новым стандартом медицинской помощи больным РПЖ de novo становится радиотерапия первичной опухоли при синхронно метастазирующем РПЖ с низкой метастатической нагрузкой, определяемой как < 4 костных метастазов и отсутствии висцеральных метастазов, обнаруженных с помощью обычного стадирования. Этот стандарт основан на объединенных результатах обоих исследований в соответствии с метаанализом STOPCAP, демонстрирующим увеличение 3-летней общей выживаемости у 7% пациентов для этой группы больных с РПЖ [39]. У таких пациентов одновременно с андрогенной депривационной терапией радиотерапия простаты должна проводиться в дозе до 72 Гр (EQD2) с использованием установленных гипофракционированных или нормофракционированных схем с учетом индивидуальных характеристик пациента (обструкции, объема простаты, органы риска и т. д.) [40,41].
Роль местного специального противоопухолевого воздействия, в том числе и с применением радиотерапии, в условиях метастатического заболевания дополнительно изучается также и в проспективных исследованиях PEACE-1 и SWOG 1802. PEACE-1 представляет собой многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование фазы III, проводимое европейским консорциумом PEACE, в котором принимают участие 1173 мужчины из семи стран с синхронным de novo метастатическим гормоночувствительным РПЖ, которые были рандомизированы для сравнения клинической пользы применения андрогенной депривационной терапии с доцетакселом совместно с абиратероном или без него, с проведением местной радиотерапией или без нее [42-44]. В настоящее время результаты исследования еще не готовы для официальной публикации. Рандомизированное исследование III фазы SWOG S1802 со стандартной системной терапией против стандартной системной терапии и окончательного лечения (операция или облучение) опухоли простаты при первичном метастатическом РПЖ призвано сравнить общую
выживаемость у пациентов с данным видом противоопухолевого лечения [45]. Так как оба исследования включают пациентов с любым количеством метастатических поражений, окончательная значимость в условиях ОМЗ de novo представляется достаточно неопределенной. Концепция локального лечения первичной опухоли в дополнение к системной противоопухолевой терапии и тотальной эрадикационной терапии (ТЭТ), включающей, помимо облучения первичного очага, также и метастатические очаги, набирает обороты в клинической практике. Однако следует учитывать, что большинство данных о проведении, в частности, ТЭТ, получено на основании результатов относительно небольших ретроспективных исследований.
Например, исследование Римского университета, включавшее 37 ранее не лечившихся пациентов с раком простаты с <5 метастазами, которым была проведена ТЭТ, показало весьма многообещающие результаты: общая выживаемость и выживаемость без биохимического рецидива в течение 5 лет составили 65,4% и 39,3%, соответственно, при этом не было зарегистрировано ни одного случая острой или поздней токсичности >G3 [46]. В отдельном ретроспективном исследовании, включавшем 39 мужчин с метастазами только в кости (<2), Deantoni с соавторами продемонстрировали аналогичные благоприятные результаты ТЭТ: 4-летняя безрецидивная и общая выживаемость составила 53,3 % и 82,4 % соответственно. В этом исследовании также не было отмечено острой токсичности >G3, и не было зарегистрировано токсичности любой степени тяжести при радиотерапии метастатических очагов [47]. Единственное проспективное свидетельство применения тотальной эрадикационной терапии при впервые выявленном олигометастатическом РПЖ de novo исходит из одного проспективного регистрационного клинического исследования, в котором участвовало всего лишь 12 мужчин с наличием <5 метастазов, которым проводилось последовательное противоопухолевое лечение с неоадъювантной химиогормональной терапией, радикальной простатэктомией, +/- адъювантной радиотерапий простатического ложа/таза (при показаниях) с применением ДСАРТТ, в том числе и на олигометастазы, а также последующей адъювантной гормональной терапией. Медиана наблюдения составила 48,8 месяцев. Общая выживаемость достигла 100%. Неопределяемый уровень ПСА через 1, 2 и 3 года составил, соответственно, 12/12 (100%), 10/12 (83%) и 8/12 (67%). Среднее время до биохимического рецидива не было достигнуто. Результаты показали, что проведение ТЭТ у мужчин с впервые диагностированным олигометастатическим РПЖ вполне безопасно, не вызывает аддитивной токсичности и может привести к увеличению интервала неопределяемого уровня ПСА. Через 3 года у 8 (67%) мужчин не было биохимического рецидива и, более того, не было зарегистрировано ни острой токсичности >G3, ни поздней токсичности любой степени тяжести [48].
Текущее (завершение исследования: 2024-03-31) небольшое одногрупповое исследование фазы II (NCT03298087) также оценивает эффективность ТЭТ у пациентов с РПЖ de novo с выполнением простатэктомии, проведением ДСАРТТ на очаги метастазирования, послеоперационной фракционированнаой радиотерапинй на ложе опухоли (при определении pT > 3a, N1 или положительной границы резекции), с последующей 6-месячной гормонотерапией апалутамидом и абиратероном. Первичной конечной точкой является процент пациентов, достигших уровня ПСА в сыворотке <0,05 нг/мл через шесть месяцев после восстановления уровня тестостерона в сыворотке >150 нг/дл. Вторичные конечные точки включают время до биохимического прогрессирования, время до рентгенологического прогрессирования, время до начала альтернативной противоопухолевой терапии, специфическую выживаемость, качество жизни, связанное со здоровьем, безопасность и переносимость. До настоящего времени предварительные результаты исследования пока не опубликованы [49]. Оценивая вместе взятые результаты этих, сравнительно небольших по численности изучаемых пациентов исследований, можно сделать вывод о том, что тотальная эрадикационная терапия у мужчин с РПЖ de novo может быть дальнейшей осуществимой стратегией практического лечения с низким риском развития клинически значимой токсичности.
В то же время, как обсуждавшиеся выше исследования обнадеживают в отношении потенциала применения ТЭТ в условиях ОМБ, испытания фазы III остаются золотым стандартом для окончательной оценки преимуществ противоопухолевой терапии, направленной на очаги метастазирования в дополнение к местной терапии на область простаты у мужчин с ОМБ РПЖ. Одним из таких испытаний явилось, после почти 20 лет изучения методов лечения РПЖ, только что закончившееся (2023 г.) многоэтапное платформенное клиническое исследование STAMPEDE (примерно 12 000 участников, причем наблюдение за последними пациентами будет продолжаться вплоть до заключительного анализа в 2025 году). В одном из тестируемых вариантов, а именно в STAMPEDE Arm M, участвовали мужчины с олигометастатическим РПЖ de novo, которым проводилась местная противоопухолевая терапии (хирургическое вмешательство или радиотерапия), после чего они были рандомизированы для окончательной реализации системной терапии с проведением заключительной ТЭТ на очаги метастазирования или без нее. Однако в данном исследовании не принимали участие пациенты с висцеральными метастазами, а общая диагностика заболевания определялась только методами клинических исследований (КТ/МРТ грудной клетки/брюшной полости/таза, сканирование костей, КТ позитронно-эмиссионной томографии с холином) без использования более чувствительной в диагностическом плане молекулярной визуализации, такой, например, как PSMA-PET [50]. Это обстоятельство, даже без объявления полученных результатов, оставляет вопрос о том, какую оптимальную схему противоопухолевого лечения необходимо будет применять у мужчин с de novo ОМЗ простаты, диагностированного, в том числе и с помощью PSMA-PET-исследования, пока без определенного ответа.
В настоящее время продолжается рандомизированное исследование III фазы Canadian PLATON (NCT03784755), касающееся также местной абляционной терапии больных гормонально-чувствительным олигометастатическим РПЖ (n=410), в котором происходит рандомизация пациентов с применением ТЭТ или без нее (первичное завершение - 31 июля 2025 г.) [51]. Цель этого исследования: сравнить эффекты абляционной терапии (лучевой или хирургической) на всех участках заболевания в сочетании со стандартными методами лечения рака простаты, по сравнению со стандартными или обычными методами лечения, используемыми для лечения этого заболевания. Стандартным или обычным лечением заболевания является системная терапия, которая включает андрогендепривационную терапию с химиотерапией или гормональной терапией или без нее. Для уничтожения метастазов РПЖ в этом исследовании будет использоваться ДСАРТТ или хирургическое вмешательство. Как и в клиническом исследовании STAMPEDE Arm M, диагностика ОМБ de novo РПЖ в данном исследовании также предопределяет использование только клинических методов обследования без применения более чувствительной с диагностической точки зрения молекулярной визуализации. Вполне возможным представляется, что объединенные результаты данного исследования и исследования STAMPEDE Arm M, касающиеся применения тотальной консолидирующей терапии при синхронном de novo олигометастатическом гормоночувствительном РПЖ с незначительной распространенностью метастатического процесса (без висцеральных метастазов и наличия <5 костных метастазов) будут способствовать окончательному определению нового стандарта противоопухолевой терапии у данной категории онкоурологических больных, правда без учета выявления олигометастического статуса больных РПЖ, определяемого с помощью PSMA-PET-исследования. Возможно также будущее сравнительное использование этого нового стандарта противоопухолевой терапии у этой же категории онкоурологических больных, но выявленных уже с помощью современных высокотехнологичных ПЭТ-радиотрассеров. Здесь, правда, требуется необходимая осторожность при экстраполяции полученных ранее результатов на пациентов, визуализируемых с помощью более чувствительных методов (например, ПЭТ-ПСМА), так как не исключено возможное увеличение радиационной токсичности, связанное с необходимостью облучать дополнительно новые выявленные метастатические очаги. Окончательный ответ на этот вопрос можно будет получить только после сравнительного
анализа результатов будущих исследований, реализованных при соответствующих клинических испытаниях.
Заключение
Олигометастатический РПЖ представляет собой промежуточное состояние между локализованным заболеванием и распространенными метастазами, которое включает в себя целый спектр биологических особенностей заболевания и его клинического поведения. В настоящее время полученные результаты исследований при олигометастатическом РПЖ de novo продемонстрировали эффективность сочетания системной адрогендепривационной терапии с радиотерапией, направленной на первичный опухолевый очаг (предстательная железа) при ОМЗ. Дальнейшие, правда немногочисленные, исследования показали, что абляционная терапия, нацеленная на метастазы, улучшает местный контроль над опухолевым процессом и увеличивает выживаемость ряда больных без прогрессирования основного заболевания. С появлением методов визуализации нового поколения, особенно недавно одобренных ПЭТ-радиотрассеров на основе простатического специфического мембранного антигена, все чаще признается наличие ОМБ в диагностике первичного РПЖ, а ранние клинические испытания, направленные на удаление олигометастазов, позволили отсрочить применение системной терапии и улучшить результаты специфического лечения у отдельных пациентов.
Таким образом, планирование будущих клинических испытаний для окончательной оценки эффективности противоопухолевой терапии, направленной на очаги метастазирования, в частности, при ОМБ РПЖ de novo должны основываться на применении современных ПЭТ-радиотрассеров, способствующих реальному определению предварительной начальной стадии опухолевого процесса. Помимо прочего, необходимо еще многое изучить и узнать о биологических процессах, лежащих в основе олигометастатического состояния РПЖ. Необходимо будет выявить соответствующие визуализирующие и невизуализирующие прогностические биомаркеры, а также разработать возможную оптимальную терапевтическую стратегию на соответствующий период времени, направленную на повышение эффективности результатов специального лечения первичного олигометастатического РПЖ de novo.
Вклад автора. Автор подтверждает единоличную ответственность за следующее: концепцию и дизайн исследования, сбор данных, анализ и интерпретацию результатов, подготовку рукописи.
Финансирование. Источник финансирования отсутствует.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Данное обзорное исследование было основано на опубликованных работах и поэтому не требовало одобрения этического комитета.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Culp MB, Soerjomataram I, Efstathiou JA, Bray F, Jemal A. Recent Global Patterns in Prostate
Cancer Incidence and Mortality Rates. Eur Urol. 2020 Jan;77(1):38-52. doi: 10.1016/j.eururo.2019.08.005.
2. Prostate - Global Cancer Observatory. Доступно по адресу: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/27-Prostate-fact-sheet.pdf. Дата обращения: 07.08.2023.
3. Helgstrand JT, R0der MA, Klemann N, Toft BG, Lichtensztajn DY, Brooks JD, et al. Trends in
incidence and 5-year mortality in men with newly diagnosed, metastatic prostate cancer-A
population-based analysis of 2 national cohorts. Cancer. 2018 Jul 15;124(14):2931-2938. doi: 10.1002/cncr.31384.
4. Buzzoni C, Auvinen A, Roobol MJ, Carlsson S, Moss SM, Puliti D, et al. Metastatic Prostate
Cancer Incidence and Prostate-specific Antigen Testing: New Insights from the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. Eur Urol. 2015 Nov;68(5):885-90. doi: 10.1016/j.eururo.2015.02.042.
5. Weiner AB, Matulewicz RS, Eggener SE, Schaeffer EM. Increasing incidence of metastatic
prostate cancer in the United States (2004-2013). Prostate Cancer Prostatic Dis. 2016 Dec;19(4):395-397. doi: 10.1038/pcan.2016.30.
6. Hu JC, Nguyen P, Mao J, Halpern J, Shoag J, Wright JD, Sedrakyan A. Increase in Prostate Cancer
Distant Metastases at Diagnosis in the United States. JAMA Oncol. 2017 May 1;3(5):705-707. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.5465. Erratum in: JAMA Oncol. 2017 May 1;3(5):709.
7. Perera M, Papa N, Roberts M, Williams M, Udovicich C, Vela I, et al. Gallium-68 Prostate-specific
Membrane Antigen Positron Emission Tomography in Advanced Prostate Cancer-Updated Diagnostic Utility, Sensitivity, Specificity, and Distribution of Prostate-specific Membrane Antigen-avid Lesions: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol. 2020 Apr;77(4):403-417. doi: 10.1016/j.eururo.2019.01.049.
8. Piombino C, Oltrecolli M, Tonni E, Pirola M, Matranga R, Baldessari C, et al. de novo Metastatic
Prostate Cancer: Are We Moving toward a Personalized Treatment? Cancers (Basel). 2023 Oct 11;15(20):4945. doi: 10.3390/cancers15204945.
9. Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, Liu G, Jarrard DF, Eisenberger M, et al. Chemohormonal
Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015 Aug 20;373(8):737-746. doi: 10.1056/NEJMoa1503747.
10. James ND, Sydes MR, Clarke NW, Mason MD, Dearnaley DP, Spears MR, et al; STAMPEDE investigators. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet. 2016 Mar 19;387(10024):1163-1177. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01037-5.
11. Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, Alekseev BY, et al; LATITUDE Investigators. Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2017 Jul 27;377(4):352-360. doi: 10.1056/NEJMoa1704174.
12. James ND, de Bono JS, Spears MR, Clarke NW, Mason MD, Dearnaley DP, et al; STAMPEDE Investigators. Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy. N Engl J Med. 2017 Jul 27;377(4):338-351. doi: 10.1056/NEJMoa1702900.
13. Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, Begbie S, Chi KN, Chowdhury S, et al; ENZAMET Trial Investigators and the Australian and New Zealand Urogenital and Prostate Cancer Trials Group. Enzalutamide with Standard First-Line Therapy in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 11;381(2):121-131. doi: 10.1056/NEJMoa1903835.
14. Armstrong AJ, Shore ND, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, Holzbeierlein J, Villers A, et al. Efficacy
of Enzalutamide plus Androgen Deprivation Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer by Pattern of Metastatic Spread: ARCHES Post Hoc Analyses. J Urol. 2021 May;205(5):1361-1371. doi: 10.1097/JU.0000000000001568.
15. Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Chung BH, Pereira de Santana Gomes AJ, Given R, et al; TITAN Investigators. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 4;381(1):13-24. doi: 10.1056/NEJMoa1903307.
16. Szturz P, Vermorken JB. Oligometastatic Cancer: Key Concepts and Research Opportunities for 2021 and Beyond. Cancers (Basel). 2021 May 21;13(11):2518. doi: 10.3390/cancers13112518.
17. Guckenberger M, Lievens Y, Bouma AB, Collette L, Dekker A, deSouza NM, et al. Characterisation and classification of oligometastatic disease: a European Society for Radiotherapy and Oncology and European Organisation for Research and Treatment of Cancer consensus recommendation. Lancet Oncol. 2020 Jan;21(1):e18-e28. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30718-1.
18. Lievens Y, Guckenberger M, Gomez D, Hoyer M, Iyengar P, Kindts I, et al. Defining oligometastatic disease from a radiation oncology perspective: An ESTRO-ASTRO consensus document. Radiother Oncol. 2020 Jul;148:157-166. doi: 10.1016/j.radonc.2020.04.003.
19. Zilli T, Achard V, Dal Pra A, Schmidt-Hegemann N, Jereczek-Fossa BA, Lancia A, et al. Recommendations for radiation therapy in oligometastatic prostate cancer: An ESTRO-ACROP Delphi consensus. Radiother Oncol. 2022 Nov;176:199-207. doi: 10.1016/j.radonc.2022.10.005.
20. Hellman S, Weichselbaum RR. Oligometastases. J Clin Oncol. 1995 Jan;13(1):8-10. doi: 10.1200/JCO.1995.13.1.8.
21. Weichselbaum RR, Hellman S. Oligometastases revisited. Nat Rev Clin Oncol. 2011 Jun;8(6):378-382. doi: 10.1038/nrclinonc.2011.44.
22. Hong JC, Ayala-Peacock DN, Lee J, Blackstock AW, Okunieff P, Sung MW, et al. Classification for long-term survival in oligometastatic patients treated with ablative radiotherapy: A multi-institutional pooled analysis. PLoS One. 2018 Apr 12;13(4):e0195149. doi: 10.1371/journal.pone.0195149.
23. Palma DA, Olson R, Harrow S, Gaede S, Louie AV, Haasbeek C, et al. Stereotactic Ablative Radiotherapy for the Comprehensive Treatment of Oligometastatic Cancers: Long-Term Results of the SABR-COMET Phase II Randomized Trial. J Clin Oncol. 2020 Sep 1;38(25):2830-2838. doi: 10.1200/Jœ.20.00818.
24. Foster CC, Weichselbaum RR, Pitroda SP. Oligometastatic prostate cancer: Reality or figment of imagination? Cancer. 2019 Feb 1;125(3):340-352. doi: 10.1002/cncr.31860.
25. Teo MY, Rathkopf DE, Kantoff P. Treatment of Advanced Prostate Cancer. Annu Rev Med. 2019 Jan 27;70:479-499. doi: 10.1146/annurev-med-051517-011947.
26. Catton CN, Gospodarowicz MK. Palliative radiotherapy in prostate cancer. Semin Urol Oncol. 1997 Feb;15(1):65-72. PMID: 9050141.
27. Parker CC, James ND, Brawley CD, Clarke NW, Hoyle AP, Ali A, et al; Systemic Therapy for Advanced or Metastatic Prostate cancer: Evaluation of Drug Efficacy (STAMPEDE) investigators. Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2018 Dec 1;392(10162):2353-2366. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32486-3.
28. Rao A, Vapiwala N, Schaeffer EM, Ryan CJ. Oligometastatic Prostate Cancer: A Shrinking Subset or an Opportunity for Cure? Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2019 Jan;39:309-320. doi: 10.1200/EDBK_239041.
29. Onal C, Kose F, Ozyigit G, Aksoy S, Oymak E, Muallaoglu S, et al. Stereotactic body radiotherapy for oligoprogressive lesions in metastatic castration-resistant prostate cancer patients during abiraterone/enzalutamide treatment. Prostate. 2021 Jun;81(9):543-552. doi: 10.1002/pros.24132.
30. Abrahamsson PA. Potential benefits of intermittent androgen suppression therapy in the treatment
of prostate cancer: a systematic review of the literature. Eur Urol. 2010 Jan;57(1):49-59. doi: 10.1016/j.eururo.2009.07.049.
31. Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S, van der Kwast T, et al; European Association of Urology. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol. 2014 Feb;65(2):467-79. doi: 10.1016/j.eururo.2013.11.002.
32. Attard G, Sydes MR, Mason MD, Clarke NW, Aebersold D, de Bono JS, Dearnaley DP, et al. Combining enzalutamide with abiraterone, prednisone, and androgen deprivation therapy in the STAMPEDE trial. Eur Urol. 2014 Nov;66(5):799-802. doi: 10.1016/j.eururo.2014.05.038.
33. Schaeffer EM, Srinivas S, Adra N, An Y, Barocas D, Bitting R, et al. NCCN Guidelines® Insights: Prostate Cancer, Version 1.2023. J Natl Compr Canc Netw. 2022 Dec;20(12):1288-1298. doi: 10.6004/jnccn.2022.0063.
34. Hofman MS, Lawrentschuk N, Francis RJ, Tang C, Vela I, Thomas P, et al; proPSMA Study Group Collaborators. Prostate-specific membrane antigen PET-CT in patients with high-risk prostate cancer before curative-intent surgery or radiotherapy (proPSMA): a prospective,
randomised, multicentre study. Lancet. 2020 Apr 11;395(10231):1208-1216. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30314-7.
35. Parker CC, James ND, Brawley CD, Clarke NW, Hoyle AP, Ali A, et al; Systemic Therapy for Advanced or Metastatic Prostate cancer: Evaluation of Drug Efficacy (STAMPEDE) investigators. Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2018 Dec 1;392(10162):2353-2366. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32486-3.
36. Ali A, Hoyle A, Haran AM, Brawley CD, Cook A, Amos C, et al. Association of Bone Metastatic Burden With Survival Benefit From Prostate Radiotherapy in Patients With Newly Diagnosed Metastatic Prostate Cancer: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Apr 1;7(4):555-563. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.7857.
37. Lester-Coll NH, Ades S, Yu JB, Atherly A, Wallace HJ 3rd, Sprague BL. Cost-effectiveness of Prostate Radiation Therapy for Men With Newly Diagnosed Low-Burden Metastatic Prostate Cancer. JAMA Netw Open. 2021 Jan 4;4(1):e2033787. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.33787. Erratum in: JAMA Netw Open. 2021 Feb 1;4(2):e210615.
38. Boevé LMS, Hulshof MCCM, Vis AN, Zwinderman AH, Twisk JWR, Witjes WPJ, et al. Effect on Survival of Androgen Deprivation Therapy Alone Compared to Androgen Deprivation Therapy Combined with Concurrent Radiation Therapy to the Prostate in Patients with Primary Bone Metastatic Prostate Cancer in a Prospective Randomised Clinical Trial: Data from the HORRAD Trial. Eur Urol. 2019 Mar;75(3):410-418. doi: 10.1016/j.eururo.2018.09.008.
39. Burdett S, Boevé LM, Ingleby FC, Fisher DJ, Rydzewska LH, Vale CL, et al; STOPCAP M1 Radiotherapy Collaborators. Prostate Radiotherapy for Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: A STOPCAP Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol. 2019 Jul;76(1):115-124. doi: 10.1016/j.eururo.2019.02.003.
40. Brenner DJ, Hall EJ. Fractionation and protraction for radiotherapy of prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 Mar 15;43(5):1095-1101. doi: 10.1016/s0360-3016(98)00438-6.
41. Vogelius IR, Bentzen SM. Dose Response and Fractionation Sensitivity of Prostate Cancer After External Beam Radiation Therapy: A Meta-analysis of Randomized Trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018 Mar 15;100(4):858-865. doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.12.011.
42. Fizazi K, Foulon S, Carles J, Roubaud G, McDermott R, Fléchon A, et al; PEACE-1 investigators.
Abiraterone plus prednisone added to androgen deprivation therapy and docetaxel in de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer (PEACE-1): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study with a 2x2 factorial design. Lancet. 2022 Apr 30;399(10336):1695-1707. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00367-1.
43. Prospective randomized phase III trial of androgen deprivation therapy with or without docetaxel with or without local radiation therapy with or without abiraterone acetate and prednisolone in patients with metastatic hormone-naive prostate cancer (2021). Доступно по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01957436/. Дата обращения: 28.03.2022.
44. Singh K. Triple therapy for metastatic castration sensitive prostate cancer: PEACE-1 trial. Indian J Urol. 2022 Oct-Dec;38(4):323-324. doi: 10.4103/iju.iju_200_22. Epub 2022 Oct 1. PMID: 36568470; PMCID: PMC9787448.
45. SWOG S1802: Phase III Randomized Trial of Standard Systemic Therapy (SST) Versus Standard Systemic Therapy Plus Definitive Treatment (Surgery or Radiation) of the Primary Tumor in Metastatic Prostate Cancer. Доступно по адресу: https://www.swog.org/clinical-trials/s1802. Дата обращения: 29.03.2022.
46. Reverberi C, Massaro M, Osti MF, Anzellini D, Marinelli L, Montalto A, et al. Local and metastatic curative radiotherapy in patients with de novo oligometastatic prostate cancer. Sci Rep. 2020 Oct 15;10(1):17471. doi: 10.1038/s41598-020-74562-3.
47. Deantoni CL, Fodor A, Cozzarini C, Fiorino C, Brombin C, Di Serio C, et al. Prostate cancer with
low burden skeletal disease at diagnosis: outcome of concomitant radiotherapy on primary tumor and metastases. Br J Radiol. 2020 Apr;93(1108):20190353. doi: 10.1259/bjr.20190353.
48. Reyes DK, Rowe SP, Schaeffer EM, Allaf ME, Ross AE, Pavlovich CP, et al. Multidisciplinary total eradication therapy (TET) in men with newly diagnosed oligometastatic prostate cancer. Med Oncol. 2020 Jun 10;37(7):60. doi: 10.1007/s12032-020-01385-7.
49. Parikh NR, Huiza C, Patel JS, Tsai S, Kalpage N, Thein M, et al. Systemic and tumor-directed therapy for oligometastatic prostate cancer: study protocol for a phase II trial for veterans with de novo oligometastatic disease. BMC Cancer. 2019 Apr 1;19(1):291. doi: 10.1186/s12885-019-5496-5.
50. Preisser F, Chun FK, Banek S, Wenzel M, Graefen M, Steuber T, et al. Management and treatment options for patients with de novo and recurrent hormone-sensitive oligometastatic prostate cancer. Prostate Int. 2021 Sep;9(3):113-118. doi: 10.1016/j.prnil.2020.12.003.
51. Canadian Cancer Research Group. A randomized phase III trial of local ablation therapy for hormone-sensitive oligometastatic prostate cancer [PLATON] (2022). Доступно по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03784755. Дата обращения: 18.04.2022.
Информация об авторе
Георгий Александрович Паньшин - д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории лучевой терапии и комплексных методов лечения онкологических заболеваний научно-исследовательского отдела комплексной диагностики заболеваний и радиотерапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России. SPIN-код: 31595642, Author ID:756633, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1106-6358
Information about the author
Georgy A. Panshin - Doctor of Medical Sciences, Professor, Chief Researcher of the Laboratory of Radiation Therapy and Integrated Methods of Treatment of Cancer Diseases, Research Department of Integrated Disease Diagnostics and Radiotherapy, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology. SPIN-code: 3159-5642, AuthorID: 756633, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1106-6358
