CC BY
55
О клинической патофизиологии ВИЧ-инфекции
М.К.Мамедов, А.А.Кадырова, А.Э.Дадашева
Национальный центр онкологии, Республиканский центp по борьбе со СПИД, г.Баку
Заболевание, известное под названием "синдрома приобретенного иммунодефицита"(СПИД), в основе которого лежит необратимо прогрессирующий комплекс разнородных клинико-лабораторных признаков, в итоге приводящий к гибели пациента, является прямым следствием клинической манифестации инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [3].
Поскольку важнейшие факторы патогенного воздействия, которому при развитии ВИЧ-инфекции подвергается организм, изначально направлены на клетки, в основном, иммунной системы (ИС) и, частично, центральной нервной системы (ЦНС), первый этап патогенеза этого заболевания представлен последовательной цепью событий, инициированных реализацией иммунотропной и нейротропной активности ВИЧ. Последняя приводит к:
1) прогрессирующему угнетению основных функций ИС и иммунодепрессии [1] и
2) нарушению структурной организации и функций ЦНС, лишь частично связанному с дисфункцией ИС [4].
Однако своеобразие ВИЧ-инфекции состоит в том, что упомянутые события отражают лишь часть происходящих в организме изменений и не исчерпывают всей естественной истории патологического процесса и всего необычайно широкого разнообразия его клинических проявлений. Имея, сами по себе, немалое клинико-патогенетическое значение, эти события, одновременно играют роль важных вторичных факторов, инициирующих в дальнейшем развитие событий, знаменующих второй этап патогенеза ВИЧ-инфекции, находящий соответствующие клинические проявления, выходящие за пределы патологии ИС и ЦНС [7, 8].
Обсуждая процессы, происходящие на этом этапе развития инфекции, нельзя упускать из виду и то, что весьма важную роль в патогенезе изначально обусловленного ВИЧ-инфекцией клинически манифестного заболевания на определенной стадии его эволюции и на фоне нарастающей дисфункции ИС, начинают играть и другие процессы, которые лишь частично связаны с иммунологическими расстройствами и, в первую очередь, нарушение всасывания в кишечнике жизненно важных субстанций и поражение других ростков кроветворения (эритроцитарного и мега-кариоцитарного) [2].
Приняв во внимание эти компоненты формирующейся патологии, совсем не трудно представить себе их тяжелые метаболические и гомеостатические пос-
ледствия для организма в целом [6].
Для этого же этапа развития болезни весьма характерными являются обусловленные иммунологической недостаточностью, прогрессирующая депрессия противоинфекционной резистентности (ПИР), угнетение естественной противоопухолевой резистентности (ЕПР). Это, в свою очередь, приводит к многократному возрастанию как частоты развития широкого спектра этиологически неоднородных вторичных инфекционных заболеваний (ВИЗ), так и некоторых злокачественных опухолей (ЗО).
В случаях же вовлечения в процесс ЦНС клиническое выражение находят и происходящие в ней структурно-функциональные изменения, обусловленные не только нейротропной активностью ВИЧ, но и вторичными заболеваниями нервной системы как инфекционного, так и неопластического генеза.
На третьем, заключительном этапе именно развитие ВИЗ или/и ЗО, в условиях дальнейшего неуклонного нарастания в иммунологическом, а затем -метаболическом гомеостазе, в условиях часто выявляемых у больных нарушений нервной регуляции вегетативных функции, приводит к формированию у пациента конкретной формы клинически манифестного заболевания, неотвратимо ведущего к глубоким полиорганным нарушениям, которые на определенном этапе развития, становясь несовместимыми с жизнью, приводят к фатальному исходу заболевания
[5].
Очевидно, что каждый из названных выше этапов патогенеза имеет немалый самостоятельный интерес и требует специального рассмотрения. Однако понять, как реализация конкретных патогенных свойств вируса приводит к формированию заболевания и какова роль организма и его отдельных особенностей на каждом из этапов развития этого сложного многоступенчатого процесса, можно, лишь синтетически осмыслив особенности взаимосвязи и механизмы взаимной обусловленности этих этапов и рассмотрев весь инфекционный процесс от начала до конца. Это и составляет основную задачу клинической патофизиологии ВИЧ-инфекции.
Приняв во внимание, что изложение даже основ последней в одном сообщении представляет собой не простую задачу, в настоящем обзоре мы, придерживаясь хронологии развертывающихся событий, попытались систематически рассмотреть наиболее важные особенности патогенеза ВИЧ-инфекции и проследить процесс развития характерной для ВИЧ-инфекции мультикомпонентной патологии и формирования наи-
более типичных для нее клинических появлений, а также отразить существующие ныне представления о важнейших патогенетических процессах, лежащих в основе клинико-лабораторных появлений ВИЧ-инфекции при наиболее типичных манифестных фоpмах обусловленных ею заболеваний. При этом мы не будем касаться pанее pассмотpенных нами ВИЧ-ассо-цииpованных невpологических pасстpойств.
В пеpвую очеpедь, следует остановиться на важнейших особенностях клинической картины ВИЧ-инфекции, отpажающих своеобpазие ее патогенеза и клинической патофизиологии.
Во-пеpвых, она является уникальной "медленной" инфекцией, развитие которой, с одной стоpоны, может затягиваться на несколько лет, а с другой стоpоны - может появляться в различных вариантах и в штоком диапазоне от субклинического до отчетливого клинически манифестного ваpиантов. При этом, выраженность ее клинических проявлений далеко не всегда коррелирует с течением инфекционного процесса. Так, к примеру, лица, одновременно инфицированные ВИЧ, по прошествии одинакового периода могут оказаться в различном и довольно широком диапазоне состояний - от латентной инфекции до тяжелых форм заболеваний, а некоторые из них к этому времени могут даже погибнуть. Это обстоятельство затрудняет четкое выделение в ее развитии периодов, свойственных подавляющему большинству инфекционных заболеваний.
Во-втоpых, изменения в ИС и ЦНС, имеющих исключительное значение для нормальной жизнедеятельности организма, пpеимущественно поражаемых при ВИЧ-инфекции, предпределяет pазвитие патологических изменений и в большинстве других его функциональных систем, пpичем число вовлеченных в процесс органов и систем увеличивается по мере развития инфекции. Это, в свою очеpедь, пpиводит к pазвитию уникального по широте спектра появлений заболевания, причем разнообразие его клинических фоpм и симптомов возрастают по мере ее развития. В то же вpемя, какие-либо патогномоничные клинические симптомы, хаpактеpные только ВИЧ-инфекции, отсутствуют. Эти особенности ВИЧ-инфекции затрудняют не только ее клиническую диагностику, но и патогенетическую интеpпpетацию ее отдельных клинических появлений, а значит, и pациональный выбоp тактики патогенетической и, даже, симптоматической теpапии больных.
Учитывая упомянутые выше особенности патофизиологии ВИЧ-инфекции, целесообpазно, прежде всего, остановиться на pассмотpении волоса о кли-нико-патогенетической пеpиодизации ВИЧ-инфекции.
Необходимо особо отметить, что в эволюции клинических появлений ВИЧ-инфекции не удается однозначно очеpтить инкубационный и пpодpомальный пеpиоды. Сложность тpактовки "инкубационного периода" пpи ВИЧ-инфекции связана с вполне объективными дичинами.
С одной стоpоны, концом этого пеpиода можно было бы считать появление у большей части ВИЧ-инфицированных лиц (чеpез 1-4 недели после заражения) комплексе первых клинических признаков, в совокупности определяемых как первичная манифестация инфекции и называемого "первичным манифестным состоянием" (ПМС). Однако, оно не отличается постоянством и вообще не pазвивается, как минимум, у тpети инфицированных лиц, у которых инфекция изначально и на протяжении длительного периода протекает бессимптомно.
С другой стороны, можно было бы исчислять инкубационный период от инфицирования до появления более или менее стойких клинических симптомов. Но этому препятствует то, что первые клинические признаки ВИЧ-инфекции отличаются не только неспецифичностью и преходящим характером, но и постепенным нарастанием. Кроме того, такой подход привел бы к значительному и недостаточно теоретически обоснованному его удлинению.
Поэтому сегодня инкубационным периодом при ВИЧ-инфекции принято считать промежуток времени между инфицированием и моментом появления в крови антител к ВИЧ (anti-HIV). Поскольку при этом утрачивается смысл, изначально вложенный в понятие "инкубационный период", такая трактовка принимается лишь с оговорками и сам термин "инкубационный период" в отношение ВИЧ-инфекции используется довольно редко. С точки зрения клинической патофизиологии указанный период корректнее называть "первично-латентным", поскольку, как будет отмечено ниже, в развитии болезни отмечается еще один, более продолжительный, латентный период.
За время первично-латентного периода проникший во внутреннюю среду организма ВИЧ "успева-ет"инфицировать значительное число Т-хелперных лимфоцитов (Т-х) и макрофагов (МФ) - иммуноцитов, являющихся первичными "мишенями" вируса, и в форме ДНК-копии интегрировать свой геном с геномом инфицированных клеток. Более того, основная масса инфицированных МФ не погибает и воспроизводит ВИЧ, становясь его "разносчиками" по всему организму, перенося его, в первую очередь, к клеткам, имеющим с ними структурно-функциональное сходство - к гистиоцитам и ретикулоцитам кожи и слизистых оболочек, к клеткам лимфатических узлов, спле-ноцитам, энтероцитам и купферовским клеткам печени, а также стромальным клеткам костного мозга.
Здесь ВИЧ может репродуцироваться с низкой интенсивностью, что не приводит к гибели клеток, но может сопровождаться медленно прогрессирующим нарушением их функций. За этот же период происходит интенсивная модуляция гуморального иммунитета - развивается поликлональная активация В-лимфо-цитов и начинается полная иммунопатологическая перестойка ИС, одним из компонентов которой становиться выработка антител и аутоантител к клеткам-продуцентам ВИЧ.
По завершении первично-латентного периода
развивается первично-репродуктивная инфекция, которая клинически проявляется в форме упоминавшегося выше ПМС, часто именуемого "острым ретровирусным синдромом". ПМС обусловлено началом активной репродукции ВИЧ в Т-х и является иммунологической и общей реакцией организма на начавшуюся массовую гибель Т-х и появление в крови и тканях их фрагментов и вирусных белков. Проявления ПМС по времени совпадают, с одной стороны - с первичной кратковременной виремией, а с другой стороны - с появлением высокого титра anti-HIV (ПМС нередко называют "синдромом острой серокон-версии").
Клинически типичный ПМС напоминает инфекционный мононуклеоз и нередко называется "моно-нуклеозоподобным синдромом". Он сопровождается 3-10 дневной постоянной или перемежающейся лихорадкой с интоксикацией, слабостью, недомоганием, обильной ночной потливостью. Повышение температуры рассматривается как проявление реакции МФ на интенсивную модуляцию антигенами ВИЧ, выражающуюся в интенсивной продукции ими IL-1, фактора некроза опухоли (ФНО) и, главное, простог-ландина Е, являющегося важнейшим фактором "включения" гипертермических реакций вообще. Развитие эндогенной интоксикации также в немалой степени связано с гиперпродукцией ФНО.
У абсолютного большинства заболеваших развивается полилимфаденит - симптом, считающийся наиболее характерным признаком ПМС. В основе пролонгированного полиаденита (полиаденопатии) лежит поликлональная активация В-лимфоцитов в пределах лимфотических узлов, которая может проявиться и форме ангины или назофарингита.
В большинстве случаев на фоне ПМС обнаруживаются разнообразные дерматологические проявления в форме полиморфных высыпаний на коже и видимых слизистых оболочках. На этом этапе развития инфекции их появление связывают не только с репродукцией ВИЧ в поверхностно расположенных в коже клетках и мигрирующих МФ, но и с аутоиммунными факторами и,в том числе, с цитопатическим действием циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), цито-токсических действием иммуноцитов и системы комплемента. При этом, интенсивность кожно-аллер-гических реакций (например, на туберкулин) остается нормальной или незначительно повышается.
И, наконец, в части случаев у пациентов с ПМС отмечаются изменения в психоневрологическом статусе и может развиться относительно благоприятно протекающий асептический менингит. Появление таких признаков является косвенным, но несомненным проявлением реализации прямого нейротропного действия ВИЧ, проникшего в ЦНС еще в период первично-латентной инфекции.
В периферической крови у пациентов с ПМС выявляется умеренный гиперлейкоцитоз и гипермоноци-тоз и лишь умеренная лимфопения. На этом этапе число инфицированных и, соответственно, погибающих
Т-х сравнительно невелико и их число в периферической крови обычно остается нормальным (не менее 500 в мкл), а в отдельных случаях, даже повышается, поскольку организм мобилизует свои резервы и восполняет погибшие Т-х новыми клетками.
Через непродолжительное время (1,5-3,5 недели) происходит функциональная рестрикация провируса и подавление экспрессии вирусных белков. Интенсивность гибель иммуноцитов постепенно снижается и все клинические проявления ПМС постепенно исчезают. Это событие отражает трансформацию первичной репродуктивной ВИЧ-инфекции во вторичную и начало длительного латентного периода, расцениваемого как клиническая ремиссия. Продолжительность последней зависит от вирулентности ВИЧ, величины инфицирующей дозы, механизма инфицирования, пре-морбидного состояния организма и некоторых других условий.
Важной особенностью ВИЧ-инфекции, сближающей ее с "медленными" инфекциями, является значительная продолжительность клинической ремиссии, которая длится, в среднем, от 6 месяцев до 5-6 лет у взрослых и от 1-2 месяцев до 1,5 лет у детей.
Не следует упускать из виду, что переход инфекции в латентное состояние не означает полную остановку ее развития - репродукция ВИЧ продолжается на протяжении всего латентного периода, но происходит на минимальном уровне и преимущественно в ма-лопермиссивных клетках лимфоидного и иного гистогенеза. В силу этого обстоятельства последние становятся резервуарами, в которых ВИЧ сохраняется на протяжении длительного времени и из которых он может проникать в другие органы и ткани, в том числе, в ЦНС.
В этом контексте упоминания требует роль в сохранении ВИЧ клеток Лангерганса, расположенных в глубоких отделах эпителия кожи, - они инфицируются даже легче, чем Т-х, становясь одним из важных резервауаров длительного (иногда, в течение ряда лет) сохранения вируса в организме. Такую же роль могут играть клетки нейроглии, в которых проникший в ЦНС вирус может сохраняться в течение многих месяцев и даже лет.
Более того, на протяжение всего периода латен-ции ВИЧ в организме продолжают происходить те или иные патологические процессы, а их длительная незаметность, с одной стороны, обусловлена чрезвычайной медленностью их развития, а с другой, большими компенсаторными возможностями организма. В частности, необходимо отметить, что на фоне усиления гиперреактивности гуморального звена иммунитета продолжается процесс иммупатологической перестройки имммунной системы, которая приобретает важнейшее значение на последующих стадиях развития инфекционного процесса.
В то же время, латентная ВИЧ-инфекция протекает без каких-либо симптомов, оставаясь практически недоступной для клинической диагностики - на этой стадии выявить ее можно только с помощью со-
ответствующих лабораторных исследований.
Исключение в этом отношении может составить лишь длительно сохраняющаяся (иногда на протяжение всего латентного периода) у значительной части ВИЧ-инфицированных обусловленная поликлональ-ной активацией В-лимфоцитов персистирующая генерализованная лимфаденопатия, наличие которой, однако, практически не оказывает ощутимого влияния на состояние пациентов и их самочувствие. У ВИЧ-инфицированных лиц, у которых клинические признаки ПМС не проявились, первично-латентная инфекция трансформируется во вторично-латентную, минуя фазу первичной острой инфекции.
В какой-то момент спонтанно (а скорее всего, под воздействием "провоцирующих" факторов) происходит "реактивация" провируса - активация экспрессии интегрированной в клеточный геном ДНК-копии вирусного генома и возобновление синтеза компонентом вируса с возрастающей интенсивностью. Это событие инициирует конверсию латентной инфекции в персистентно-репликативную инфекцию и далее -постепенно (а в отдельных случаях, сразу) ее трансформацию во вторично-репродуктивную инфекцию.
Активировать транскрипцию персистирующего в иммуноцитах латентного провируса и стимулировать репродукцию ВИЧ и, тем самым, индуцировать переход латентной инфекции в персистентную или сразу -в репродуктивную, могут любые факторы, вызывающие модуляцию иммунной системы (включая, любую "антигенную нагрузку") или стимулирующие деление инфицированных клеток. Эти факторы, иногда объединяемые под рубрикой "кофакторы" ВИЧ-инфекции, могут активизировать инфекцию на различных стадиях ее развития. Роль таких факторов могут сыграть любые инфекции и даже повторное заражение другим штаммом ВИЧ (реинфекция), а также вакцинация, ультрафиолетовые и ионизирующие излучения, резкие изменения температурного режима организма, беременность, психоэмоциональные стрессы и т.д. Аналогичное воздействие могут оказать и иммуномо-дуляторы, иммунодепрессанты и стероидные гормоны.
Вторично-репродуктивная инфекция сопровождается ускоряющимся воспроизводством вирусных частиц в Т-х и деструкцией этих клеток, обусловленных цитопатическим действием как самого вируса (прямым и опосредованным), так и аутоиммунных процессов. Быстрота этого процесса предопределяется как свойствами ВИЧ и его конкретных штаммов, так и особенностями функционального состояния организма.
Это приводит, с одной стороны, к массовой гибели инфицированных Т-х, а с другой стороны - к инфицированию все новых и новых иммуноцитов вирионами, освобождающимися из разрушенных клеток.
Снижение числа Т-х в крови приводит к появлению наиболее характерного признака ВИЧ-инфекции - уменьшению иммунорегуляторного индекса - соот-
ношения Т-х (CD4+) и Т-супрессорных (CD8+) клеток, причем степень его снижения у ВИЧ-инфицированных считается одним из наиболее объективных показателей, отражающих прогрессирование инфекции. В то же время, этот признак является лишь одним, хотя и важнейшим, проявлением всего комплекса иммунологических расстройств, отличающих ВИЧ-инфекцию от других приобретенных иммуноде-фицитов.
Отмечая наиболее существенные элементы этого комплекса, небходимо отметить, что, поскольку Т-х выполняют одну из ключевых ролей в регуляции как клеточного, так и гуморального иммунитета, их дефицит закономерно ведет к нарастающему вовлечению в патологический процесс иммуноцитов практически всех типов. Дальнейшее же прогрессирование мульти-компонентной иммунологической дисфункции приводит к: 1) упоминавшейся депрессии ПИР и ЕПР; 2) значительным изменениям не только интенсивности продукции иммуноцитами цитокинов, но и их спектра, что приводит к нарушению адекватности и извращению реакций других иммуноцитов и иных эф-фекторных клеток, формируемых в ответ на цитоки-новую модуляцию; 3) патологической сверхактивации гуморального звена, позднее сменяющейся его истощением и 4) формированию комплекса прогрессирующих аутоиммунных расстройств и развитию аути-агрессивных реакций, направленных не только на инфицированные и неинфицированные иммуноциты, но и клетки, антигены которых реагируют с антителами к ВИЧ и соответствующими аутоантителами. Последняя группа процессов, обретая все большее клинико-патогенетическое значение, становится одной из ведущих причин усугубления последствий иммунной недостаточности.
На фоне этих событий и, по существу, как их следствие, начинается клиническая манифестация ВИЧ-инфекции - появляются первые устойчивые симптомы заболевания. Дальнейшее развитие инфекционного процесса ведет к расширению спектра его клинико-лабораторных проявлений, а их выраженность постепенно, но неуклонно нарастает.
Вновь отметим, что именно на этом этапе начинается проявление последствий отмеченных выше нарушений внутрикишечного всасывания компонентов пищи и развитие миелодепрессии. Учитывая исключительно важное значение этих процессов, они требует отдельного рассмотрения.
Нарушения всасывания изначально обусловлено инфицированием ВИЧ лимфоидно-эпителиальных элементов кишечника и их дисфункциией (последняя может быть и следствием их повреждения аутоиммунными реакциями). Это приводит к мальабсорбции, т.е. к нарушению процесса абсорбции и проявляющимся в форме продолжительной диареи (ВИЧ-ассо-циированная энтеропатия). Ее усугубление может быть обусловлено и неврологическими нарушениями (изолированная кишечная невропатия), а на этапе присоединения кишечных ВИЗ - повреждением сли-
зистой кишечника, вызванным микобактериями, криптоспридиями и микроспоридиями, также чрезмерным ростом условнопатогенной кишечной микрофлоры.
Мальабсорбция, начальным проявлением которой является лишь прогрессирующая потеря массы тела больного, играет одну из ведущих ролей в патогенезе СПИД, приводя к развитию комплекса нарушений, известного под названием wasting-синдрома (синдрома "самоистощения") и обусловленного постоянным дефицитом в организме веществ, имеющих энергетическую и пластическую ценность, а также интенсивной продукцией инфицированными макрофагами фактора некроза опухоли альфа (ФНО), известного также под названием "кахексин" и относящегося к "белкам острой фазы воспаления".
Высокие концентрации ФНО, угнетая активность липопротеинлипазы, усиливают катаболизм жиров и ведут к метаболическому ацидозу. Кроме того, ФНО угнетает подкорковые сенсорные нейроны, чувствительные к уровню глюкозы в крови ("центр голода"), приводя к анорекции и нарушению обмена углеводов. Учитывая разнообразие действий ФНО и наличие рецепторов к нему практически у всех клеток организма, можно представить себе значение этого цитокина в формировании метаболических нарушений, происходящих на этой и последующих стадиях развития ВИЧ-инфекции.
Анемия при ВИЧ-инфекции имеет мультифак-торный генез. Она может быть результатом обусловле-ного мальабсорбцией дефицитом железа, витамина В12 и фолиевой кислоты, а также дефицитом эндогенных факторов эритропоеза - эритропоетина (при СПИД отмечено ослабление "ответа" гемопоэтичес-ких клеток на действие эритропоетина) и половых гормонов (их снижение связывается с wasting-синдромом). Кроме того, в ее основе может лежать гиперпродукция ВИЧ-инфицированными макрофагами и моноцитами цитокинов - ФНО, IL-1 и трансформирующего фактора роста-бета, которые способны in vitro угнетать эритропоез. Увеличение числа CD8+лимфоцитов, само по себе, также уггнетает активность гемопоэтических клеток (ГК).
Анемия может быть и следствием усиления процесса разрушения эритроцитов, обусловленным аутоимунными реакциями (гемолитическая анемия) и вторичными заболеваниями - в последнем случае она развивается либо по известному механизму "анемий хронических заболеваний" и связана с тем, что изменение соотношения секретируемых цитокинов и режима их продукции может прямо угнетать эритропоез, либо обусловлена инфильтрацией костного мозга (КМ), происходящей, как правило, на поздних стадиях ВИЗ и/или ЗО.
И, наконец, существование ГК с фенотипом CD34+, снабженных рецепторами CD4 и CXCR4 или CCR5, указывает на возможность их прямого инфицирования ВИЧ. Однако, считается, что такая возможность реализуется довольно редко, а подавление гемо-
поеза, скорее всего, является результатом инфицирования стромальных клеток КМ, у которых при этом меняется цитокин-продуцирующая способность, которая и приводит к угнетению функций ГК.
Изложенное выше позволяет понять, что сопряжение иммунологических нарушений с характерными для манифестной ВИЧ-инфекции метаболическими нарушениями опосредуется, во многом благодаря цитокинам, играющим роль своеобразного связующего звена между иммуноцитами и эффекторны-ми клетками иного гистогенеза и функций.
Коснувшись роли миелодепрессии в патогенезе ВИЧ-инфекции, надо отметить, что у больных СПИД часто выявляется и тромбоцитопения (ТЦП) и обусловленные ею тробоцитопеническая пурпура и повышенная кровоточивость. Важную роль в генезе ТЦП играют аутоиммунные процессы и изменение продукции цитокинов, хотя ее причиной может быть и массовый апоптоз мегакариоцитов, инфицированных ВИЧ (возможность репродукции в них ВИЧ считается доказанной).
Заметим, что при ВИЧ-инфекции часто отмечаются и противоположно направленные коагулопатии, ведущие к повышенному тромбообразованию, представления о патогенезе которых пока остаются нечеткими. Возможно, их развитие является следствием взаимодействия белков ВИЧ с молекулами адгезии и прокоагулянтными белками, изменяющего коагулоло-гические и реологические свойства крови, а также реализация способности ВИЧ инфицировать эндоте-лиоциты и вызывать развитие васкулитов. Кроме того, частота тромботических осложнений при ВИЧ-инфекции может повышаться на фоне ВИЗ и ЗО.
Описанные выше процессы и их последствия вносят важную лепту в комплекс клинических проявлений заболевания. Тем не менее, формирование полностью развернутой клинической картины завершается лишь только после появления клинических симптомов соответствующих вторичных, по отношению к ВИЧ-инфекции, патологических процессов - ВИЗ и ЗО.
С точки зрения патофизиолога важен вопрос о том, почему у разных ВИЧ-инфицированных лиц возникают различные вторичные заболевания, поскольку развитие того или иного вторичного заболевания у конкретного инфицированного человека зависит от сочетанного влияния на этот процесс целого ряда эндогенных и экзогенных факторов, многие из которых пока еще не идентифицированы.
Вместе с тем, известно, что важнейшим фактором, от которого зависит, какое из связанных с недостаточностью ИС, вторичных заболеваний возникнет у данного индивидуума, является выраженность иммунодепрессии, оцениваемой по степени снижения в крови числа Т-х.
Наиболее устойчиво такая взаимосвязь прослеживается в отношении ВИЗ. Так, при умеренном снижение этого показателя (до 200 Т-х в мкл) у пациентов развиваются те ВИЗ, которые нередко обнаруживают-
Таблица. Патогенетические и клинические пеpиоды развития ВИЧ-инфекции
Патогенетические периоды Клинические периоды Длительность
1. Первично-латентный Инубационный недели, месяцы
2. Первично-репродуктивный Первичной манифестации недели
3. Вторично-латентный Длительной ремиссии месяцы, годы
4. Вторично-репродуктивный Клинически манифестный а) раняя стадия б) промежуточная стадия в) поздняя стадия г) терминальная стадия месяцы
5. Вторичных патологических процессов месяцы, годы
6. Прогрессирования расстройств гомеостаза недели, месяцы, годы
ся и у здоровых лиц (кандидоз, простой и опоясывающий герпес, легочный туберкулез, гемофильная пневмония). При снижении этого показателя до 100 мкл у пациентов выявляется пневмоцистная пневмония и кишечные инфекции, вызванные условнопатогенны-ми бактериями и грибами, и сопровождающиеся длительной диареей. При дальнейшем снижении числа Т-х (менее 100 клеток в мкл) наиболее часто выявляются типичные оппортунистические инфекции (ОИ) -токсоплазменный энцефалит, криптококковый менингит, кандидозный эзофагит или внелегочный туберкулез.
Частота возникновения ЗО в меньшей степени зависит от выраженности иммунодефицита, хотя известно, что по мере ее увеличения последовательно возрастает частота возникновения саркомы Капоши (СК), неходжкинских лимфом и лимфом головного мозга.
На этом этапе патогенетическое значение инфекционного процесса существенно снижается и ограничивается лишь поддержанием иммунодефицита, а на первый план выходят клинические проявления его осложнений. Последние неуклонно прогрессируют, знаменуя последний патогенетический период ВИЧ-инфекции - развитие каскада взаимосвязанных и взаимно обусловленных и стремительно развивающихся мультикомпонентных патологических процессов, ведущих к прогрессирующему нарушению функций важнейших органов и систем и развитию различных вариантов синдрома полиорганной недостаточности.
На заключительном этапе своей эволюции нарушения приводят к глубоким и неуклонно прогрессирующим изменениям структурно-метаболического гомеостаза, которые на определенном этапе становятся несовместимыми с жизнью. Иначе говоря, непосредственной причиной смерти больных оказывается не сама инфекция, а лишь ее осложнения - развившиеся на ее фоне вторичные заболевания и гомеоста-тические расстройства.
На основе изложенных выше закономерностей развития обусловленного ВИЧ инфекционного процесса, можно выделить ряд патогенетических периодов и соответствующих им клинических периодов, представленных в составленной нами таблице, в которой отражена и ориентировочная продолжительность этих периодов.
Следует отметить, что с позиций клинической па-
тофизиологии интересно предложение выделить в течение клинически манифестного периода указанные в таблице четыре клинически значимые стадии, отражающие нарастание тяжести заболевания, выраженности его клинических проявлений и усугубление состояния больных, вплоть до их гибели. Однако, продолжительность каждой из этих стадий весьма вариабельна, как и общая продолжительность ВИЧ-инфекции у разных индивиддумов [5, 7].
Как видно из таблицы, ранняя стадия болезни по времени и проявлениям в основном совпадает с вторично-репродуктивным периодом, а терминальная стадия - с периодом прогрессирования расстройств гомеостаза. В то же время, промежуточная и поздняя стадии "захватывают" промежутки времени, относящиеся к двум патогенетическим периодам: прожуточ-ная стадия - 4-го и 5-го (по таблице), а поздняя стадия - 5-го и 6-го. Последнее составляет одну из важных клинико-патогенетических особенностей ВИЧ-инфекции.
Учитывая отсутствие полного соответствия стадий клинически манифестного периода и последних патогенетических периодов развития ВИЧ-инфекции, ниже мы приведем краткую патогенетическую характеристику стадий клинически манифестного периода.
РАННЯЯ СТАДИЯ клинически напоминает отягощенный и затяжной вариант ПМС (наличие лихорадки и персистентной полилимфаденопатии) и отличается от него, главным образом, большей стабильностью и разнообразием высыпаний и других поражений кожных покровов и видимых слизистых оболочек, а также наличием длительной диареи и похудения (снижения массы тела). Эти и некоторые другие, менее типичные признаки постепенно становятся все более выраженными.
Патогенез лихорадки и лимфоаденопатии не отличается от такового при ПМС, а дерматологическая симптоматики на этой стадии дополяется признаками развития присодинившихся вторичных пиогенных и грибковых инфекций. Изменения в крови на этой стадии также мало отличаются от таковых при ПМС -число Т-х остается нормальным и лишь в концу стадии уменьшается, но не опускаясь ниже 500 клеток в мкл. Однако интенсивность кожно-аллергических реакций умеренно снижается.
Несмотря на колебания продолжительности этой стадии, заболевание переходит в следующие стадии:
примерно у 85% больных оно медленно трансформируется в промежуточную стадию, а у 15% больных быстро переходит сразу в позднюю стадию.
ПРОМЕЖУТОЧНАЯ СТАДИЯ характеризуется нарастанием выраженности симптоматики, развившейся на ранней стадии, и расширения спектра проявлений заболевания, приводящих к утяжелению состояния больных. На этой стадии появляются четкие признаки миелодепрессии - анемия и тромбоцитопения.
Клиническая картина пополняется признаками присоединения ВИЗ, вызванных патогенными возбудителями, а позднее и условнопатогенными агентами - ОИ. Расширение спектра и утяжеление ОИ - одно из главных отличий этой стадии. Другим компонентом, формирующим клиническую картину этой стадии болезни, может стать развитие ЗО, и в первую очередь, СК и лимфом.
Для этой стадии заболевания характерны гипох-ромная анемия, лейкопения, лимфопения и тромбоци-топения. Число Т-х в крови ниже 500, но выше 200 в 1 мкл. Отмечается заметное повышение в крови концентрации всех иммуноглобулинов и уровня ЦИК. Отмечается ощутимое угнетение гиперчувствительности замедленного типа: большинство кожно-аллер-гических проб выявляет гипоэргию, реже - анергию.
ПОЗДНЯЯ СТАДИЯ соответствует состоянию, ранее определенному как "полный СПИД", а ее проявления, будучи достаточно отчетливыми, укладываются в одну 3 групп: 1) ВИЗ (включая и ОИ); 2) ЗО и 3) психо-неврологические нарушения. Однако, клиническая картина в каждом случае полностью предопределяется проявлениями преобладающего вторичного заболевания.
Главной отличительной особенностью этой стадии заболевания считается наличие, в первую очередь, ВИЗ, а не ЗО или психоневрологических расстройств, которые могут развиваться уже на самых ранних и, даже, доклинических стадиях ВИЧ-инфекции. Более того, считается, что именно ВИЗ являются важнейшим фактором, предопределяющим характер течения и исход ВИЧ-инфекции. Так, известно, что больные СК (без ВИЗ) могут прожить дольше, чем пациенты с ОИ. В отличие от предыдущей стадии болезни, на которой ОИ длительное время не представляют непосредственной угрозы для жизни больных, на поздней стадии они обретают все более агрессивное течение.
Ранее отмечавшиеся изменения в крови становятся более выраженными. Содержание в крови Т-х падает от 200 до 50 в 1 мкл. Все кожно-аллергические тесты выявляют анергию.
Клинические проявления поздней стадии заболевания характеризуются и постоянным нарастанием их выраженности, нередко с угрожающей для жизни быстротой. Происходит усугубление состояния больных и, в том числе, обусловленных анемией, коагуло-логическими расстройствами и wasting-синдpомом.
Прогрессирующая анемия ведет нарушению
транспорта кислорода к тканям и удаления из них углекислоты, способствуя формированию анемико-ги-поксического синдрома, включающего гипоксию и прогрессирующие нарушения кислотно-щелочного равновесия (усиливающегося из-за снижения буферной функции гемоглобина) на уровне организма и белково-электролитного обмена. Эти процессы приводят к глубокой перестройке функционирования, практически, всех органов и систем и, в первую очередь -ЦНС и эндокринной системы. Развитие коагулологи-ческих расстойств приводит к распространенному микротромбогенезу, порождающему нарушения микроциркуляции, вносящие ощутимый вклад в отягощение состояния больных и усложнение их терапии.
Усугубление последствий мальабсорбции приводит к развитию полисистемно-дистрофического синдрома, основными проявлениями которого, наряду с нарастающим снижением массы тела, приводящим к кахексии, становятся субкомпенсированные гормональные нарушения, прогрессирующая дистрофия и нарастающая на этом фоне дисфункция жизненно важных внутренних органов (печень, почки и др.) и сопровождающий их эндотоксикоз.
На фоне указанных выше и взаимно потен-циируемых биохимических сдвигов развивается метаболическая иммунодепрессия, еще больше отягощающая уже имеющиеся иммунологические нарушения. Но, главное, эти сдвиги становятся основой для развития энцефалопатического синдрома даже у больных, у которых отсутствуют признаки ВИЧ-ассоцированного поражения ЦНС.
ТЕРМИНАЛЬНАЯ СТАДИЯ - заключительная стадия заболевания, отличающаяся необратимым угнетением функций иммунной системы - число Т-х в крови падает ниже 50 в 1 мкл, а все известные иммунологические клеточные реакции практически полностью угнетены.
Особенностью этой стадии является то, что на первый план выходит прогрессирующее вовлечение в обусловленный ВИЗ и/или ЗО патологический процесс различных функциональных систем и органов и развитие их нарастающей дисфункции. В зависимости от преимущественного поражения выделяют четыре основных формы заболевания: 1) легочную; 2) желудочно-кишечную, 3) неврологическую и 4) дис-семинированную. И хотя у одного и того же больного могут развиваться комбинированные поражения, как правило, удается выявить преобладание одной из вышеназванных форм ВИЧ-инфекции.
По мере дальнейшего развития заболевания вторичные патологические процессы и их осложнения приобретают галопирующее течение, нарушения го-меостаза углубляются, приводя к формированию мультисистемных расстройств и полиорганных нарушений, а симптоматическая терапия становится все менее эффективной. Болезнь быстро прогрессирует, закономерно приводя к летальному исходу.
Итак, рассмотрев важнейшие составляющие па-
тогенеза ВИЧ-инфекции и кратко охарактеризовав стадии клинически манифестного периода ее развития, нетрудно придти к заключению о том, что обусловленное ею заболевание лишь на самом первом этапе своей эволюции остается "чисто" иммунологическим, а в дальнейшем закономерно трансформируется мультикомпонентный патологический процесс, в который вовлекается все большее число функциональных систем и органов. Именно это обстоятельство лежит в основе его клинической патофизиологии, позволяющей не только удовлетворительно объяснить все клиническое разнообразие этого заболевания, но и способной стать основой для рационального выбора стратегии и тактики оказания помощи данному контингенту больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мамедов М.К. Патогенез иммунологических нарушений при ВИЧ-инфекции. - Биомедицина, 2007, N.4, с.3-8; 2. Мамедов М.К. Патогенез гематологических расстройств при ВИЧ-инфекции. -Азерб. Ж. онкологии, 2007, N.2, с.10-13; 3. Мамедов М.К., Кадырова А.А., Дадашева А.Э. Механизмы реализации иммунотропной активности вируса иммунодефицита человека. -
Биомедицина, 2007, N.3, с.3-7; 4. Мамедов М.К. Магалов Ш.И. Механизмы реализации нейротропной активности вируса иммунодефицита человека и патогенез неврологических расстройств при ВИЧ-инфекции. - Современные достижения азербайджанской медицины, 2007, N.4, c.27-35; 5. Clinical aspects of HIV-infection. Eds.J.Barlet, J.Gallant. Baltimore: J.Hopkins Medicine Publ., 2006, 459 р.; 6. Dobs A., Brown T. Metabolic abnormalities in HIV disease. - J. AIDS, 2002, v.31S., р.70-77; 7. Kuritzkes D., Walker
B. HIV-1: pathogenesis, clinical manifestation and treatment. - In: Field's Virology. 5-th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer and Lippincott Williams & Wilkins, 2007, v.2, p.2187-2214; 8. Rubbert A., Ostrowski M. Pathogenesis of HIV-1 infection. - In: HIV Medicine. Eds.
C.Hoffmann et al. Paris: Flying Publ., 2005, p.59-84.
SUMMARY
About clinical pathophysiology of HIV-infection M.Mamedov, A.Kadyrova, A.Dadasheva
The paper is devoted the clinical aspects of HIV-infection pathogenesis and contains summarized data reflected main mechanisms of pathologic processes expression as clinical manifestation during the disease development
Поступила 03.11.2007
