CC BY
9
HYGIENIC INVESTIGATIONS OF CERTAIN ESTERS OF PHTHALIC ACID AND OF POLYVINYLCHLORIDE MATERIALS PLASTIFICATED THEREBY
N. K. Statsek
A study of the toxicity of plastificators, butyldodecilphthalate (BDP)and butylbenzyl-phthalate (BBP), in case of their entry through the stomach and the skin showed the first to be practically nontoxic and noncumulative and the second to be more toxic and capable of accumulating the cumulative effect, to produce a pronounced local irritating action and to cause no sensitization. BDP in Polyvinylchloride compositions may be used in artificial leather intended for making clothes, footwear and haberdashery. BBPmary be used only in artificial leather intended for up holstering (for interior of cars).
УДК 616-056.3-02:547.793.2
А. Д. Черноусое
ОБ АЛЛЕРГЕННЫХ СВОЙСТВАХ ФУРАНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Институт гигиены труда и профессиональных заболеваний АМН СССР, Москва
Соединения фуранового ряда, относящиеся к пятичленным гетероцик-лам к одним атомом кислорода, широко применяются в народном хозяйстве и медицине. Обследования рабочих, занятых в производстве нитрофурано-вых лекарственных препаратов (Л. И. Израйлет и В. М. Мошкова), смол на основе фурана (А. М. Керимов, Г. Н. Назыров и Ю. Б. Ямпольская), а также простых фурановых соединений (Д. Е. Ходоров; Г. И. Амирасла-нова; Gгegorzuck и Магиготуа), показали, что, помимо заболеваний, обусловленных токсичностью этих веществ, у наблюдаемых развиваются аллергические поражения. Однако экспериментальное изучение аллергенных свойств фурановых соединений дало противоречивые результаты, и, кроме того, опыты были проведены на не подходящем для изучения аллергии виде животных — кроликах (Л. Н. Архангельская и Т. А. Рощина; С. А. Гулиева и соавт.; Г. Н. Назыров и Ю. Б. Ямпольская).
Это побудило нас провести специальный эксперимент с целью выявления аллергенных и раздражающих свойств некоторых фурановых соединений (рис. 1) на морских свинках (461 животное) как наилучшей модели изучения аллергии к химическим веществам.
НСп-,СН не г-ПСН НС г-пСН
нспсн п иг
нсЧ jJcH HC IL >снгон мнгнгс «L >СООН
0 о и
1 г 3
„С сн нс^сн нспсн НС[ПСН'
1 не! JLcH=N-(CHl)6-K=CH jy сн не 1у-сн=нсн 4 5
НСп—пСН НСПСН НСП°Н
П не! Jl-CH=CHCOCH} не! JLch=ghcoch=chAo^ch о /7
нгС|-|СНг нгС|-|СНг
w h2cLoJch2 нгс!о^сн-снгон
Рис. 1. Структурные формулы изученных фурановых соединений.
/ — Ф; 2 - ФС; 3 — ФКК; 4 — БФГМД; 5 — ДФПФД; 6 — ФА; 7 — ТФ; S — ТФС; 1 ненасыщенные монофурановые соединения; II — ненасыщенные дифура-новые соединения; III — смесь ненасыщенных моно- и дифурановых соединений (мономер ФА); IV — насыщенные монофурановые соединения.
Рис. 2. Интенсивность аллергических реакций при сенсибилизации морских свинок по методу О. Г. Алексеевой и А. И. Петкевич. I — введение 40 мкг; 2 — 20 мкг; 3 — 10 мкг; черные кружки — титры антител "к гаптенам, использованным при сенсибилизации; белые кружки — титры антител
к фурану.
Для определения раздражающих свойств 3 капли 50, 10 и 1 % растворов веществ в ацетоне наносили на участки кожи боковой поверхности туловища размером 1,5 X 1,5 см ежедневно в течение 12 дней. При изучении 5-аминометил-2-фуранкарбоновой кислоты (ФКК) и N. Ы'.дифурфураль-р-фенилендиамина (ДФПФД) такой же участок кожи равномерно смазывали 50, 10 и 1 % мазями на вазелине. В связи с высокой летучестью фура-на (температура кипения 32°) его раздражающие свойства не исследовали. Сенсибилизирующие свойства всех веществ были изучены при введении 500 мкг, а для фурана (Ф) и фурфурилового спирта (ФС) вследствие их токсичности — 150 мкг в 0,2 мл полного адъюванта Фрейнда в подушечки задних лапок морских свинок, а также при введении 40, 20, 10 мкг вещества в ацетоне (для ФКК в физиологическом растворе) в кожу уха по методу О. Г. Алексеевой и А. И. Петкевич. В контрольных группах животным вводили только стимулятор Фрейнда или растворитель. Для выявления сенсибилизации на 14-е сутки ставили капельные (мономер ФА, бисфурил-иденгексаметилендиамин БФГМД, ДФПФД, ФКК) или внутрикожные пробы (Ф, ФС, тетрагидрофуран — ТФ), тетрагидрофурановый спирт (ТФС), а на 21-е сутки определяли титр гуморальных антигаптенных антител в реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) в модификации С. Г. Бар-логовой и уровень специфической агломерации лейкоцитов (РСАЛ) по И. Е. Сосонкину. Для РПГА эритроциты сенсибилизировали Ф в концентрации 0,001%, ТФ —в концентрации 0,004%, ТФС—в концентрации 0,002%, БФГМД— в концентрации 0,001% и ДФПФД— в концентрации 0,002% на 1% взвесь эритроцитов, ставили следующие контроли: танизи-рованные эритроциты в разводящей жидкости, танизированные сенсибилизированные эритроциты в разводящей жидкости, танизированные эритроциты в испытуемой сыворотке. В РСАЛ использовали 0,01% раствор Ф.
Раздражающее действие веществ было различным и варьировало от сухости кожи до некрозов. Некротические изменения кожи вызывали только 1—50% растворы БФГМД и 50% раствор ФА. Сухость кожи, шелу-
Распределение веществ в зависимости от минимальной дозы, вызывающей аллергенный эффект
шение и гиперемию у большинства животных
Минимальная доза (в мкг)
кг) во всех разведениях
Появление гуморальных антител ...... ,
Аллергенный эффект
40
20
10
наблюдали при воздействии ДФПФД и ФКК. Аналогичные изменения
ДФПФД БФГМД Ф ФА
ФС
ФКК ФС, ТФ и ТФС вызы-
Положительная специфи' ческая агломерация лейкоцитов .....
Ф ФС
ФКК ДФПФД БФГМД ФА
вали лишь у единичных животных и только при аппликации 50% растворов.
При изучении сенсибилизирующих свойств ни у одного животного из контрольных групп (156 морских
свинок) не наблюдалось положительных реакций при тестировании всеми методами. У подопытных животных после сенсибилизации ненасыщенные фурановые соединения вызывали не только гиперчувствительность замедленного типа, но и в отдельных случаях — образование гуморальных антигаптенных антител. На рис. 2 представлены результаты тестирования подопытных животных (с доверительными интервалами при Р=95%). При этом обнаруженные перекрестные реакции с Ф в РПГА и в реакции специфической агломерации лейкоцитов у животных, сенсибилизированных другими фурансодержащими веществами, свидетельствуют о том, что основной антигенной детерминантой изученных соединений является фурановое кольцо.
Интенсивность аллергических реакций, определяемая кожными пробами, была одного порядка при сенсибилизации обоими методами.
Поскольку для сенсибилизации морских свинок использовали одинаковые дозы веществ (40, 20, 10 мкг), а для тестирования в РПГА и РСАЛ брали одинаковые концентрации Ф, можно составить представление о сравнительной аллергенной активности изученных веществ (см. таблицу).
В данном случае результаты кожных проб во внимание не принимались, так как тестирование проводили разными методами и в силу различных раздражающих свойств неодинаковыми концентрациями веществ. С учетом минимальной сенсибилизирующей дозы, вызывающей проявление аллергических реакций, изученные вещества можно разделить на умеренные (ФА, ФКК, БФГМД, ДФПФД) и слабые (Ф, ФС) аллергены, а также на вещества, не обладающие аллергенными свойствами (ТФ, ТФС). Как видно из таблицы, наиболее чувствительным методом оказалась РСАЛ, которая была четко выражена при сенсибилизации веществами в малых дозах.
Сопоставление аллергенных свойств с раздражающими показало, что вещества, вызывающие незначительные поражения кожи, не сенсибилизировали животных (ТФ, ТФС) или вызывали слабую аллергическую реакцию (ФС).
Полученные результаты интересны с точки зрения антигенности ненасыщенных и насыщенных фуранов. Эти соединения чрезвычайно широко распространены в природе. Фурановые кольца входят в состав ферментов растений, они синтезируются 28 грибами Penicillum, Aspergillus (Т. Ко-жыбски и соавт.), находятся в растениях в виде фураноз, циклических форм рибоз и дезоксирибоз и у-лактонов. Однако в процессе эволюции высшие организмы отказываются от фурансодержащих структур и фурановые кольца заменяются пиррольными, а бензфурановые структуры — бенз-пиррольными (Р. Лилли). Таким образом, пятичленная кислородсодержащая структура, вероятно, может распознаваться как чужеродная в отличие от азотсодержащего гетероцикла. Подобное предположение представляется правомерным, так как известно, что грибки синтезируют струк-
туры, сходные с известными химическими аллергенами — малеиновым и фталевым ангидридами (Т. Кожыбски и соавт.). Возможно, что пятичлен-ные кислородсодержащие гетероциклы могут распознаваться как чужеродные из-за их сходства с аллергенами грибковой природы.
Данные, полученные при изучении фурановых веществ физическими методами, показали, что эти соединения имеют жесткую пространственную конфигурацию (JT. и М. Физер) и, следовательно, отвечают требованиям, предъявляемым к антигенным детерминантам (Ф. Гауровиц). Однако ненасыщенные фурановые соединения гораздо более реакционноспособны, чем насыщенные, так как под влиянием конъюгированной системы двойных связей у них происходит перераспределение электронов в цикле (Lowry), и вследствие этих свойств ненасыщенные соединения легко соединяются с белками, т. е. образуют полный антиген.
В наших опытах, как и в работе А. Г. Поздняковой, использовавшей другой метод сенсибилизации, не удалось выявить аллергенных свойств, у насыщенных фурановых соединений ТФ и ТФС, что, по-видимому обусловлено невозможностью соединения этих веществ с белками in vivo, а не насыщенностью связей в кольце. И если искусственно приготовить конъюгат, содержащий насыщенный пятичленный гетероцикл (лимонный ангидрид), то насыщенная структура проявляет свойства гаптена (Chase). Кроме того, Mitchell и Dupuis показали, что необходимым условием аллергенное™ пыльцы различных растений является наличие у-лактона (насыщенный пятичленный кислородсодержащий гетероцикл) с экзоцикличной а-метиленовой группой. Следовательно, введение радикала в насыщенное кольцо, способствующего его конъюгации с белками организма, может привести к появлению аллергенных свойств данного вещества.
Выводы
1. Изученные фурановые соединения, за исключением насыщенных и не имеющих активных радикалов, обладают слабыми и умеренными аллергенными свойствами.
2. Основной антигенной детерминантой является фурановое кольцо, что позволяет использовать фуран в целях диагностики аллергии к фуран-содержащим веществам.
ЛИТЕРАТУРА. Алексеева О. Г., Петкевич А. И. Гиг. и сан., 1972, № 3, с. 69. — А м и р а с л а н о в а Г. И. В кн.: Материалы научной конференции, посвящ. вопросам гигиены труда, профессиональной патологии и промышленной токсикологии в нефтяной и нефтехимической промышленности. Уфа, 1961, с. 7. — Архангельская Л. Н., Рощина Т. А. В кн.: Токсикология новых химических веществ, внедряемых в резиновую и шинную промышленность. М., 1968, с. 131. — Бар лого в а С. Г. Лабор. дело, 1970, № 5, с. 23. — Гауровиц Ф. Иммунохимия и.биосин-тез антител. М., 1969. — Г у л и е в а С. А., А м и р о в Р. О., А л и к п е р о в И. И. и др. В кн.: Актуальные вопросы гигиены труда профессиональной патологии и промышленной токсикологии в условиях Азербайджана. Баку, 1969, с. 37. — И з р а й л е т Л. И., Мошкова В. Н. В кн.: Материалы докл. 16-й научной сессии Рижск. мед. ин-та Рига, 1969, с. 38. — К е р и м о в А. М. Гиг. труда, 1970, № 9, с. 47. — К о ж ы б -ски Т., Ковшык-Гинднфер 3., К у Р ылович В. В кн.: Антибиотики. Происхождение, природа и свойства. Варшава, 1969, т. 2. — Л и л л и Р. Патогистоло-гическая техника и практическая гистохимия. M., 1969. — H азы ров Г. Н., Ям-польская Ю. Б. Гиг. труда, 1969, № 10, с. 19. — Позднякова А. Г. Гиг. и сан., 1969, № 9, с. 114. — С о с о н к и н И. Е. Лабор. дело, 1968, № 12, с. 707. — Физер Л., Физер М. Органическая химия. М., 1966. — X о д о р о в Д. Е.. В кн.: Дерматология и венерология. Одесса, 1940, т. 4, с. 163.—Chase M. В кн.: Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitive States. London, 1959, p. 251.—Gregorzuck N., Marurowa M., Med. Pracy, 1959, т. 10, с. 199. — Lowry T., J. ehem. Soc., 1923, v. 123, p. 822. —M i t с h e 1 1 J., D u p u i s G., Brit. J. Derm., 1971, v. 84, p. 139.
Поступила 15/VI 1973 года
THE ALLERGENIC PROPERTIES OF FURANIC COMPOUNDS
A. D. Chernousov
A study on guinea pigsof allergenic and irritative properties of furanic compounds showed the unsaturated compounds to have skin irritating properties and'to produce in experimental animals a mixed type of hypersensitivity. The main antigenic factor of these compounds is the furanic ring. The saturated furanic compounds have practically no irritating action and produce no sensitization of experimental animals.
УДК 612.85-053.5
Канд. мед. наук Н. М. Бондаренко
О СЛУХОВОЙ ФУНКЦИИ ШКОЛЬНИКОВ
Институт гигиены детей и подростков Министерства здравоохранения СССР, Москва
Мы поставили перед собой задачу изучить слуховую чувствительность детей школьного возраста к чистым тонам, что дало бы возможность говорить о сроках окончания формирования наиболее простой функции слухового анализатора — чувствительности к тонам. С этой целью проведено исследование порогов слуховой чувствительности у 243 школьников в возрасте от 9 до 17 лет (9-летних— 13, 10-летних—35, 11-летних'—38, 12-летних'— 16, 13-летних-—35, 14-летних — 30, 15-летних—26, 16-летних — 30, 17-летних — 20). Для исследования были отобраны дети, не имевшие патологических изменений уха, горла и носа, а также заболеваний этих органов в анамнезе. Все отобранные воспринимали шепотную речь на расстоянии более 6 м. Основываясь на данных Т. Йорданова (1967, 1969, 1970) об отсутствии половых различий слуховой чувствительности, мы не делили школьников по полу.
Пороги слуховой чувствительности определяли моноурально, по воздушной проводимости на аудиометре АП-01 в звукоизолирующей камере, на частоты 125, 250, 500, 1000, 2000, 3000, 4000, 6000 и 8000 Гц. Исследование проводили в одно и то же время дня, когда у детей не было уроков с высоким уровнем шума (физкультуры, занятий в производственных мастерских). На этом этапе работы мы не стремились получить абсолютные значения тональных порогов слуховой чувствительности школьников. Самые высокие пороги слуховой чувствительности (самая низкая слуховая чувствительность) установлены у 9-летних детей, самые низкие'— у 17-летних. Однако статистически достоверное снижение порогов на тоны речевых частот (от 500 до 6000 Гц включительно) происходит лишь до 11 лет. В дальнейшем, за редким исключением, не наблюдается возрастного достоверного повышения слуховой чувствительности. Иначе говоря, у 11-лет-них школьников пороги ее (на тоны речевых частот) уже не отличаются от тех, которые наблюдаются у детей последующих возрастов, в том числе и 17-летних. Достоверность различия между порогами слуховой чувствительности у 9- и 11-летних детей на тоны порогами слуховой чувствительности у 9- и 11-летних детей на тоны речевых частот высокая (Р <0,01). Разница между порогами слуховой чувствительности у 11- и 17-летних де-
Количество аудиометрических исследований
Классы Возраст детей (в годах) Осень 1970 года Весна 1971 года Осень 1971 года Весна 1972 года
3—4-е 6—7-е 9—10-е 9—11 12 14 18 16 18 19 17 22 17 12 И 25 13 18
15—17
Всего... 52 человека 58 человек 40 человек 56 человек
