CC BY
5
The resorptive action of butyphose was atudied under conditions of continuous poisoning of rats for a period of 95 days by means of investigating the physiological and biochemical changes developing in their organs.
The maximal single and the daily average maximal permissible concentration of butyphose in the atmosphere is suggested to be set at a level of 0.009 mg/m3.
УДК 615.31:547.279.1 ].099:614.445
СРАВНИТЕЛЬНАЯ САНИТАРНО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭФИРОВ ТИОФОСФОРНОЙ КИСЛОТЫ ПРИМЕНИТЕЛЬНО К САНИТАРНОЙ ОХРАНЕ ВОДОЕМОВ
К. В. Кутаков
Кафедра коммунальной гигиены I Московского медицинского института
им. И. М. Сеченова
Новый фосфорорганический инсектицид широкого спектра действия 0,0-диэтил-0-3-хлор-4-метилкумаринил-7-тиофосфат-корал (азунтол, ре-зитокс, мускатокс, Байер 21/199, кумофос), представляющий собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 95°, обладает слабым запахом, растворяется в воде в пределах 1,5 мг/л (Г. Шрадер). В процессе производства корала применяют 2 эфира тиофосфорной кислоты— 0,0-диэтил-хлортиофосфат (диэфир) и моноэтилдихлортиофос-фат (моноэфир). Последний по техническим условиям присутствует в диэфире. Производство корала на опытной установке показало, что на 100 кг готового продукта образуется 1 м3 сточных вод, содержащих около 180 кг реакционной массы, состоящей в основном из ацетона, моно-и диэфира, а также корала. Моно- и диэфир — бесцветные прозрачные жидкости с резким неприятным запахом. В технологической литературе мы не обнаружили сведений о растворимости этих эфиров; по нашим данным, их растворимость в воде находится на уровне 50 мг/л.
В связи с предстоящим проектированием предприятий по производству корала и решением вопроса об условиях спуска сточных вод возникла необходимость изучения степени опасности загрязнений, содержащихся в этих сточных водах, и разработки предельно допустимых концентраций названных веществ в водоемах. Целью нашего исследования была гигиеническая и санитарно-токсикологическая характеристика указанных выше 3 эфиров тиофосфорной кислоты и разработка соответствующих гигиенических нормативов, которыми могли бы руководствоваться как санитарные органы, так и проектные организации. Работа проводилась по методической схеме, принятой в современных гигиенических исследованиях (С. Н. Черкинский).
Ранее некоторые авторы (К. И. Акулов; К- И. Акулов и В. Т. Ма-заев; А. А. Королев) установили, что наиболее характерной особенностью фосфорорганических соединений является способность их даже в незначительных концентрациях придавать воде специфический неприятный запах. Поэтому мы вначале детально изучили возможное влияние эфиров на органолептические свойства воды. Использовали бригадный метод, полученные данные о пороговых концентрациях подвергли статистической обработке, которая подтвердила их достоверность (табл. 1). Ввиду того чтокорал обладает нехарактерным для фосфорорганических соединений запахом, мы рекомендуем пороговую концентрацию его на уровне 1 мг/л, что соответствует практическому порогу восприятия ве-
щества. Пороговые концентрации моно- и диэфира можно принять на уровне 0,02 мг/л. Из табл. 1 видно, что порог ощущения привкуса всех эфиров несколько выше, чем порог ощущения запаха.
Стабильность корала, моно- и диэфира изучалась нами косвенным методом по ослаблению интенсивности запаха. Как выяснилось, корал — весьма стабильное соединение: его запах интенсивностью в 3—4 балла исчезал лишь к 30-м суткам. Моно- и диэфир оказались значительно менее стабильными, их запах интенсивностью в 4 балла исчезал на 5—7-е сутки. Полученные результаты согласуются с литературными данными по стабильности фосфорорганических соединений (С. Н. Черкин-ский и соавторы, 1965; К. И. Акулов).
Таблица 1
Влияние корала, моно- и диэфира на органолептические свойства воды
(запах и привкус)
л Статистические А Статистические
* н и о параметры н и о параметры
Вещество х tr " й = 2 о "i Вещество s? К «
X Ч О» СО н >о М ±т Я X Ч а> со но М ±т Р
я-
Запах Привкус
Корал 1 73 0,48 0,026 5,4 Корал 1 Ц43 0,52 0,022 4,2
2 71 0,93 0,050 5,4 2 43 1,0 0,007 7,0
Моноэтилди- 1 53 0,024 0,001 3,6 Моноэтилди- 1 29 0,033 0,002 5,3
хлортиофос- 2 60 0,049 0,003 5,3 хлортиофос- 2 36 0,072 0,005 7,4
фат фат
Диетилхлор- 1 62 0,033 0,002 4,2 Диэтилхлор- 1 42 0,046 0,002 5.1
тиофосфат 2 58 0,060 0,005 8,0 тиофосфат 2 38 0,088 0,005 6,2
Корал, моно- и диэфир влияют на санитарный режим водоема в концентрациях, значительно превышающих пороговую по запаху. Так, концентрация моно- и диэфира 10 мг/л и корала 1,5 мг/л (предел растворимости) практически не оказывает никакого воздействия на БПК, и только концентрация моно- и диэфира, равная 20 мг/л, увеличивает потребление кислорода примерно на 20%- В названных концентрациях эти соединения не влияют существенным образом и на вторую фазу минерализации азотсодержащих органических веществ.
Литературные данные о токсичности корала весьма ограничены; приводятся сведения об острой токсичности, метаболизме корала у животных, распределении его в органах (Lindquist и соавторы; Krueger и соавторы). Сведений по токсикологии моно- и диэфиров нами не обнаружено. Для определения верхних параметров токсичности мы поставили острые опыты на белых мышах, белых крысах, морских свинках и
кроликах. Препараты вводили
Таблица
Сравнительная токсичность корала, моно- и диэфира для различных видов лабораторных животных в условиях острого опыта (по величинам ЬО60)
Вид животных Корал Моноэфир Диэфир
Белые мыши 28,0 720,0 910,0
Белые крысы 38,5 900,0 1340,0
Морские свинки 57,6 750,0 810,0
Кролики .... 80,0 850,0 900,0
перорально в растворах растительного масла. Данные острого опыта обрабатывали методом пробит-анализа Литчфильда и Уилкоксона (М. Л. Беленький) и методом Дейхмана и Ле Бланка (табл. 2). Из табл. 2 видно, что наиболее чувствительны к действию изученных соединений белые мыши. Клиническая картина отравления животных при введении смертельных доз эфира была типичной для интоксикации фос-
форорганическими соединениями: фибриллярные подергивания отдельных мышечных групп, слюно- и слезотечение, экзофтальм, в отдельных случаях кровоизлияние по краям век, кровянистые выделения из носа, диарея. В предагональном состоянии шерсть животных становилась влажной, возникали клонико-тонические судороги, дыхание становилось прерывистым. Смерть, как правило, наступала в течение 1-х суток после затравки.
При введении корала белым мышам в дозе, равной среднесмертель-ной, наблюдалось практически полное угнетение активности холинэсте-разы крови и печени в 1-е сутки, однако активность фермента мозга у животных со слабо выраженной картиной интоксикации заметно не отличалась от той, которая была у группы контроля, и лишь у животных, забитых в агональном состоянии, она резко снижалась. Введение корала в дозе 'Д LD50 в первые 5 часов вызывало снижение активности холинэстеразы крови и печени на 70—85% с практически полным восстановлением к концу 1-х суток.
Известно (Г. Шрадер), что корал подвергается метаболическим превращениям в печени животных и переходит в свою окисленную форму— короксон, обладающий более выраженными антихолинэстеразны-ми свойствами по сравнению с коралом. В то же время корал и короксон быстро разлагаются в организме и выводятся с мочой и калом в виде фосфорных, диэтилфосфорных кислот и других производных (Н. R. Krueger и соавторы). Быстрая детоксикация и выведение из организма корала и продуктов его метаболизма, по всей вероятности, приводят к тому, что проникновение вещества через гемато-энцефалический барьер и угнетение высокоспецифической холинэстеразы мозга возможно только в дозах, близких к смертельным.
Изучая способность данных эфиров к кумуляции, мы установили, что при введении '/ю и '/20 LD50 корала, '/s LD50 moho- и диэфира в течение месяца снижается активность холинэстеразы, начиная с 1-го дня затравки, при этом только у животных, получавших моноэфир, отмечено полное восстановление активности фермента к концу 1-х суток. При дальнейшем введении испытанных доз корала и диэфира происходило прогрессирующее снижение активности холинэстеразы, которое достигло к концу эксперимента 20—35% исходного уровня, тогда как аналогичная доза моноэфира вызывала весьма незначительное угнетение активности фермента. Многократное введение V40 LD50 корала, V20 LD50 moho- и диэфира не оказывало выраженного влияния на активность холинэстеразы. Что касается альтернативного показателя (гибели животных), то оно выявлялось лишь при введении '/ю корала (2 из 10) и '/20 LD50 (1 из 8). Показано, что моно- и диэфир обладают значительно менее выраженной способностью к функциональной кумуляции по сравнению с коралом. Учитывая также, что пороговая концентрация моно- и диэфира в 800 000—1 000 000 раз по органолептическому признаку ниже их среднесмертельных доз, мы не проводили хронический эксперимент с этими соединениями (С. Н. Черкинский и соавторы, 1964). Поэтому в хроническом санитарно-токсикологическом эксперименте изучался только корал ввиду его высокой токсичности даже по сравнению с другими фосфорорганическими пестицидами, а также выраженной способностью к функциональной кумуляции.
Хронический санитарно-токсикологический эксперимент проводился на белых крысах. Препарат вводили перорально в растворах растительного масла 6 раз в неделю в дозах 0,08, 0,2 и 1 мг/кг. Контрольные животные получали растительное масло в эквивалентном количестве.
В I серии хронического эксперимента изучалась условно-рефлекторная деятельность животных и динамика активности холинэстеразы крови. По современным представлениям, в основе механизма действия фос-форорганических соединений лежит способность их избирательно и не-
обратимо угнетать активность холинэстеразы (О'Брайн). Общеизвестно, что холинэстераза имеется во всех органах и тканях, поэтому изучение активности ее не только в крови, но и в тканях дает возможность реально судить о распределении и точках приложения действия фосфорорга-нических соединений в организме. Учитывая изложенное, мы определяли активность холинэстеразы как в динамике крови белых крыс, так и в конце опыта в тканях печени и головного мозга.
При изучении активности холинэстеразы крови у животных, получавших корал в дозе 1 мг/кг, обнаружено снижение активности фермента крови с 1-го месяца затравки. Это снижение было статистически достоверным (Ж0,02) и наблюдалось на протяжении всего срока эксперимента. Две другие испытанные дозы корала заметно не влияли на активность холинэстеразы крови, однако на 3-м месяце эксперимента у животных, получавших корал в дозе 0,2 мг/кг, выявлено, хотя и кратковременное, но статистически достоверное снижение активности фермента (см.рисунок).
До сих пор нет единого мнения о том, что является ведущим в патогенезе отравления фос-форорганическими соединениями: снижение активности холинэстеразы или нарушение условно-рефлекторной деятельности. Есть данные, говорящие о том, что в первую очередь изменяется условно-рефлекторная деятельность (Ю. С. Каган); другие авторы отмечают преимущественное изменение активности холинэстеразы (С. И. Лактионов; А. А. Королев). Поэтому одновременно с определением активности холинэстеразы крови белых крыс, начиная с 4-го месяца затравки, мы изучали способность животных к образованию новых временных связей (С. Н. Черкинский с соавторами).
Условнорефлекторную деятельность животных оценивали на основании анализа скорости появления и упрочения условных рефлексов, величин латентных периодов, условных и натуральных рефлексов, а также интерсигнальных реакций. Кроме того, исследовали угашение и восстановление положительных условнорефлекторных реакций. По всем показателям у животных, получавших корал в дозе 1 мг/кг, заметных различий по сравнению с контрольной группой не обнаружено; исключение составлял лишь процент выпадения условного рефлекса; у животных этой группы он имел статистически достоверное различие (Р<0,05) по сравнению с контролем (табл. 3). Таким образом, на фоне значительного прогрессирующего снижения активности холинэстеразы нами практически не наблюдались изменения условнорефлекторной деятельности животных при затравке всеми испытанными дозами корала. Полученные результаты, по-видимому, следует объяснить тем, как упомянуто выше, что корал ввиду быстрой детоксикации в организме не обладает способностью проникать через гемато-энцефалический барьер. Это подтверждается тем, что при посмертном определении в гомогенате мозга активность холинэстеразы у животных, получавших даже максимальную дозу корала, практически не отличалась от контроля.
Во II серии опытов, кроме общего состояния и динамики веса, исследовались морфологический состав периферической крови, соотношение белковых фракций сыворотки крови, содержание тиоловых групп в крови, протромбиновый индекс, фагоцитарная активность лейкоцитов и
а 280 3 240-
$Г 200 * /60 р / 20 5¿ 80 £ 40 О
_1_
фон 20 40 ВО 80 /00 /20 /40 /ВО /80 200
Сутки
Изменение активности холинэстеразы (в экстинк-циях) в крови белых крыс при хронической затравке «оралом.
1 — контроль; 2 — доза 0,08 мг/кг; 3 — доза 0,2 мг/кг; 4 — доза 1 мг/кг.
Таблица 3
Влияние длительной затравки коралом на условнорефлекторную деятельность белых крыс (средние данные, статистически обработанные)
Доза вещества (в мг/кг) Статистический показатель Латентный период Величина условного рефлекса Величина натурального рефлекса Интерсигнальная реакция Процент выпадения условного рефлекса
Контроль М 1,7 29,1 27,3 36,5 8,5
±т 0,16 2,03 2,5 6,6 1,5
0,08 м 1,5 33,6 27,3 39,0 5,3
±т 0,51 4,7 2,5 4,2 0,9
Р <0,25 <0,3 <0,5 <0,5 <0,1
0,2 М 1,9 29,1 27,9 42,5 10,1
±т 0,2 2,9 2,4 6,7 2,79
Р <0,25 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5
1,0 М 2,1 28,8 22,9 39,7 14,9
±т 0,7 2,4 1,5 5,5 2,2
Р <0,1 <0,5 <0,1 <0,5 <0,05
дезинтоксикационная функция печени (нагрузка бромсульфалеином). По всем показателям заметных изменений у животных опытных групп по сравнению с контролем не обнаружено.
В конце эксперимента у животных обеих опытных групп определялись весовые коэффициенты внутренних органов, содержание в них аскорбиновой кислоты и активность холинэстеразы печени и головного мозга, а также были проведены патоморфологические исследования. Эти тесты не позволили выявить сколько-нибудь достоверных различий между контрольными и опытными группами.
Результаты хронического санитарно-токсикологического эксперимента дают основание считать пороговую дозу корала на уровне 0,2 мг/кг, а недействующей — на уровне 0,08 мг/кг.
Выводы
1. Пороговая концентрация корала по органолептическому признаку вредности равна 1 мг/л. Все 3 исследованных эфира в концентрациях, превышающих пороговую по органолептическому признаку вредности, не оказывают влияния на общесанитарный режим водоема (процессы самоочищения). Недействующая концентрация корала по санитарно-токсикологическому признаку вредности находится на уровне 1,6 мг/л (0,08 мг/кг).
2. Учитывая, что недействующая концентрация корала по санитар-но-токсикологическому признаку близка к пороговой по органолептическому признаку вредности, лимитирующим признаком вредности для него следует считать санитарно-токсикологический, а предельно допустимую концентрацию можно рекомендовать на уровне 1 мг/л.
3. Моно- и диэфиры имеют низкие пороговые концентрации по органолептическому признаку, оказывают слабо выраженное влияние на санитарный режим водоема и обладают малой токсичностью. В связи с этим лимитирующим признаком их можно признать органолептический, а предельно допустимую концентрацию рекомендовать на уровне 0,02 мг/л.
ЛИТЕРАТУРА
Акулов К- И. Санитарная охрана водоемов от загрязнения промышленными сточными водами. М., 1964, в. 6, с. 147. Акулов К. И., Мазаев В. Т., В кн.: Химические факторы внешней среды и их гигиеническое значение. М., 1965, с. 88.— К а г а н Ю. С. Ж. высш. нерв, деят., 1962, в. 3, с. 530. — Королев А. А. Гиг. и
сан., 1965, № 7, с. 9. — Лактионов С. И. В кн.: Токсикология и фармакология ядохимикатов, применяемых в сельском хозяйстве. Минск, 1961, с. 52. — О' Б р а й и Р. Токсические эфиры кислот фосфора. М., 1964. — Черки некий С. Н. В кн.: Санитарная охрана водоемов от загрязнения промышленными сточными водами. М., 1949, в. 1, с. 5. — Черкинский С. Н., Красовский Г. Н., Тугаринова В. Н. В кн.: Санитарная охрана водоемов от загрязнения промышленными сточными водами. М., 1964, в. 6, с. 290. — Черкинский С. Н., Миклашевский В. Е., Мурзакаев Ф. Г. Там же, с. 323. — Черкинский С. Н., Акулов К. И., Красовский Г. Н. В кн.: Химические факторы внешней среды и их гигиеническое значение. М., 1965, с. 86. — Шрадер Г. Новые фосфороорганические инсектициды. М., 1965. — Krueger Н. R., Casida J. Е., Niedermeier R. N., J. agricult. Food. Chem., 1959, v. 7, p. 182. — L i n d q u i s t D. A., Burns E. C., Paut C. R. et al. J. econ. Entomol., 1958, v. 51, p. 204.
Поступила 29/V 1968 г.
COMPARATIVE SANITARY TOXICOLOGIC FEATURES OF THIOPHOSPHORIC ACID ESTERS IN CONNECTION WITH SANITARY CONTROL OF WATER BODIES
К. V. Kutakov
The author studied the effect of three esters of thiophosphoric acid on the organoleptic properties of water, the sanitary regimen of the water body and the body of warm-blooded animals in acute and subacute tests. An investigation of the effect of coral i.n a chronic sanitary toxicologic test proved its inefficient dose to amount to 0.08 mg/kg. The maximum permissible concentration of coral is suggested to be set at a level of 1 mg/1 according to its toxicologic effect; those of monoethyldichlorthiopho-se and diethylchlorthiophose at a level of 0.02 mg/1 according to their organoleptic effect.
удк 613.32:547.821.41
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ И ГИГИЕНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ а-ПИКОЛИНА И 2,5-ЛУТИДИНА ПРИ ЗАГРЯЗНЕНИИ ИМИ ВОДОЕМОВ
В. Г. Веселое
Кафедра общей гигиены Омского медицинского института им. М. И. Калинина
а-Пиколин и 2,5-лутидин относятся к низшим гомологам пиридина — метилпиридинам. Они представляют собой бесцветные жидкости с пири-диноподобным запахом, хорошо растворимы во многих органических растворителях. В воде а-пиколин растворяется во всех отношениях, растворимость 2,5-лутидина составляет 25%. Применение пиридиновых оснований многообразно. Они используются в качестве хороших растворителей многих органических веществ, для синтеза самых разнообразных химиотерапевтических препаратов, каучука, искусственных смол и т. д. Предприятия по переработке твердого топлива, коксохимические заводы, газогенераторные станции, производства, изготовляющие каменноугольные красители, в составе сточных вод выбрасывают большое количество органических веществ, в том числе и пиридиновых оснований, содержание которых достигает 2700 мг/л (А. И. Жуков и И. Л. Монгайт; С. А. Зяббарова; Л. И. Казачков). В фенольных сточных водах газосланцевой промышленности их количество находится в пределах 3,5—116 мг/л (А. Ф. Кабакова и В. Н. Вильгельмов).
На Омском заводе синтетического каучука в 1968 г. намечается производство товарного метилвинилпиридинового латекса. В соответствии с технологией в процессе синтеза метилэтилпиридина и метилвинилпи-ридина будут образовываться метилпиридины, главным образом а-пиколин и 2,5-лутидин, которые могут попадать в водоем и загрязнять его.
