CC BY
7
Дискуссии и отклики читателей
л
УДК 615.9.015.4.07
В. О. Шефтель
О ПРЕИМУЩЕСТВЕ ПАРАМЕТРА ЬО0 ПО СРАВНЕНИЮ С ЬО50
ВНИИ гигнены н токсикологии пестицидов, полимерных и пластических масс, Киев
Недавно в Швеции состоялся I Международный симпозиум, посвященный LD60 и ее возможным альтернативам, на котором отмечалось, что стандартное определение среднесмертельной дозы в большинстве случаев требует расхода непростительно большого числа страдающих и умирающих животных. Симпозиум привлек внимание исследователей к альтернативным в отношении LD60 методам, «позволяющим получить информацию того же самого или лучшего качества, используя меньшее количество животных или вызывая у них меньше страданий» [91. Замена LD60 более тонкими и точными методами, по мнению Е. Paget 181, является важной проблемой, с которой сталкивается наука при проведении токсикологических исследований и гигиенического регламентирования содержания химических веществ в окружающей среде. /
В качестве количественных критериев токсичности химических веществ используют переносимые, смертельные, эффективные, пороговые и подпорого-вые дозы и концентрации, среднее время гибели животных, зону токсического действия, коэффициент кумуляции. Эти критерии устанавливаются с разной точностью и обладают различной информативностью.
Говоря о количественных критериях токсичности на смертельном уровне, необходимо остановиться на дискуссионном вопросе об использовании максимально переносимых (LD0) и абсолютно смертельных (LD100) доз. Во многих руководствах по токсикологии не рекомендуется пользоваться этими показателями, поскольку они, не имея вероятностного значения, неточны и не содержат удовлетворительной информации о токсичности исследуемых веществ. В последние годы LD0 и LDl00 стали редко упоминаться в работах по токсикологии.
Рассмотрим приводимые возражения. Прежде всего необходимо отметить, что какая-то особая точность, в том числе ошибка, при установлении смертельных доз не имеет практического смысла, так как эти параметры указывают только на порядок величин, используемых в подострых и хронических опытах. При установлении эффективных доз в подострых и хронических опытах, в которых испытывается несколько доз, снова могут появиться ошибки и неточности, однако не связанные с величиной среднесмертельной дозы, а являющиеся
ошибками и неточностями подострого или хронического эксперимента.
Приведем примеры того, с какой точностью определяются среднесмертельные дозы. Согласно данным R. Lefaux [7], LD50 метакрилонитрила для мышей равна 20—25 мг/кг, Н. Ф. Лоскутова и Н. Н. Питенько [11 — 184 мг/кг. LD60 этаноламина для мышей и крыс, установленные Л. Ф. Родионо-вой [51, К. К. Сидоровым и Д. А. Тимофеевской V [61, различаются ровно в 10 раз. Исследуя острую токсичность сульфида дибутилолова, В. Т. Мазаев и Т. Г. Шлепнина [21 установили LD50 для мышей 24 мг/кг, для крыс 145—180 мг/кг. Через 3 года Н. С. Максимова и соавт. [31 опубликовали работу, в которой среднесмертельная доза стабилизатора для тех же животных равнялась соответственно 1200 и 1000 мг/кг.
М. Tattersall 1101 приводит данные о 4 веществах, для которых LD60 установлены в 5 лабораториях Англии. При этом были получены значения сред-несмертельных доз, доверительные интервалы которых даже не пересекались. Как отмечают многие исследователи, доверительные интервалы, правильные для конкретного эксперимента, при оценке острой токсичности вещества не имеют существенного значения. *
Таким образом, особой точности нельзя ожидать даже от LD50, установленной методом пробит-ана-лиза, причем по причинам, не зависящим от характера математической обработки результата. Известно, что есть способы придать максимальной переносимой дозе вероятностное значение, т. е. рассматривать ее для 95 и 99 % уровня значимости (определив их по логарифмической пробитной кривой), LD01 или LD05 дают представление о максимальной переносимой дозе, будучи в количественном отношении вполне определенными величинами. В. Н. Ракитский и Ю. С. Каган [41 в качестве минимальной летальной дозы предлагают вероятностную LD2i5. По мнению других авторов, определение LD50 с точными доверительными границами является расточительным в отношении числа животных, так как ее статистическая сверхточность снижается из-за влияния других факторов [91.
Часто ссылаются на то, что величина LD0 будет уменьшаться с увеличением численности взятых в опыт особей, что объясняется вариабель-
^ «остью индивидуальной чувствитель-
^ ности животных к ядам. При этих же условиях величина Ь0100, естественно, должна возрастать. Однако это возражение теряет убедительность, если определять ЬО„ не подбором не вызывающей гибели дозы, а расчетным путем — в месте пересечения кривой летальности с осью абсцисс. Нельзя не учитывать и то, что графическое определение ЬО0 и 1-О100 должно оказаться значительно более точным, чем ЬО60, так как Б-образная кривая летальности в начальной и конечной части представлена почти прямыми линиями.
Таким образом, если точность установления ЬО„ (или ЬО01) практически не отличается от точности определения ЬО60, можно обсудить вопрос о том, какую информацию мы утрачиваем, не используя первый из указанных количественных критериев токсичности.
Такие параметры, как зона токсического действия или угла наклона прямой летальности, довольно редко применяется в водной и пищевой токсико-^.логии. Поэтому 2 вещества с примерно одинаковой ЬО60 должны быть отнесены к одному и тому же классу токсичности. Но если максимально переносимые дозы этих веществ будут различаться хотя бы на порядок, что встречается достаточно часто, то наклон прямых летальности и токсичность этих веществ по данному критерию будут оценены совершенно иначе.
Другим доводом в пользу необходимости использования максимально переносимой дозы являются не столь уж редкие ситуации, когда 100 % или даже 50% гибели животных в остром опыте не удается достичь ввиду низкой токсичности вещества. В данном случае при проведении токсикометрии может оказаться единственным ориентиром в выборе доз для дальнейших исследований.
В последнее время количественные критерии острой токсичности, в частности среднесмертельные ■^Цозы, все чаще используются в уравнениях для расчета пороговых доз и ПДК. При этом необходимо учитывать и кумулятивные свойства веществ. Поскольку на шкале количественных параметров токсичности расположена значительно ближе к порогу хронического действия (не только в гра-
фическом, но главным образом в биологическом смысле), вполне уместным будет, с нашей точки зрения, широко использовать в расчетных уравнениях LD„ вместо LDM. По-видимому, это также является перспективным направлением использования LD0.
Что касается абсолютно смертельной дозы (LDI00) или близкой к ней LD95, то, как отмечает Н. А. Толоконцев, параметр LDU5 «для практического работника часто более важен, чем LDb0, даже если он вычисляется и не с такой точностью». И в таком случае рассматриваемый параметр «будет иметь гораздо более существенное значение, чем величина LD60 в тех случаях, когда кривые зависимости эффективности от дозировки будут иметь различия наклонов к оси абсцисс».
Приведенные соображения позволяют рекомендовать использование максимальной переносимой дозы (LD0) в качестве основного количественного критерия токсичности, устанавливаемого в остром опыте. Есть основания согласиться с мнением M. Tat-tersall [10], считающего, что хотя LD0 менее точна, чем LD60, информативность ее и практическое значение для токсикологической оценки химических веществ больше, чем LD50, представляющей в этом смысле только академический интерес.
ЛИТЕРАТУРА
1. Лоскутов Н. Ф., Питенько H. Н. — Гиг. н сан., 1972, № 4, с. 10—14.
2. Мазаев В. Т., Шлепнина Т. Г. — Там же, 1973, №8, с. 10—13.
3. Максимова Н. С. и др. — Пласт, массы, 1976, № 12, с. 33—34.
4. Ракитский В. #., Каган Ю. С. — В кн.: Фармакология и токсикология. Киев, 1983, пып. 18, с. 83—85.
5. Родионова Л. Ф. — Гиг. и сан., 1964, № 2, с. 9—16.
6. Сидоров К■ К., Тимофеевская Д. А. — Гиг. труда, 1979, № 9, с. 55.
7. Lefaux R. Les matieres plastiques dans l'industrie alimentaire. Paris, 1972.
8. Paget E. — Acta pharmacol. (Kbh.), 1983, v. 52, Suppl. 2, p. 16—18, discuss., p. 269—293.
9. Rowan A. — Ibid., p. 190—200, Discuss., p. 264—293. 10. Tatter<sall M. L. — Arch. Toxicol., 1982, Suppl. 5.
p. 267—270.
Поступила 03.02.84
УДК 616.09.015.4.07
/О. С. Каган
ПО ПОВОДУ СТАТЬИ В. Н. ТИХОНОВА И В. к. ШИТИКОВА «К ВОПРОСУ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ КУМУЛЯТИВНЫХ свойств ВЕЩЕСТВ В ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ» 1
ВНИИ гигиены и токсикологии пестицидов, полимерных и пластических масс,
Киев
Авторы предлагают применять для оценки кумулятивных свойств химических веществ кинетический подход, основанный на определении констант
1 Гигиена и санитария, 1984, № 4, с. 79—81.
скорости ослабления воздействия и вычисления интегральной доли остаточного действия, и приходят к выводу о том, что коэффициенты кумуляции не отражают зависимости кумулятивного эффекта от ежедневно вводимой дозы соединений. Они ил-
