CC BY
10
физической химии уже получены математические модели, позволяющие с высокой степенью надежности вычислить более миллиарда значений констант скорости и равновесия реакций, экспериментальное определение которых потребовало бы многих лет работы и огромных материальных затрат. В гигиене подобные исследования начались недавно, однако общий высокий уровень развития гигиенической науки дает все основания полагать, что это интересное и важное направление будет успешно развиваться.
ЛИТЕРАТУРА. Андреещева Н. Г. —В кн.: Общие методологические и теоретические вопросы гигиены атмосферного воздуха. М., 1973, с. 11—22. —Голубев А. А., Люблина Е. И., Т о л о к о н ц е в Н. А. и др. Количественная токсикология. Л., 1973.—За ев а Г. Н.—В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ. Вып. 6. М., 1964, с. 165—180. — Она же. —В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ. Вып. И. М., 1969, с. 64—70. — Каган Ю. С., Сасинович Л. М., Овсеенко Г. И. — В кн.: Применение математических методов для оценки и прогнозирования реальной опасности накопления пестицидов во внешней среде и организме. Материалы 1-го симпозиума. Киев, 1971, с. 40—42.— Они же. — «Гиг. и сан.», 1972, № 8, с. 21—25. К р а с о в с к и й Г. Н., Егорова Н. А. — «Труды 1-го Московск. мед. ин-та», 1971, т. 74, с. 118—120. —Кротов Ю. А. — «Здра-воохр. Туркменистана», 1972, №4, с. 45—46. — Л а з а р е в Н. В. Неэлектролиты. Опыт биолого-физико-химической их систематики. Л., 1944. — Максимов Г. Г. Обоснование гигиенического ограничения содержания промышленных ядов в воздухе производственных помещений по раздражающим свойствам. Автореф. дис. канд. М., 1969. —Никитин В. С., Р я б е ц В. А. Предельно допустимые концентрации вредных веществ в воздухе производственных помещений в СССР и за рубежом. М., 1973. —Румянцев Г. И., Новиков С. М„ «Гиг. и сан.», 1975, № 2, с. 25. — С п ы н у Е. И., Иванова Л. Н. — «Гиг. труда», 1969, № 7, с. 18—20. — Ш и г а н С. А., К р а -совский Г. Н.—В кн.: Гигиеническая наука—практике. М., 1972, с. 57—60.— Ш т а б с к и й Б. М. — «Гиг. труда», 1974, № 1, с. 23—28. — Free S. М., W i 1 -son Z. W. — «J. med. Chem.», 1964, v. 7, p. 395—399.
Поступила 12/1 1976 г.
UP-TO-DATE PRINCIPLES OF SUBSTANTIATING APPROXIMATE INNOCUOUS LEVELS OF CHEMICAL SUBSTANCES ACTING ON THE BODY
G. /. Rumyantsev, S. M. Novikov
The authors discuss the existing methodical means ol determining approximate maximal permissible concentrations of noxious substances in the environment. They formulate the main requirements for the calculation equations: high precision and a logical connection with the up-to-date scientific notion on the mechanism of action of chemical compounds. The problems of elaboration and use of calculation methods in hygienic investigations are considered with due regards to above mentioned requirements.
УДК 614.72:547.422.2
Кандидаты мед. наук А. С. Лыкова, М. А. Скачков, А. И. Митрофанова, М. П. Давыдова, Э. С. Сапармамедов
МАТЕРИАЛЫ К ГИГИЕНИЧЕСКОМУ НОРМИРОВАНИЮ МОНОИЗОПРОПИЛОВОГО И МОНОБУТИЛОВОГО ЭФИРОВ ЭТИЛЕНГЛИКОЛЯ в АТМОСФЕРНОМ ВОЗДУХЕ
I Ленинградский медицинский институт им. И. П. Павлова
Моноизопропиловый эфир этиленгликоля (2 изопроксиэтанол-1) и монобутиловый эфир этиленгликоля (2 бутоксиэтанол-1) широко используются в различных отраслях промышленности в качестве растворителей для получения водоразбавляемых грунтов, лаков, эмалей для покрытий автомобилей, при обработке кожи и ее заменителей, тканей, а также в бытовой химии.
По данным иностранной литературы, оба эфира обладают раздражающими свойствами, особенно выраженными при контакте со слизистой оболочкой глаз; при действии их высоких концентраций отмечено изменение
клеток красной и белой крови, снижение количества эритроцитов и гемоглобина, осмотической резистентности эритроцитов, наркотическое действие, а также поражение печени и почек (Carpenter и соавт.; Patty и др.).
Определение эфиров этиленгликоля проводили методом, основанным на окислении их йодной кислотой до формальдегида, с последующим колориметрическим анализом по реакции с хромотроповой кислотой. Чувствительность метода — 0,2 мгк в объеме 7,5 мл пробы (Е. А. Перегуд и Е. В. Гернет).
С целью установления рефлекторного действия эфиров этиленгликоля мы определяли порог их обонятельного ощущения у 34 лиц в возрасте от 17 до 28 лет. Проведено 470 определений запаха с концентрациями от 5,4 до 1,8 мг/м3. У лиц, наиболее чувствительных к запаху моноизопропилового эфира, концентрация его 3,2 мг/м3 явилась пороговой, а концентрация 2,5 мг/м3 — подпороговой. Пороговая и подпороговая концентрации монобутилового эфира этиленгликоля была несколько ниже; первая из них — на уровне 2,3 мг/м3, вторая — на уровне 1,8 мг/м3.
Для установления субсенсорного порога рефлекторного действия эфиров этиленгликоля на организм человека был использован метод электрокортикального условного рефлекса. В наблюдениях участвовали 4 человека, у которых порог запаха был на уровне 2,3—3,2 мг/м3. Проведено 84 исследования. Пороги рефлекторного действия обоих эфиров этиленгликоля при изучении биоэлектрической активности коры головного мозга были весьма близки или равны пороговым по запаху концентрациям: для моноизопропилового эфира порог изменения биоэлектрической активности коры головного мозга равен 3 мг/м3, а для монобутилового —2,3 мг/м3, подпороговые рефлекторные величины составили соответственно 2,3 и 1,8 мг/м3.
Для выяснения токсического действия моноизопропилового и монобутилового эфира этиленгликоля на организм теплокровных животных поставлены острые, подострые и хронические опыты на белых мышах и крысах. В острых опытах определены параметры токсичности обоих веществ. Их среднесмертельные дозы, вычисленные по методу Кёрбера, представлены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, видовая чувствительность к воздействию обоих веществ приблизительно одинакова; выявлена большая токсичность моноизопропилового эфира для самок белых мышей.
По величине LD60 оба вещества относятся к четвертому разряду токсичности. В клинической картине острого отравления на первый план выступают симптомы со стороны нервной системы. Кратковременное возбуждение у животных быстро сменяется угнетенным состоянием, нарушается координация движений, животные принимают боковое положение, из которого не выходят до смерти от паралича дыхательного центра.
Кумулятивные свойства обоих эфиров мы выясняли в подостром опыте на 20 крысах и 20 мышах, которым ежедневно в течение 2 мес вводили испытуемые вещества из расчета 1/10 LD50. В опытах на крысах вводили ежедневно дозы, равные 1/10 LD 50, а в опытах на мышах по методу Лима вводимые дозы через каждые 4 дня увеличивали в 1,5 раза. Степень выраженности кумулятивных свойств оценивали по отношению суммарной дозы, вызвавшей гибель 50% животных в хроническом эксперименте к LD50 при однократном введении. Кроме того, провели серию опытов по выявлению ку-
Таблица 1
Среднесмертельные дозы моноизопропилового и монобутилового эфиров этиленгликоля для лабораторных животных в остром опыте
LDU. мг/кг
Be щество мыши-самки мыши-самцы крысы-самцы
Моноизопропиловый эфир Монобутиловый эфир 1250±141 1050^92 21672:172 1167—124 1250—130 917— 106
мулятивной способности веществ на пороговом уровне, оценивая ее по изменению суммационно-порогового показателя (СПП). Установлено, что оба эфира этиленгликоля обладают слабо или умеренно выраженными кумулятивными свойствами. Коэффициент кумуляции первого из них на летальном уровне равнялся 5,3, а второго — 4,5; на пороговом уровне по изменению СПП — соответственно 3,3 и 3,1. Сопоставление насыщающих и средне-смертельных концентраций, рассчитанных по общепринятым формулам, указывало на невозможность в обычных условиях без подогревания вещества достигнуть летального эффекта в острых опытах, так как насыщающие концентрации были ниже смертельных. Экспериментальная проверка на белых мышах и крысах подтвердили это предположение. После действия насыщающих концентраций в течение 2, 4 и 6 ч у животных отмечались лишь некоторая вялось и сонливость, а при дальнейшем семидневном наблюдении — снижение веса. В хроническом эксперименте при подогреве подаваемого в камеры вещества летальный исход зарегистрировали в течение 1—2 нед затравки при действии концентраций 3 и 2 г/м3.
При выборе тестов для санитарно-токсикологического хронического эксперимента мы учли литературные данные о возможном токсическом действии изучаемых веществ на организм животных. Круглосуточную затравку проводили на белых крысах-самцах в течение 3 мес. В 1-ю опытную группу вошли животные, подвергавшиеся действию моноизопро-пилового эфира в концентрации 30 мг/м3, во 2-ю группу — монобутилового эфира этиленгликоля в той же концентрации. Эти концентрации явились, по нашим материалам, порогами токсического действия для крыс при их затравке в условиях, приближенных к производственным. Животные 3-й и 4-й групп вдыхали пары моноизопропилового и монобутилового эфира этиленгликоля в концентрации 10 мг/м8, равные подпороговым при интер-миттирующем действии. Крысы 5-й и 6-й групп находились под воздействием концентраций, равных 3 мг/м3, что примерно соответствует пороговым по запаху и пороговым рефлекторным концентрациям. В 7-ю и 8-ю группы вошли животные, подвергавшиеся ингаляционному воздействию обоих эфиров на уровне 1 мг/м3, который соответствует подпороговым концентрациям, а в отношении монобутилового эфира — предложенной нами максимально разовой ПДК этого вещества в атмосферном возухе. 9-я группа животных служила контролем. Каждая группа состояла из 20 особей. В фоновом периоде, а затем через каждые 14—15 дней мы определяли вес животных, исследовали содержание у них в крови гемоглобина и эритроцитов. В конце каждого месяца затравки и после окончания ее в восстановительном периоде (через 3 нед) определяли СОЭ, количество С^-реактивного белка в сыворотке, активность суммарной холинэстеразы крови. Для оценки функционального состояния печени изучали ее ферментативную функцию по активности печеночной глютаминово-пировиноградной трансаминазы, определяли уровень сахара и остаточного азота в крови; в конце опыта исследовали также уровень протромбина крови. Проводили патоморфологические и гистохимические исследования внутренних органов — легких, сердца, печени, селезенки и почек.
Моноизопропиловый и монобутиловый эфиры в концентрациях 30 и 10 мг/м3 вызывали статистически достоверные отклонения всех физиологических и биохимических показателей. Так, достоверное снижение веса выявлено к 30—45-му дню опыта, количества эритроцитов и гемоглобина — к 60-му дню; у крыс 1, 2, 3 и 4-й групп в сыворотке крови к 30—45-му дню выявлялся С^-реактивный белок, являющийся показателем воспалительных и деструктивных изменений в организме, возникающих под действием микробных или токсических факторов. в Реакцию на Ся-реактивный белок ставили у крыс капиллярным методом с антисывороткой к нему, изготовленной в Ленинградском научно-исследовательском институте вакцин и сывороток. Содержание ^-реактивного белка в крови крыс постепенно нарастало, достигая максимума к 60—
Таблица 2
Активность холинэстеразы цельной крови крыс 1 при их интоксикации эфнрами этиленгликоля в условиях хронической затравки (М—т)
Коэффициент активности холинэстеразы
Группа крыс до затравки 30-й день 60-й день 90-й день восстановительный период
1-я 2-я 3-я 4-я 5-я 6-я 7-я 8-я 9-я 4,62:0,4 4,82:0,4 5,02:0,3 5,2—0,4 4.8—0,4 5,4:2:0,3 4.9—0,2 5,02:0,4 4,92:0,3 4,72:0,5 4,6^:0,5 5,12:0,4 5,12:0,3 4,92:0,3 5,02:0,4 4,72:0,2 5,22:0,3 4,92:0,3 4,62:0,4 4,02:0,2 4,82:0,3 4,72:0,3 5,02:0,4 5,32:0,4 4,82:0,3 5,22:0,3 5,12:0,2 4,02:0,2 3,62:0,4 4,32:0,3 4,22:0,2 5,62:0,3 6,22:0,5 4,92:0,4 5,12:0,4 5,02:0,3 4,22:0,4 3,92:0,3 4,62:0,3 4,52:0,4 5,32:0,2 5,42:0,3 5,22:0,3 5,02:0,2 4,82:0,3
* В миллиграммах ацетилхолн на, разложившегося за 1 ч в 1 мл цельной крови.
75-му дню. Даже в восстановительном периоде Сл-реактивный белок не исчезал полностью из крови животных. Наблюдался известный параллелизм между появлением Сх-реактивного белка и изменением СОЭ. Суммарная активность холинэстеразы у крыс под воздействием хронической интоксикации эфирами этиленгликоля снижалась, и к концу опыта ее снижение на 16—28% по сравнению с исходной величиной было существенным (Р< <0,02).
В табл. 2 показана активность холинэстеразы крови крыс. Определение активности холинэстеразы вели по методу НеэШп.
Из табл. 2 видно, что у крыс, находившихся под воздействием паров монобутилового эфира этиленгликоля (2-я и 4-я группы), снижение активности холинэстеразы было несколько более выраженным по сравнению с животными 1-й и 3-й групп, вдыхавшими пары моноизопропилового эфира в тех же концентрациях.
У крыс первых 4 опытных групп резко снижалось количество сахара в крови. У крыс 1-й и 2-й групп к концу 2-го месяца опыта оно снизилось до 43±5,2—48±4,6 мг%, к концу 3-го месяца—до 28,0+3,1—24,0±6,3 мг% (при 78±3,2 мг% в контроле). Эти данные свидетельствуют о заметном снижении гликогенообразовательной функции печени и подтверждаются результатами гистохимических исследований печени крыс. При проведении ШИК-реакции ШИК+полисахариды у многих крыс в протоплазме гистиоцитов обнаруживались в незначительном количестве или вообще не обнаруживались и находились лишь в стенках сосудов и периваскулярной ткани.
Так как при острых и хронических гепатитах инфекционного и токсического происхождения наблюдается повышение активности глютамино-пиравиноградной трансаминазы, мы в конце опыта определяли ее активность по методу Райтмана и Френкеля. Полученные данные свидетельствуют о повышении активности этого фермента — у крыс 1—4-й групп к концу затравки она колебалась от 58 до 77 ед. (при 38 ед. в контрольной группе). Отмеченные изменения во всех 4 группах статистически достоверны (Р< <0,002—0,05).
Таким образом, при хронической ингаляционной затравке белых крыс в течение 3 мес моноизопропиловым и монобутиловым эфирами этиленгликоля в концентрациях 30 и 10 мг/м3 обнаружено падение веса животных, снижение содержания в крови гемоглобина и эритроцитов, увеличение СОЭ, появление в сыворотке Ся-реактивного белка, увеличение в последние • дни опыта активности печеночной пировиноградной трансаминазы, снижение активности холинэстеразы цельной крови и уровня сахара крови. Функциональные отклонения подтверждены патоморфологическими изменениями
ю
в паренхиме почек и печени. Вдыхание обоих эфиров в концентрациях 3 мг/м3 (5-я и 6-я группы крыс) приводило к некоторому снижению количества эритроцитов у крыс к концу опыта, усилению активности холин-эстеразы (лишь у крыс, вдыхавших пары монобутилового эфира этиленгликоля) и глютаминопировиноградной трансаминазы. Отмеченные сдвиги оказались достоверными только к концу эксперимента, степень отклонений была значительно меньшей по сравнению с той, которая установлена в предыдущих группах. Концентрации эфиров 1 мг/м3 оказались недействующими по всем тестам.
Выводы
1. Моноизопропиловый эфир этиленгликоля имеет порог обонятельного ощущения, равный 3,2 мг/м3, подпороговая концентрациях его по запаху — 2,5 мг/м3. Пороговая по запаху концентрация монобутилового эфира этиленгликоля составляет 2,3 мг/м3, а подпороговая — 1,8 мг/м3.
2. Пороги обонятельного и рефлекторного действия обоих эфиров практически совпадают.
3. Оба эфира этиленгликоля не представляют серьезной опасности при однократном вдыхании их больших концентраций, однако они способны кумулировать и вызывать при подострых и хронических отравлениях поли-тропное воздействие на организм, поражая преимущественно функциональное состояние паренхиматозных органов, нарушая углеводный обмен и изменяя активность печеночной трансаминазы по типу, характерному для гепатита. Порогом токсического действия обоих эфиров в хроническом эксперименте является концентрация 3 мг/м3.
4. Концентрация эфиров 1 мг/м3 является недействующей по всем выбранным показателям.
ЛИТЕРАТУРА. Перегуд Е. А., ГернетЕ. В. Химический анализ воздуха промышленных предприятий. Л., 1973, с. 206. —Carpenter С. P., Р о z -zani М. С., Weil С. S. et а. — «Arch. Industr. Hlth.», 1956, v. 14, p. 114—131.
Поступила 5/1 1976 г.
DATA FOR HYGIENIC STANDARDIZATION OF MONOISOPROPYL AND MONOBUTYL ESTERS OF ETHYLENGLYCOL IN THE ATMOSPHERE
A. S. Lykova, M. A. Skachkov, A. I. Mitrophanova, M. P. Davydova, E. S. Saparmamedov
In order to determine the maximal permissible concentrations of monoisopropyl and mono-butyl esters of ethvlenglycol in the atmosphere the authors studied their reflex action and in a chronic experiment on rats their resorptive action. The threshold values of smell amounted to 3.2 and 2.3mg/ms; the threshold values, that were subsensoral according to the changes of the bioelectric activity of cerebral cortex, equalled 3 and 2.3 mg/ms. Subthreshold reflex concentrations consisted of 2.3 and 1.8mg/ms. The rats were subjected to twenty-four-hour poisoning with concentrations of 30, 10, 3 and 1 mg/m3. According to several physiological and biochemical tests a concentration of 3 mg/ms proved to be a threshold of their toxic action.
