CC BY
39
Лекция
Lecture
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
УДК 616-099-092-098:614.88 DOI: 10.22141/2224-0586.6.85.2017.111601
Лисенко В.Й.
Харквська медична академ1я пюлядипломно! освти, м. Харк1в, Украна Харквська м1ська кл1н1чна л1карня № 21м. О.О. Шал1мова, м. Харк1в, Украна
Загальна концепщя токсичного дисгомеостазу та критичного стану при xiMi4HM травмi
Резюме. УлекцИ висвтлено сучасний погляд на nатобiохiмiчнi та метаболiчнi порушення, що ви-никають у критичних станах при тяжких отруеннях нейротропними речовинами. Пдкреслено, що ранне, практично одночасне з надходженням до оргатзму отрути, включення в патогенетич-ний ланцюг метаболiчних ланок визначае одну з головних особливостей патогенезу екзотоксичного шоку. Серед основних факторiв токсичного ушкодження та наступног загибелi клтин в умовах отруень високотоксичними ксеноботиками видлено оксидативний стрес. Висвiтленi енергоза-лежт мехатзмирозвитку гтокси та метаболiчноi адаптаци нарiвнi клтин. Ключовi слова: отруення; критичний стан; метаболiчнi порушення; оксидативний стрес; адаптащя
На сучасному етат розвитку токсикологи для ви-вчення взаемоди багатьох речовин iз живими системами особливу актуальшсть набувае едина концеп-цiя, що дозволяе з позицш загально! патологи розглядати мехашзми дл токсичних агентш, патогенез та клтку отруень. Осюльки основний принцип взаемоди отрути з оргашзмом зводиться до порушень рiвноваги з середовищем проживання та можливого вщновлення ще! динам!чно! рiвноваги, то найб!льш прийнятним для вивчення рiзних сторiн цих проце-сiв е вчення з гомеостазу. Тодi поняття «токсичнють» набувае новий, системний медико-бюлопчний змiст, що спiвзвучно з концепщею токсичного дисгомеостазу [6, 12]. Використання вчення з гомеостазу як загально! концепц!! х!м!чно! травми дозволяе з одних позицiй розглядати специфiчне та неспеци-фiчне, вибiркове та загальне в механiзмах дл токсичних речовин. У зв'язку iз цим будь-яка вiдповiдь, спрямована на вщновлення порушено! рiвноваги, вважаеться гомеостатичною реакцiею, а хiмiчнi ре-човини, що призводять до порушень цих реакцш, вiдносяться до дисгомеостатичних факторiв. Що стосуеться фармакологiчних засобiв, то при такому пiдходi вони виступають як коректори гомеостатич-них процесiв [10, 16]. Хiмiчнi речовини при надхо-дженнi в оргашзм порушують хiмiчну чистоту вну-тршнього середовища i вже на цш стад!! стикаються з першим ешелоном захисту — гомеостатичними ме-хашзмами детоксикацл Перебороти цю протидго
стае неможливим, коли кшьюсть ксенобiотика та швидюсть його надходження перевищують детокси-кацiйнi можливосп органiзму. Осюльки детоксика-ц1я вщбуваеться в бiомембранах, обов'язковою умо-вою л ефективностi е !х цшснють. Метаболiчна адаптацiя — головний мехашзм детоксикацл Ви-никнення бюлопчно значущого ефекту залежить вщ значимостi субстрату в життедiяльностi кштин, юну-вання резервного метаболiчного шляху, швидкосп регенерацл та дози отрути i особливо небезпечних «нервових отрут», як! ушкоджують клiтини-мiшенi [10, 13]. В основ! токсичного дисгомеостазу лежать порушення молекулярних мехашзм!в функцюну-вання бюх1м!чних систем (рецептор!в, ферменпв, бюмембран), що визначае одну з головних особливостей патогенезу екзотоксичного шоку: ранне, практично одночасне з надходженням до оргашзму отрути, включення в патогенетичний ланцюг мета-бол!чних ланок, як! при шших видах шоку звичайно бувають кшцевим пщсумком довгого ряду патолопч-них реакцш. Щ порушення вважаються первинними зрушеннями гомеостазу, а попм у патолопчний про-цес залучаються спряжен! бюлопчш системи, ! порушення р!вноваги функцюнальних систем стае поши-реним та значним, з'являються вторинш порушення гомеостазу, можуть утворюватися так зван! порочш кола. Типовою формою таких порушень е токсич-ний стрес, що перебиае на фон! характерних для отруення симптом!в. Головною його особливютю е
© «Медицина невщкладних стаыв», 2017 © «Emergency Medicine», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп: Лисенко В.Й., кафедра анестезюлопТ та штенсивноТ терапГ|', XapKiBCbKa медична академия пклядипломноТ освiти, вул. Амосова, 58, м. Харюв, 61176, УкраТна; e-mail: [email protected]
For correspondence: V. Lysenko, Department of anesthesiology and intensive care, Kharkiv State Medical Academy of Postgraduate Education, Amosova st., 58, Kharkiv, 61176, Ukraine; e-mail: [email protected]
маскування стресово! реакцГi з початку iнтоксикацГi типовими для дано! отрути симптомами отруення, i тiльки в подальшому проявляються загальнi бюхь мiчнi та функцюнальт зрушення, що характернi для вщповщно! стад!! стресу. Незважаючи на те, що стрес мае ушверсальне значения, в токсикологи вш спещ-ально не вивчався [13]. Маеться на увазi розмежу-вання системних ефекпв, що приписують безпосе-редньо д!! отрути, i опосередкованих, пов'язаних iз викликаних стресом зрушень. Вузловим питанням х!м!чно! патолог!! залишаеться спiввiдношения спе-цифiчного та неспецифiчного в ди х1м!чних речовин. На прикладi гострого отруення фосфороргашчними сполуками (ФОС) прослщковуеться визначена по-слщовнють розвитку патолопчного процесу з видь ленням пускового та лщируючих мехашзм!в: гальму-вання активност! ацетилхолшестерази (пусковий бюх!м!чний ефект); гшерхолшерпчш зрушення (ви-б!рковий ф!зюлог!чний ефект); токсичний стрес (не-специф!чний захисний мехашзм); гшокс!я (як про-вщний патогенетичний мехашзм); порушення кл!гинного метабол!зму (дистроф!чн! змши, апоп-тоз). Тобто т!льки два перших мехашзми вщносяться до специф!чних. Вщсутшсть одше! медично! класи-фжаци отрут частково пов'язана з тим, що багато отрут мають (проявляють) пол!тропну дго. Але за-лежно вщ провщного патогенетичного мехашзму отруення найб!льшу групу становлять гшоксичн! отрути [9, 12, 17]. Анал!зуючи токсичнють отрути, в основному керуються принципом ощнки переваж-но! д!! отрути на ту чи шшу фуикцiональну систему (серцево-судинну, дихальну, травлення та ш.) [13]. При цьому не завжди враховуеться наступна законо-м!ршсть в д!яльносп кожно! функцюнально! систе-ми (ФУС): загальна сума мехашзм!в, яка повертае вщхилений результат до початкового р!вня, завжди перевищуе суму вщхиляючих мехашзм!в (Анохш П.К.). Тобто в кожнш ФУС в нормальних умовах е запас мщносп, який дозволяе !й здолати будь-яю можлив! вщхиляюч! д!!. Це положення не знайшло ощнки в токсиколог!!, б!льше того, ефект супротиву сприймаеться школи як ютинний ефект само! отрути. Зрозум!ти ! пояснити цей факт дозволяе теор!я функцюнальних систем П.К. Анохша, яка розглядае оргашзм як вщкриту нер!вновюну, не!ерарх!чну систему, для яко! характерна фрактальшсть функцш. 1нтегральний п!дх!д дозволяе по-новому дивитись на мехашзми патолог!!. Тобто йдеться про безперервно-дискретну характеристику живо! системи при и вза-емод!! з навколишшм середовищем, у тому числ! з х!м!чними речовинами. З цих позицш збереження та вiдновления бюлопчно! цшсносп розглядаеться як процес реал!зацп та гомеок!нетично! взаемод!! бюло-пчного ! енергодинам!чного потенц!ал!в орган!зму [16, 24]. Токсичний стрес може розглядатися як гра-ничне загальне комплементарне напруження бюпо-тенц!алу та енергодинам!чного потенц!алу при д!! на оргашзм х!м!чних речовин, якщо забезпечення по-дальшо! життед!яльност! вимагае значного переви-щення повсякденних коливань (осциляц!й) квантового бюциклу. Селье розглядае стрес як суму вс!х
неспецифiчних бюлопчних феноменiв, що виника-ють у вщповщь на д!!, якi викликають загальний адаптацiйний синдром (ЗАС), i вш сам по co6i не е патологiчною реакцiею, а навпаки, захисною ф!зю-логiчною реакцiею на ушкодження як таке. Але цей синдром, подiбно iншим бiологiчним реакц!ям, не стае оптимально ефективним, якщо ушкоджуються слабкi ланки кл!гинно! маси т!ла (КМТ) чи ФУС [24]. Тому захворювання, при яких порушення цшс-ностi органiзму мають навиъ б1льше значения, н!ж специфiчний ефект патогенного агенту х!м!чно! ре-човини, вщносяться до хвороб адаптац!!. При патолог!! змши функц!й пов'язаш 3i структурою, що в арх!гектонищ ФУС в!дбиваеться на зворотн!й афе-рентац!!. в!домо, що ФУС р!зного р!вня оргашзац!! мають принципово однотипну арх!гектошку i включать настуиш загальнi, при цьому унiверсальнi для р!зних систем, периферичнi та центральш вузлов! механiзми: корисний пристосувальний результат як провщна ланка ФУС; рецептори результату; зворот-ну аферентац!ю, яка надходить в!д рецептор!в результату в центральш утворення ФУС; центр, що представляе вибране об'еднання функцюнальною системою нервових елемент!в р!зних р!вшв у спещ-альн! системн! мехашзми; виконавч! соматичн!, ве-гетативн! та ендокринш компоненти, що включають оргашзовану ц!леспрямовану повед!нку. У ФУС ме-табол!чного р!вня в!дсутня центральна арх!гектош-ка. Юнцевий метабол!чний продукт просто активуе або гальмуе прот!кання riei чи шшо! х!м!чно! реакц!!. Зворотна аферентац1я забезпечуе нормальну роботу ФУС. При ушкодженш (наприклад, х1м!чнш травм!) аксошв аферентних рецептор!в, як! знаходяться в кл!тинних структурах в!дпов!дних тканин, розрива-еться контур зворотно! аферентац!! i припиняе свою д1яльшсть певна ФУС, р!зко зб!льшуеться ц!на адаптац!!, функщональний стан орган!зму переходить в критичний стан. Адаптивн! регулююч! механ!зми стають недосконалими, i тод! в забезпечення гомео-стазу включаеться компенсаторна ланка адаптац!!, яка мае аваршний характер (зона авар!йного регулю-вання), метою яко! е збереження бюлопчно! цшс-ност! орган!зму в критичних станах [16, 24]. При токсичному дисгомеостаз! вона вже мае низьку енергетичну ефективн!сть та виснажеш структури, що супроводжуеться порушенням молекулярних ме-хан!зм!в фуикцiоиувания бюх!м!чних систем (рецеп-тор!в, фермент!в, бюмембран) та центрально! нерво-во! системи (ЦНС). Проте сама хвороба вже розглядаеться як порушення гармон!! з! зб!льшен-ням ентроп!! орган!зму i дез!нтеграц!!, а патолопя мембранно! структури кл!тин (як! м!стять аферентн! рецептори функцюнальних систем) вважаеться типовою для початку б!льшосп патолог!чних процеав [5, 12, 17]. Тому дисрегуляц1я на р!вн! окремо! системи не може вважатися провюником переходу критичного стану в термшальний. Таким провюником служить дисрегуляц!я на б!льш високому м1жсистем-ному р!вш, тобто на р!вн! взаемод!! р!зних функц!о-нальних систем, кожна з яких бере визначену участь в досягненш корисного результату. У випадках, коли
патогенний фактор продовжуе д!яти ! збшьшуються структурн! ушкодження, формуються ФУС, як! по-винш забезпечити корисний пристосувальний результат для виживання та збер!гання життево важли-вих орган!в (Анохш П.К.). При цьому шш! органи приносяться в жертву — знижуеться !х енергетичний ! метабол!чний потенц!ал. В умовах х!м!чно! травми, коли цей стан продовжуеться, а механ!зми термшо-во! адаптац!! недосконал!, вщбуваються груб! струк-турно-функц!ональн! зм!ни з виключенням частини клггинно! маси ЦНС, серця, печшки та нирок, !, вщ-повщно, розвиваеться критичний стан. У токсико-динам!чному план! початком формування цього стану при гострих отруеннях часто е розвиток екзотоксичного шоку. При цьому слщ враховувати, що будь-яка штоксикац!я, як х1м!чна хвороба, за-вжди виникае на баз! означених ф!зюлопчних систем, але вщр!зняеться результатом !х д!яльност!, яка набувае не властивий для них патогенний характер [25, 27]. Безпосередньою причиною цього найчасть ше е порушення енергозабезпечення клггин, що призводить до розвитку !х гшокси та загибел! [9, 15, 33].
Перехвд критичного стану в термшальний буде характеризуватися руйнуванням м!жсистемних зв'язк1в та десинхрон!зац!ею адаптивних реакцш при зовн!шн!х впливах, появою парадоксальних б!олог!чно недоц!льних р!зноспрямованих реакц!й життево важливих систем на зовн!шн! впливи. Вва-жаеться, що при критичному стан!, на вщмшу в!д термшального, ще проявляються властивост! ви-кликаного !х патогенного фактора та специф!чних механ!зм!в розвитку патолог!чного процесу [3, 17]. Важливим у вивченн! патогенезу !нтоксикац!! е уяв-лення про рецептори токсичност! — м!сце конкретного прикладення та реал!зац!! д!! отрути м!ж при-родними речовинами та !х рецепторами з виникненням зв'язюв, аналог!чних взаемод!! субстрату з! специф!чним ферментом. Виявилось, що в б!льшост! випадюв рецептори токсичност! д!йсно являють собою ферменти. Так, оксигрупа серину як складова частина молекули ферменту ацетилхол!н-естерази е рецептором для ФОС (хлорофос, карбофос та ш.), утворюючи з ним мщний комплекс, про-являе специф!чний антихолинестеразний ефект. Рецепторами токсичност! е також амшокислоти (цисте!н, г!стид!н та ш.), нуклешов! кислоти, пуринов! та п!рим!динов! нуклеотиди, в!там!ни, а також найб!льш реакц!йно здатн! функц!ональн! групи ор-ган!чних сполук — сульфг!дрильн!, гщроксильш, карбоксильн!, ам!но- та фосфорвм!щуюч!, як! вико-нують життево важливу роль в метабол!зм! кл!тин. У рол! рецептор!в можуть виступати р!зн! мед!атори та гормони [1, 20]. Е. Альберт ще в 1951 рощ припускав, що будь-яка х1м!чна речовина для того, щоб ви-кликати бюлопчну дш, повинна мати м!н!мум дв! ознаки: спор!днен!сть до рецептора та власну ф!зи-ко-х!м!чну активн!сть. Максимальна токсична д!я отрут залежить не ст!льки в!д к!лькост! пошкодже-них рецептор!в, сюльки вщ !х значимост! для житте-д!яльност! всього оргашзму. Отже, найбшьш небез-
^т
ne4Hi нейротропнi отрути, якi дезорганiзують функцiю нервово! системи. Не менш 3Ha4Hi швид-KicTb утворення комплексiв отрути з рецепторами, !х стiйкiсть до зворотно! дисощацп, що нерщко мае бшьш важливе значення, н1ж ступiнь насичення ре-цепторiв отрутою. Але в токсичнiй дц багатьох речо-вин вiдсутня така сувора вибiрковiсть, коли вона вщбуваеться з клiтиною в цшому. Загальна фiзико-хiмiчна властивiсть цих отрут названа Н.В. Лазаре-вим (1944) як неелектролггна д1я, яку мають багато наркотичних речовин. Значна група екзо- та ендо-генних речовин мае специфiчну мембранотоксичну дiю (мембранотоксини — за Покровським А.А., 1962), яю проявляють високу фосфолiпазну актив-нiсть. При багатьох штоксикац1ях безпосереднiм механiзмом мембранотоксично! дГ! е перекисне окислення лшщв [4, 6, 38]. У патогенезi багатьох ш-токсикацiй враховуеться здатнють деяких отрут при бiотрансформацГi перетворюватися на бiльш ток-сичнi сполуки (летальний синтез — за Парк Д., 1973). Вщомо, що при отруеннях психотропними препаратами спостерiгаеться порушення балансу м1ж збуджуючими та гальмуючими нейромедiатора-ми [1, 23]. «Мед1аторний хаос» призводить до пору-шень кровозабезпечення тканин, пiдвищення про-никност капiлярiв, гематоенцефалiчного бар'ера мозку, секвестраций рщини на периферГ!, гшоволе-ми, шемп/гшокси клiтин, порушень метаболiзму [1, 23, 34]. Необхiдно одночасно зазначити, що блокада синаптично! передачi в будь-якiй Г! ланцi, впритул до ефекторно! клiтини, однозначно призводить до порушень регуляцп енергетичного обмь ну та зниження резистентносп до холодового або гiпоксичного фактора [17, 32]. Одшею з найреак-тивнiших ефекторних систем е ФУС забезпечення кисневого гомеостазу. Дiяльнiсть ще! системи тд-тримуеться iнтегрованими нейрогуморальними ме-ханiзмами. Вiдомо, що споживання кисню при ви-значеному функщональному станi органiзму (ФСО) постiйне. Змши його в ту чи шшу сторону характе-ризують динамiку ФСО i визначають клiнiчну картину захворювання [2, 24]. Вiдоме положення щодо
Рисунок 1. Загальна арх'пектошка ФУС (за Анохним П.К.)
нерозривно! едносп структури та функц!! виголо-шуе, що будь-яю змши функц!! завжди мають в основ! змши вщповщно! структури. Для багатьох го-стрих отруень, особливо психотропними препаратами, характерна безпосередня ушкоджуюча д!я як в мгсщ взаемодй, так ! на р!вш формування мехашзм!в адаптац!! (гшоф!з, гшоталамус, нейроендокринш залози), що значно знижуе резистентшсть оргашзму вщносно д!! не т!льки х1м!чних речовин, а й шших фактор!в зовшшнього середовища [17, 34]. Розвива-еться дезадаптац!я як результат морфоструктурних ушкоджень, викликаних некрозом, апоптозом, п-бернащею та приглушенютю клгган ФУС, недостат-шсть або неспроможшсть бюлопчно! цшсносп ФУС, що загрожуе викликати раптову смерть. Не-оборотшсть порушених функцш оргашв ! систем може розвиватись за трьома основними напрямка-ми: безпосередньо ушкоджуюча д!я токсичних речовин; гшокс1я оргашв та тканин, викликаних отруен-ням; порушення в соматогеннш фаз! як наслщок поеднаного ушкодження оргашв ! систем [13, 17]. Одшею з найбшьш очевидних причин порушень життед!яльност! та загибел! клгган при отруеннях е пряме токсичне пошкодження клгганних ! мемб-ранних структур. Це призводить до глибоких змш специф!чних функцш тканин: регулюючо! (при ура-женш нервово! системи), скорочувально! зд!бносп (при ураженш мюкарда), антитоксично! (при ура-женш печшки), видшьно! (при ураженш нирок) та ш. [13]. Поеднане порушення цих функцш пере-шкоджае повному розвитку компенсаторних реак-щй, що вщбуваються, як правило, завдяки посилен-ню д!яльност! спряжених !з пошкодженим органом систем оргашзму. У таких випадках необоротнють розвиваеться надто швидко, що обумовлюе високу летальнють саме в першу добу захворювання, яка досягае 25—30 % вщ загально! кшькосп летальносп при гострих отруеннях [7, 17]. Клшчш стани необо-ротносп порушень функцш оргашв та систем при гострих отруеннях проявляються тяжкими пору-шеннями функцш мозку, серцево-судинно! системи, дихання, а також шших оргашв ! систем. У ток-сико-динам!чному план! початком формування цього стану при гострих отруеннях часто е розвиток екзотоксичного шоку. У той же час необхщно вщмь тити, що при визначенш необоротност! в клшчнш практиш потр!бна обережшсть, осюльки неможли-во точно й визначити в зв'язку з вщсутнютю в!рогщ-них ознак на оргашзмовому р!вш. В патогенез! ен-догенно! штоксикацй загальновизнане велике значення пептвддв середньомолекулярно! маси. Ус! вони — продукти патолопчно! бшково! деградацй, яка проходить при р!знш штенсифжацй процеав протеол!зу в р!зних екстремальних станах, у тому числ! екзогенних отруеннях [17, 25]. У мехашзмах !х токсично! д!! перевершуе мембранотоксичний ефект, як! мають фосфолшазну актившсть, внасль док чого настае дезоргашзац1я та руйнування основное р!динно-кристал!чно! структури мембран !з на-ступною загибеллю клгган. Вщповщно до концепц!! [6, 20] синдром метабол!чно! штоксикацй — це па-
тологiчний стан, який пов'язаний i3 накопиченням в органiзмi як природно юнуючих метаболiтiв, так i продукгiв патологiчного метаболiзму, порушенням обмшних процесiв в органiзмi, iнгенсивним розпа-дом бiлкiв, акгивацieю процесiв пероксидацй лiпiдiв на фонi виснаження антиоксидантного погенцiалу кровi, гшоксй, порушень мжрогемодинамжи, що призводить до роз'еднання окислювального фосфо-рилювання, переключення енергетичного метабо-лiзму на менш ефективний шлях анаеробного глжо-лiзу i зниження енергетичного заряду клiтин. Справедливо пщкреслюеться, що патологiчнi про-цеси незалежно вщ факторiв, що ix викликали, су-проводжуються бiохiмiчними порушеннями, за-гальними для всiх хвороб i специфiчними (якiсними або юльюсними ) для окремих iз них [20]. В умовах печшково! i/або нирково! недостатностi багато ен-догенних бiологiчно активних речовин (медiатори, ферменти, гормони, амшокислоти та iн.) накопичу-еться в органiзмi в токсичнш концентрацй внасль док порушень процеав 1х природного метаболiзму, що загрожуе розвитком полюрганно! недостатностi. Питания щодо механiзму загибелi клiтин, органiв та всього оргашзму е однiею з центральних (провщ-них) проблем бюлогй та медицини [1, 2, 24, 32]. Якщо розглядати органiзм як складну самокеровану i керовану систему клгган, тодi смерть бшьшо! чи меншо! сукупностi клiтин, а поим органа та цшо! фь зюлопчно! системи органiзму i буде передумовою смертi всього органiзму. Смерть клггани може про-ходити двома шляхами: шляхом так званого сущиду (апоптоз) i в результатi впливу зовшшнк факгорiв (обставин), тобто шляхом формування так званого sick cell syndrom, в якому безпосереднш мехашзм смерп клiтин, а далi i всього оргашзму, тобто тана-тогенез, обумовлений гшокаею, екзо-, ендотокси-козом та iмунним конфлiктом. Цi варiанти характеризуются рiзними морфологiчними i молекулярними явищами та рiзним впливом на оточуючi тканини [19, 25, 28]. Апоптоз докоршно вiдрiзияеться вiд некрозу, який е гострим процесом загибелi клгган шляхом швидкого розриву клгган-но! мембрани та дезiнтеграцiею вае'1 клггани. Апоптоз запускаеться станом ядерного матерiалу, стис-канням та зневодненням клГтини, якГ закiнчуються il фрагментацiею та викидом пухирцГв, апоптичних тт. Останнi захоплюються фагоцитами без супрово-ду реакцй запалення та з'еднувально-тканинного замщення [28]. Цей процес здшснюеться за суворо визначеним мехашзмом i жорстко контролюеться специфiчними внутрГшньокли,инними системами. ВихГднГ сигнали можуть мати внутрiшньоклiтинне походження, пов'язане з дiею фармакологiчних пре-паратiв та токсишв; при фуикцiональних порушен-нях, спряжених з процесами шеми-реперфуэй. Ключовими елементами апоптозу е загибель наяв-них 6глкГв шляхом протеолiзу та реакцй розщеплен-ня caspases (цисте1н-аспартат протеаза, ЦАП), яка використовуеться в протеолiзi. В апоптозi беруть участь два каскади ЦАП: каскад, що запускаеться при загибелi рецепторiв на поверхш мембрани, i
каскад, що шщгоеться стресовою альтерацieю в м1-тохондрiях. Перший каскад iнiцiюeться при зв'язуванш загибло! сигнально! дiлянки з рецептором загибелi на поверхнi мембрани клиини. Такий ланцюг зв'язування шдукуе олiгомеризацiю рецеп-торiв, дie на внутрГшньоклгганш бiлки, пов'язанi з рецепторами, яю формують комплекс, що мае ш-формацiю (сигнал) про загибель клггини i запускае ешафотну активацго каскадного ланцюга ЦАП. Другий каскадний ланцюг починаеться зi стимуляций (присутнiй при стресi), яка не призводить до зв'язування рецепторiв, але примушуе мiтохондрГi викидати цитохроми. Проапоптозш й антиапоптоз-нi агенти — бГлки сiмейства Вс1-2 iр53 [30] регулю-ють вироблення цитохрому С. В цитоплазмi цитох-ром С створюе комплекс iз цитоплазматичними факторами та спещальним бiлком АраМ, який зв'язуеться i гiдролiзуе АТФ. Цей комплекс активуе ЦАП (висхщний i низхщний каскади). Бiлок р53 лжвщуе кальцiевий бар'ер, iони Са у великш к1ль-костi проникають в клиини, де активують Са-залежну ендонуклеазу, яка розщiплюе ДНК [35], а також кальцшзалежш проте!нази — кальпа!ни I i II. Останш, у свою чергу, активують протешкшазу С, а також розщеплюють бшки цитоскелета. Припуска-еться, що активацгя цих проте!наз опосередковуеть-ся р53 [35]. Таким чином, ДНК фрагментуеться, а життево важливi бiлки клиин гинуть. Процес апоп-тозу завершуеться за 3—12 годин [28]. На рiзних р1в-нях каскадного ланцюга апоптозу дшть рiзнi меха-шзми регуляцГ!, але процесами регуляци активаци каскаду е фосфорилювання та дефосфорилювання протешкшазами i фосфатазами. Апоптоз зазвичай вщбуваеться в окремих клiтинах i не супроводжуеть-ся видiленням медiаторiв запалення. Досягнення останнiх рокiв в галузi бюх1м1чно! токсикологГ! дозволили дшти важливого висновку, що в основi роз-витку молекулярно! патологи клиин при дГ! на живi
^т
органiзми рiзноманiтних за хiмiчною структурою ксенобiотикiв лежить утворення вiльних радикалiв рГзно! молекулярно! природи [30]. До найбГльш важ-ливих бiохiмiчних механiзмiв утворення вiльних ра-дикалiв в умовах штоксикаци рiзними ксенобютика-ми вщносяться реакцГ! !х бiотрансформацГi, як1 перебiгають за участю цитохром-Р450-залежних мо-нооксигеназ гепатоцитiв та клпин деяких Гнших тканин [30, 33, 36]. До числа ксенобютиюв, здатних утворювати як метаболии високотоксичн1 вгльн1 ра-дикали, що викликають некрозодистрофiчнi ушко-дження клиин печiнки, мiокарда, головного мозку, нирок, легень та гн., в1дносяться деякг лiкарськi за-соби, що широко застосовуються (галотан, меток-сифлуран, енфлуран, барбпурати, парацетамол, фу-росемiд, циклофосфамщ г Гн.) та особливо хлор- г фосфорорганiчнi сполуки [17, 22], токсини блщо! поганки, важк1 метали. В умовах отруень ксенобю-тиками важливе м1сце посГдають реакцГ! перекисно-го окислення лшщв, як1 найбГльш Гнтенсивно зд1йснюються в мембранах ендоплазматичного ре-тикулуму та мгшхондргях печшки [35, 36]. Ушко-дження лшщного матриксу б1омембран супроводжу-еться модифжащею його ф1зико-х1м1чних влас-тивостей та порушенням б1оф1зичних властивостей мембранних бГлюв, що, у свою чергу, призводить до значних зм1н ферментативних та юнтранспортую-чих властивостей мембран, найбГльш критичним серед яких е порушення мембранного транспорту кальц1ю [6, 35]. Таким чином, окр1м прямо! дГ! ток-сичних доз ксеноб1отик1в, як1 е пусковим моментом, на наступних етапах на передн1й план починають виходити процеси, зумовлен1 патолог1чним накопи-ченням агресивних мед1атор1в. Серед основних по-шкоджуючих фактор1в в критичних станах у першу чергу видгляють оксидативний стрес та ендогенну штоксикащю. Патогенетична схема насл1дк1в отруень нейротропними речовинами наведена на рис. 2.
Гемодинамiчнi порушення
Ураження ЦНС
Порушення зовншнього дихання
Токсико-метаболiчнi ушкодження мiтохондрiальних систем
Зниження доставки кисню до клiтин
Токсико-гiпоксичний стан
Дисметаболiчна токсемiя. Тканинна дизоксiя. Активацiя втьнорадикального окислення. Лактат-ацидоз
Оксидазний стрес
Кл^инний енергодефiцит
Гостре ушкодження легень
Ушкодження шлунково-кишкового тракту
Апоптоз ^ некроз
Полюрганна недостатнiсть
Серцево-судинна недостатнiсть
Токсико-гiпоксична енцефалопа™
Ушкодження печiнки та нирок
Рисунок 2. Основн патогенетичн зв'язки м1ж токсико-метабол1чними та ппоксичними порушеннями та IX наслдки при отруеннях нейротропними речовинами
Оксидативний стрес формуеться в умовах не-контрольовано! генерацп активних форм кисню (АФК). Основними формами АФК, яю утворю-ються в органiзмi людини, е супероксид анюну (О2) i оксид азоту (NO), що запускаються вщпо-вiдними ферментами з утворенням пероксиштриту (ONOO), який реагуе з багатьма бюмолекулами (особливо з -SH-групами), штрил-радикалу (NO2) i гiдроксильного радикалу (ОН), пероксид пдрогену (Н2О2), з якого утворюеться гiдроксильний радикал (ОН), а в полiморфноядерних фагоцитах за участю мiелопероксидази, пероксид гiдрогену та хлориду анюну утворюеться соляна кислота, яка вщповщае за окислення клггинних структур. АФК та продукта 1х взаемодп з бiологiчними системами знаходять не тiльки при патологи, але й у здорових людей. Утворення АФК е основним in vivo феноменом, який точно регулюеться й обумовлюе нормальний клггинний метаболiзм. Основними ендогенними джерелами АФК е продукти активаци реакцiй за участю таких ферменпв, як НАДФ-оксидаза, NO-синтетаза, ксантин-оксидаза, ланцюг транспорту електронiв в мггохондри, метаболiзм арахщоново! кислоти та актившсть цитохрому Р450. У нормi АФК утворюеться мало i витрачаеться мггохондр1я-ми близько 2 % кисню на утворення супероксид юну та продукту його дисмутаци — пероксид пдрогену i знаходиться тд контролем антиоксидантно'1 сис-теми. Цитоплазма в фiзiологiчних умовах е бiльш основним середовищем за рахунок присутностi в нш глутатiону (ГТ1), НАД/НАДФ, особливо в лейкоцитах. Порушення рiвноваги м1ж оксидантами та вiдновлювачами (РОВ) в клггинах швидко при-зводить до запуску механiзмiв переносу сигнально! шформаци, i головна роль в цьому належить функцп -SH-груп. Функцп -SH-груп легко порушують-ся внаслщок окислювальних реакцiй i е щеальною мiшенню АФК. Фiзiологiчна роль АФК полягае в змш РОВ за рахунок споживання основних молекул (ГТ1, НАД, НАДФ) або внаслiдок оксидазно'1 модифжацп структури бшюв. Окислювальнi по-шкодження 61лк1в дозволяють останшм взаемодь яти з рецепторами, змшювати 1стинну ферментну активнiсть або зв'язуватись 1з специфiчними мiше-нями на ДНК, запускаючи таким чином перенос сигнально! шформацп та геннi прояви. У лейкоцитах порушення РОВ можливо представити пе-ремшною переносу шформацп. При патолопчних станах, коли буферна емшсть антиоксидантiв стае надлишковою або патолопчно зниженою, можлив1 оксидазнi пошкодження з розвитком оксидазного стресу. При значних дозах пероксид пдрогену кль тини гинуть шляхом некрозу, а при мжромолярних концентрац!ях — апоптозу. У той же час потр!бно в1др1зняти оксидазний стрес i змши р!вноваги м1ж оксидантами та вiдновлювачами при появ1 ф1зюло-г1чних доз АФК. Як вщомо, кисень в оргашзм! ви-користовуеться не т1льки на процеси окислюваль-ного фосфорилювання (оксидазне окислення), юнуе також i оксигеназне окислення, що забирае близько 5 % кисню, який надходить до оргашзму
! перебпае в основному в мжросомах [6]. Парен-х!ма печшки вживае на цей шлях близько 40 % кисню, який надходить до не!. При гшоксичних станах саме цей шлях е найбшьш ушкоджуючим ! страждае першим. Оксидазне окислення начебто забирае кисень на енергетичш потреби. Тому, зо-крема, функц!я печшки починае страждати задовго до клжчних прояв!в цитол!зу гепатоципв [25, 32]. Серед багатьох мед!атор!в важливе ! неоднознач-не тлумачення бюлопчно! активност выводиться оксиду азоту. У ф!зюлопчних умовах N0 синте-зуеться в ендотел!! судин з L-аргiнiну та кисню тд д!ею специф!чного ферменту синтази оксиду азоту (СОА) з використанням як донора електро-шв НАДФН. Описано дек!лька СОА-незалежних шлях!в утворення N0. Серед них вказують на бю-трансформацш штриту в N0 в умовах тканинного ацидозу [32], реакцш м1ж арпншом та перекисом водню з утворенням N0, з катал!зом ксантинокси-дазою вщновлення N02 в N0 в умовах гшоксп [20, 33]. Одним ¡з центральних оргашв, клггани якого генерують N0, особливо при критичних станах, е печшка, де проходять основш метабол!чш та ¡мун-ш процеси за участю цього мед!атора. Вш впливае на синтез бшюв, шпбуе глюконеогенез та глжо-л!з, викликае накопичення цГМФ в гепатоцитах, здатний шпбувати актившсть цитохром!в Р450 та пригшчувати !х експресш при запаленнях, вщ-грае важливу роль в порушеннях функцп печшки при ¡шемп та реперфуз!! ! шших патолопчних станах [36]. Пдкреслюеться, що N0 — мед!атор мета-бол!зму, який присутнш всюди, ! р!зю змши його генерацп можуть призвести до функцюнальних порушень багатьох бюсистем. Вказуеться на поль функцюнальшсть його д!!! видшяють три типи бю-лопчних ефекпв N0:
1. Регуляторний на судинний тонус та !х про-никшсть, адгезш клгган, нейротрансмюш, бронхо-дилаташю, агрегацш тромбоципв, функцго нирок, систему протипухлинного ¡муштету.
2. Захисна антиоксидантна д1я, шпбщ1я адгез!! лейкоципв, захист вщ токсично! дц фактора некрозу пухлини а.
3. Ушкоджуюча д!я пов'язана з шпбшдею ряду ферменпв, порушенням структури ДНК, щдукщею процеав перекисного окислення лшщв, знижен-ням антиоксидантного потеншалу клгган, пщви-щенням !х чутливосп до токсично! д!! юшв метал!в [6, 20, 27, 38].
Встановлено, що вазодилататорна д!я N0 вщбу-ваеться не т!льки шляхом активац!! гуан!латцикла-зи, але ! внасл!док зворотно! шпбшп цитохромокси-дази [36]. 1нг!бування цитохромоксидази в судинн!й тканин! N0 призводить до порушень енергетичного метабол!зму, а це, можливо, призводить до розсла-блення судин за рахунок гшерполяризаци мембра-ни, що пов'язано з вщкриттям АТФ-залежних ка-л!евих канал!в, а також за рахунок зниження р!вня АТФ, необх!дного для функцп скорочувального апарату [15]. Основш положення перекисно-каль-ц!ево! теор!! токсичного ушкодження та наступно!
загибелi клгган в умовах отруень високотоксични-ми ксенобютиками резюмованi [6] у виглядi наступ-них постулатiв:
1) цитохром-Р450-залежне утворення вшьних радикалiв (реактивних метаболiтiв ксенобютиюв або активних форм кисню);
2) активацiя перекисного окислення глщеро-фосфолшщних i сфiнгофосфолiпiдних ацилiв у мембранних структурах клгган;
3) вiльнорадикальне ушкодження первинно! структури ДНК, активацiя перекисного окислення лшщв у бГлкових i лшщних структурах ТАХ- i РХ-фракцiй ядерного хроматину;
4) модифiкацiя фiзико-хiмiчних властивостей бiоструктур — змша мiкров'язкостi, текучостi, стану гiдрофобних фаз, поверхневого потенщалу мебран-них та мщелярних утворень;
5) порушення конформацИ та ферментних властивостей бглюв, якi функцiонують в складi мембран i ядерного хроматину;
6) зниження електрохiмiчного потенцiалу на спряжених мембранах мгшхондрш, вихщ цитохро-му С в цитозоль;
7) порушення мембранного транспорту i вну-тршньоклггинно! компартменталГзацИ iонiв Са в структурах ендоплазматичного ретикулуму i мгго-хондрiй, входження надлишково! кiлькостi Са в середину клггинних ядер;
8) активацiя цАМФ- i Са-залежних протешкшаз та шших циклонуклеотид- i кальцш-кальмодулшза-лежних бiохiмiчних систем, а також Са-активованих нейтральних протешаз i Са-М§-залежних ендону-клеаз (кiлiнг ДНКаз) ядерного хроматину;
9) фрагментацiя ядерного хроматину, дезште-грац1я метаболiзму i структури, загибель клггин. Молекулярнi механiзми реакцiй гепатоципв в умовах вгльнорадикального пошкодження ДНК бю-
^m
цидними ксенобютиками наведет за концепщею Ю.1. Губського.
Отже, в основГ токсичного дисгомеостазу лежать порушення функцш рГзних бюхГмГчних структур, яю призводять до первинних порушень багатьох метаболiчних шляхГв у цитоплазмi та мггохондр1ях, шщшють комплекс патологiчних змш клгганних структур практично одночасно з надходженням в оргашзм отрути. Лщируючим патогенетичним ме-хашзмом бГльшост отруень в цих станах е гшоксГя з порушенням тканинного дихання, окислювального фосфорилювання, активащею вiльнорадикальних реакцiй i перекисного окислення, яю шщгоють дискоординацiю та дезштегращю енергетичного i пластичного обмшу. Метаболiчна адаптацiя, як i швидке виведення отрути з органiзму, — головш ме-ханiзми детоксикацИ. В умовах гшоксИ спостерГга-еться компенсаторна активац1я сукцинатдегщроге-назного шляху окислення янтарноï кислоти в першi 8, а школи i 12 годин [12], що дозволяе деякий час зберпати енергосинтезуючу функщю мггохондрш навiть при порушент NADH-залежного дихання клгган [15]. Однак продовження цитотоксичноï дИ отрути та гшоксИ наступнi 12 годин призводить до вГрогщного виснаження цього компенсаторного ме-таболiчного шляху, тдвищення активностi вГльно-радикальних процеав, накопичення АФК, яю активують ПОЛ, та порушення дихального ланцюга на субстратнш дшянщ (мггохондрГального ферментного комплекса), а потГм пригшчення активносп NADH-оксидазного шляху окислення з поширен-ням на митаондрГальт цитохром-В-С-оксидази. Такий енергетичний дисбаланс в мггохондр1ях призводить до зниження синтезу АТФ, посилення генерацИ АФК, розвитку окислювального стресу, цитотоксичного пошкодження мембран, ДНК i, як наслщок, загибелГ клгган.
Рисунок 3. Механзми компенсаци токсико-гпоксичного дисгомеостазу
Вщновлення метаболiчного гомеостазу у таких хворих можливе при включеннi складного лан-цюга адаптацiйно-компенсаторних метаболiчних механiзмiв з переходом оргашзму на новий, бшьш високий рiвень iнтенсивностi обмiну 3i зростан-ням динамiчноï неврiвноваженостi бiосистеми, вщ стрес-реакцИ до адаптацïï. Одним i3 суттевих i швидкодiючих механiзмiв цього процесу е модуля-цiя стадш енергопродукцïï, в основному локалiзова-них у функцюнальних структурах мггохондрш, ме-таболiчний стан яких забезпечуеться субстратами. Iнтенсифiкацiя окислювальних процесiв забезпечуе перебудову анаеробного й аеробного енергетичного обмшу з включениям трансамiназного циклу окислення субстрапв в клiтинах.
Вщновлення ушкоджень можливе при досягнен-ш стадïï резистентностi загального адаптацiйного синдрому не рашше 3-ï доби при використанш без-перервного кiлькiсного визначення дефiциту енер-годинамiчного потенцiалу (ЕДП) та його корекцИ з адаптивною стабшзащею морфоструктур орга-нiзму. Для цього повинна бути системно-кшьюсна оцшка ЕДП та його вiдповiднiсть метаболiчним потребам залежно вiд стадИ ЗАС.
Отже, розгорнута характеристика окремих син-дромiв в iнтенсивнiй терапИ не дае об'ективного (точного) уявлення щодо загального функцюналь-ного стану оргашзму. Про це останшми роками все частше говорять вiдомi фiзiологи, патофiзiологи та клiнiцисти, якi акцентують на необхiдностi створена «ново'ï штегративно1 фiзiологïï та медицини» [2, 3, 24]. Використання вчення щодо токсичного дисгомеостазу як загально! концепцИ хiмiчноï трав-ми дозволяе з одних позицш розглядати специфiчне та неспецифiчне, вибiркове та загальне в мехашзмах дïï токсичних речовин.
Розкриття механiзмiв адаптацïï та пошкоджен-ня цiлiсностi органiзму, можливостi створення та тривалост адаптацiйного терапевтичного вiкна дае можливють обГрунтовано застосовувати мiнiмально необхвдш препарати з урахуванням ЗСх метаболiчноï та рецепторно1 дïï, рiвия регуляцИ та ЗСх ефективностi при токсико-гшоксичних станах.
Конфлжт iHTepeciB. Автор заявляе про вщсутшсть конфлiкту iнтересiв при пщготовщ дано1 статтi.
Список дператури
1. Беленичев И.Ф., Черний В.И. и др. Нейропротекция и нейропластичность. — К..: Логос, 2015. — 312 с.
2. Вейбл Э.Р. Будущее физиологии // Физиология человека. — 1998. — Т. 24, № 4. — С. 5.
3. Воробьев К.П. Клинико-физиологический анализ категорий функционального состояния организма и интенсивная терапия // Вестник интенсивной терапии. — 2001. — № 2. — С. 3-8.
4. Глушков С.И., Куценко С.А., Ливанов Г.А. и др. Состояние глутатионзависимой антирадикальной системы и процессов перекисного окисления липидов в различных тканях лабораторных животных при острых отравлениях тио-
пенталом натрия// Токсикологический вестник. — 2002. — № 1. — С. 11-16.
5. Головенко Н.Я. Некоторые аспекты биохимии, химии, молекулярной биологии и генетики цитохрома Р-450// Современные проблемы токсикологии. — 2001. — № 3. — С. 17-23.
6. Губский Ю.И. Токсическая гибель клетки: свободно-радикальное повреждение ДНК и апоптоз // Лкування та дiагностика. — 2001. — № 4. — С. 8-13.
7. Жданова М.П., Шлапак 1.П., Шейман Б. С. Гострi отруення: актуальшсть i сучасний стан в Укра'т// Тези до-повiдей науково-практичног конференцй «Оргашзащя ток-сикологiчноiдопомоги в Украгнi». — К., 2002. — С. 45-46.
8. Залесский В.Н., Фильченков А.А. Перспективы патогенетически обоснованного применения модуляторов апоптоза в качестве нейро-, кардио-, гепато- и нефроци-топротекторов // Современные проблемы токсикологии. — 2001. — № 4. — С. 64-69.
9. Калмансон М.Л. Гипоксия и ее корекция у больных с острыми отравлениями ядами нейротропного действия: Ав-тореф. дис... д-ра мед. наук. — СПб., 2001. — 40 с.
10. Ливанов Г.А., Мороз В.В., Батоцыренов Б.В., Лодя-гин А.Н., Андрианов А.Ю., Базарова В.Г. Пути фармакологической коррекции последствий гипоксии при критических состояниях у больных с острыми отравлениями //Анестезиология и реаниматология. — 2003. — № 2. — С. 51-54.
11. Ливанов Т.А., Калмансон М.Л., Батоцыренов Б.В., Глушков С.И., Лодягин А.Н. Фармакологическая коррекция последствий гипоксии у больных в гипоксической коме вследствие острых отравлений ядами нейротропного действия // Анестезиология и реаниматология. — 2002. — № 2. — С. 14-17.
12. Лысенко В.Й. Механизмы метаболического дисго-меостаза при токсикогипоксических комах // Проблемы токсикологии лекарственных средств и клинической токсикологии. — 2011. — № 5(55). — С. 136-137.
13. Лужников Е.А., ГольдфарбЮ.С., Марунов А.М. Особенности диагностики и лечения синдрома эндотоксикоза при острых отравлениях химической этиологии // Анестезиология и реаниматология. — 2002. — № 2. — С. 9-14.
14. Лужников Е.А., Остапенко Ю.Н., Суходолова Г.Н. Неотложные состоянияпри острых отравлениях. — М.: Медпрактика, 2001. — 220 с.
15. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы адаптации к гипоксии. Сигнальные механизмы и их роль в системной регуляции // Патол. физиол. и экспер. терапия. — 2011. — № 1. — С. 3-19.
16. Лисенко В.Й. Особливостi патогенезу та ттенсив-ног терапи токсикогтоксичних i метаболiчних порушень в критичних станах при отруеннях нейротропними речови-нами: Автореф. дис... д-ра мед. наук. — Дншропетровськ, 2005. — 14.01.30. — 40 с.
17. Остапенко Ю.Н Отравления аварийно химически опасными веществами // Медицинская токсикология: национальное руководство / Под ред. Е.А. Лужникова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — С. 669-684.
18. Применение цитофлавина при токсической и пост-гипоксической энцефалопатии: Пособие для врачей / Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Глушков С.И. и др. — СПб., 2004. — 44 с.
19. Рябов Г.А., Азизов Ю.М., Пасечник И.Н., Крылов В.В., Цветков Д.С. Окислительный стресс и эндогенная
интоксикация у больных в критических состояниях//Вестник интенсивной терапии. — 2002. — № 4. — С. 4-7.
20. Рябов Г.А., Азизов Ю.М. Роль оксида азота как регулятора клеточных процессов при формировании полиорганной недостаточности // Анестезиология и реаниматология. — 2001. — № 1. — С. 8-13.
21. Сумбаев В.В., Розанов А.Я. Ксантинооксидаза как компонент системы генерирования активных форм кислорода//Современные проблемы токсикологии. — 2001. — № 1. — С. 16-22.
22. Тэлор Б. С., Аларсон Л.Х., Биллиар Т.Р. // Биохимия. — 1998. — Т. 63, № 7. — С. 905-923.
23. Черний В.И., Андронова И.А., Городник Г.А., Чер-ний Т.В., Назаренко К.В., Андронова М.А. Исследование ЭЭГ-предикторов нейромедиаторной и нейроглиальной активности у больных с острой церебральной недостаточностью различного генеза // Медицина неотложных состояний. — 2016. — № 4(75). — С. 45-56.
24. Шифрин Г.А. Энергоресуститация // Бшь, знеболю-вання i ттенсивна тератя. — 2003. — № 2(д). — С. 257-259.
25. Элленхорн М.Дж. Медицинская токсикология: Диагностика и лечение отравлений у человека. — Т. 1. — М.: Медицина, 2003. — С. 235-259.
26. Brass E.P., Vetter W.H. Mechanism of activation of rat liver microsomal glutatione transpherase by noradrenaline and xanthine oxidase // Pharmacol. аМ Toxicol. — 1993. — Vol. 262. — P. 5020-5027.
27. Cleeter M.W.I, Cooper I.M., Moncada S. Antioxidant and redox regulatoin of gene transcription // FEBS lett. — 1994. — Vol. 345. — P. 50-54.
28. Darzynkievich Z., Iuan G., Li X. еt al. Cytometryin cell necrobiology: analysis of apoptosis and accidental cell death/necrosis // Cytometry. — 1997. — Vol. 27. — P. 1-20.
^m
29. Huang P.L., Huang Z., Mashimo H. et al. Redox regulatoin of NF-kappa B DNA binding activity by dihidrolipoate // Ibid. — 1995. — Vol. 377. — P. 239-242.
30. Khatsenko O.G., Kikkawa Y. Triggering and modulation of apoptosis by oxidativ stress // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1997. — Vol. 280. — P. 1463-1470.
31. Lin A.P., Anderson S.L., Minard K.Y., McAllister-Hen L. Effects of excess succinat and retrograd control of metabolite accumulation in yeast tricarboxylic cycle mutants // J. Biol. Chem. — 2011. — Vol. 286(39). — P. 33737-33746.
32. Mazuda N., Takatsu M., Monaci H., Ozava T. Sarin poisoning in Tokyo subway // Lancet. — 1995. — № 8962. — P. 1446-1447.
33. Nagas S., Takemura K., Veda A, Kagama A. Activation of xanthine oxidas by MoO3 // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1997. — Vol. 233. — P. 150-153.
34. Okamoto K. Permissive hypoxemia: another strategy // Journal of the Japanese Society of Intensive Care Medicine. — 2016. — Vol. 23, № 2. — P. 113-116.
35. Thompson C.B. Apoptosis in the pathogenesis and tret-ment ofdiseases//Science. — 1995. — Vol. 267. — P. 1456-1462.
36. Wink D.A., Mitchell G.B. Mitochondria control of apoptosis: the role of cytochromec//Free Radic. Biol. Med. — 1998. — Vol. 25. — P. 434-456.
37. ZhangZ., Naudhton D., Winyard P.G., Symons M.C.R. Redox potentials of milk xanthinedehydrogenase // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1998. — Vol. 249. — P. 767-772.
38. Zweier I.L., Wang P., Samouilov A., Kuppusamy P. Characterization of free radical generation by xanthine oxidas // Natur. Med. — 1995. — Vol. 1. — P. 804-809.
OTpuMaHO 14.06.2017 ■
Лысенко В.И.
Харьковская медицинская академия последипломного образования, г. Харьков, Украина Харьковская городская клиническая больница № 2 им. А.А. Шалимова, г. Харьков, Украина
Общая концепция токсического дисгомеостаза и критического состояния
при химической травме
Резюме. В лекции освещен современный взгляд на па-тобиохимические и метаболические нарушения в критических состояниях при тяжелых отравлениях нейротроп-ными веществами. Подчеркнуто, что раннее, практически одновременное с поступлением в организм яда, включение в патологическую цепь метаболических звеньев определяет одну из главных особенностей патогенеза экзоток-сического шока. Среди основных факторов токсического
повреждения с последующей гибелью клеток в условиях отравлений высокотоксичными ксенобиотиками выделен оксидативный стресс. Высветлены энергозависимые механизмы развития гипоксии и метаболической адаптации на уровне клетки.
Ключевые слова: отравления; критические состояния; метаболические нарушения; оксидативный стресс; адаптация
V.I. Lysenko
Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkiv, Ukraine O.O. Shalimov Kharkiv Municipal Clinical Hospital N 2, Kharkiv, Ukraine
The general concept of toxic dyshomeostasis and critical condition after chemical injury
Abstract. The lecture considers the modern view on the pathobiochemical and metabolic abnormalities that occur in critical conditions in severe poisoning by neurotropic substances. It is emphasized that the early, practically simultaneously with poisoning, inclusion of metabolic links in the pathogenetic chain determines one of the main features of the pathogenesis of exotoxic shock. Oxidative stress is highlighted
among the main factors of chemical injury and the onset of cell death in cases of poisoning by xenobiotics with high toxicity. The author covers the energy-dependent mechanisms of the development of hypoxia and metabolic adaptation at the cell level.
Keywords: poisoning; critical condition; metabolic disorders; soxidative stress; adaptation
