CC BY
35
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
Онкологические аспекты инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека
М.К.Мамедов, А.Э.Дадашева, А.А.Кадырова
Национальный центр онкологии, Центр по борьбе с СПИД, г.Баку
Летом 1981 г. в бюллетене американского Центра по контролю за заболеваниями (CDC) появилось сообщение о том, что одним из частых проявлений ранее неизвестного заболевания, которое лишь через год получило название "синдрома приобретенного иммунодефицита" (СПИД), является саркома Капоши (CK). Вскоре было установлено, что среди всех клинических проявлений СПИД онкологические заболевания, а именно - CK и лимфомы (Лф), по частоте регистрации уступают лишь "оппортунистическим" и вторичным инфекциям. Это послужило основанием для включения этих заболеваний в качестве диагностических критериев уже в 1 -ю клиническую классификацию СПИД, разработанную специалистами CDC в конце 1981 г [15, 32].
Дальнейшие исследования показали, что у лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) - возбудителем СПИД, ощутимо повышена частота возникновения и ряда других онкологических заболеваний, отмечаемых более, чем у трети больных с клинически манифестным СПИД. Этот факт привлек к ВИЧ-инфекции внимание онкологов и уже в 1986 г. в программу проходившего в г.Будапеште XIV Международного противоракового конгресса впервые была включена секция, посвященная злокачественным опухолям (ЗО) у больных СПИД. В работе этой секции приняли участие и первооткрыватели ВИЧ - R. Gallo и L.Montagnier, выступившие здесь с проблемными докладами (3).
Доля ЗО, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, в общем балансе онкологической заболеваемости продолжает неуклонно расти, и научно-клиническая значимость ВИЧ-инфекции для онкологии никем не оспаривается (14, 22).
Эта проблема неизменно обсуждается на всех крупных международных онкологических форумах, а в издаваемые в последние годы руководства по онкологии включаются, хотя и не большие по объему, разделы, посвященные клинической характеристике ЗО, наиболее часто встречающихся у ВИЧ-инфицированных лиц. Все чаще ставится вопрос о целесообразности включения в программу первичной специализа-
ции онкологов и повышения их квалификации самостоятельного раздела, посвященного рассмотрению ВИЧ-ассоциированной онкологической патологии [24, 40].
В то же время учебная и даже монографическая литература, содержащая обобщенное рассмотрение онкологических аспектов ВИЧ-инфекции все еще остается ограниченной, а уровень информированности в этой области как инфекционистов, так и онкологов - неудовлетворительным. Более 15 лет назад нами был издан ряд научных обзоров, освещающих эту проблему [1, 2, 9, 10, 19]. Однако за эти годы представления о взаимосвязи ЗО и ВИЧ-инфекции заметно расширились. Это и побудило нас вернуться к этой проблеме и попытаться в данном обзоре кратко, в свете существующих сегодня представлений охарактеризовать онкологические аспекты ВИЧ-инфекции.
Сегодня в проблеме изучения взаимосвязи ВИЧ-инфекции и ЗО можно выделить 3 основных аспекта: 1) эпидемиологический, отражающий нозологический спектр ЗО и частоту выявления различных ЗО у ВИЧ-инфицированных лиц; 2) кли-нико-терапевтический, касающийся особенностей течения ЗО у ВИЧ-инфицированных лиц и возможностей повышения эффективности лечения у них онкологических заболеваний и 3) этио-патогенетический, рассматривающий причины повышения частоты возникновения ЗО у ВИЧ-инфицированных лиц.
ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ АСПЕКТ. По частоте регистрации среди всех клинических проявлений ВИЧ-инфекции ЗО уступают лишь вторичным и оппортунистическим инфекциям и наблюдаются почти у половины больных клинически манифестными формами ВИЧ-инфекции. При этом среди регистрируемых у них ЗО, в первую очередь, следует назвать СК, отмечаемую почти у 30% пациентов, и Лф, возникающие примерно у 7-10% больных СПИД [24].
СК, впервые описанная венгерским дерматологом Морицем Капоши еще в 1872 г., представляет собой умеренно злокачественную опухоль ангиоцеллюлярного гистогенеза. До "выхо-
да на арену" ВИЧ-инфекции она оставалась редким заболеванием и среди всех ЗО на ее долю приходилось не более 0,03% (идиопати-ческая или "спорадическая" СК), исключая страны экваториальной Африки, где СК составляла 4-6% всей онкологической патологии ("эндемическая" СК). Кроме того, была известна третья разновидность этой ЗО - "иммуносупрес-сивная" СК, которая часто возникает у лиц, получивших массивную или длительную иммуно-супрессивную терапию [7, 20].
После 1979 г. показатель заболеваемости СК стал эксплозивно расти, а связь такой СК с ВИЧ-инфекцией послужила поводом назвать ВИЧ-ассоциированную СК - "эпидемической СК". Такая СК стала первой ЗО человека, которая приобрела эпидемическое распространение. Согласно расчетам, СК у ВИЧ-инфицированных лиц возникает в 75-100 тысяч раз чаще, чем среди остальной части населения (24).
Уместно отметить, что ряд авторов приводят доказательства того, что СК не является истинной ЗО, а представляет собой реактивную по-ликлональную гиперплазию сосудистых эндоте-лиальных, гладкомышечных и адвентициальных клеток, в которых не экспрессированы онкогены и нет мутаций (4).
Патогенез "спорадической" СК связывают с дисбалансом некоторых паракринных цитоки-нов, влияющих на пролиферативную активность сосудистых клеток и угнетающих их апоптоз. Основным фактором, инициирующим развитие СК, считается хроническая инфекция, вызванная вирусом герпеса человека 8 типа. В случае "эпидемической" СК, в ее возникновение вносит вклад и продукт экспрессии 1а1-гена ВИЧ, способствующий формированию цитокинового дисбаланса (8, 20).
Тот факт, что у ВИЧ-инфицированных гомосексуалистов СК возникает почти в 10 раз чаще, нежели у лиц из других групп повышенного риска инфицирования ВИЧ, пока не нашел удовлетворительного объяснения, хотя высказано мнение о возможной роли некоторых ростовых факторов, содержащихся в ректально инкорпорируемой сперме, а также инфицирования другими агентами, например, вирусом цито-мегалии (4, 23).
Под термином "лимфомы" понимается совокупность всех нелейкемических ЗО гемопоэти-ческого и лимфоидного гистогенеза. Лф, описанная в 1832 г. Т.Ходжкиным и прежде именовавшаяся "лимфогранулематозом", ныне называется "ходжкинской Лф" (ХЛ). ЗО лимфоидного гистогенеза, не имеющие отношения к ХЛ (первая из них была описана в 1863 г. Р.Вирхо-вым, назвавшим ее "лимфосаркомой") сегодня объединяются под общим названием "неходжки-нские лимфомы" (НХЛ).
С 1974 г. была разработана классификация НХЛ, в которой эти опухоли, в зависимости от клеточного происхождения были по иммунофе-нотипу подразделены на Т-клеточные НХЛ и В-клеточные НХЛ. Такое деление НХЛ сохранилось и в настоящее время, хотя в евро-американской классификации Лф (1994) было выделено 12 форм В-клеточных НХЛ и 11 форм НХЛ, относящихся к Т-клеточным и NK-клеточным (происходящим из естественных киллерных клеток) НХЛ, а также 5 форм ХЛ (18).
Среди Лф, возникающих у ВИЧ-инфицированных лиц, наиболее часто встречается первичная Лф головного мозга: у них эта опухоль регистрируется в 3 тысячи раз чаще, чем у остальной части популяции. Поэтому она, как и СК, принята в качестве одного из главных диагностических критериев клинически манифестной ВИЧ-инфекции (17, 21).
Не менее 90% Лф, возникающих у ВИЧ-инфицированных лиц, относятся к НХЛ, имеющим В-лимфоцитарное происхождение - у ВИЧ-инфицированных они возникают, примерно, в 100 раз чаще, чем у неинфицированных. Среди них наибольшее значение имеет Лф Беркита, частота регистрации которых на фоне ВИЧ-зинфекции в 1000 раз выше, нежели в общей популяции. Несколько реже встречаются Лф, относящиеся к "ни-В, ни-Т" фенотипу, диффузные недифференцированные крупноклеточные лимфобластные, лимфоплазмоцитарные и гистиоцитарные имму-нобластные Лф и другие типы (кроме Т-клеточ-ных) НХЛ (10).
ХЛ составляют не более 10% всех Лф, регистрируемых у больных СПИД, хотя частота регистрации ХЛ у них заметно выше (почти в 8 раз), чем у неинфицированных лиц из общей популяции (34).
У ВИЧ-инфицированных лиц выявляются и ан-гиоиммунобластные лимфаденопатии (болезнь Кастельмана), имеющие некоторое сходство с истинными Лф; некоторые авторы считают их "прелимфомами" (20).
Кроме того, среди ВИЧ-инфицированных довольно части регистрируются рак шейки матки (отнесенный к числу ВИЧ-ассоциированных ЗО только в 1993 г.), плоскоклеточный рак кожи (чаще локализованный в аногенитальной области), назоорофарингеальный и тестикулярный рак. Другие ЗО, у ВИЧ-инфицированных лиц выявляются реже.
Вместе с тем, нельзя не отметить, что у ВИЧ-инфицированных лиц частота возникновения онкологических заболеваний в целом несколько повышена. Сегодня можно говорить о том, что прежние оценки относительного онкологического риска у ВИЧ-инфицированных лиц оказались ниже реальных. Накопленные с 1981 г. Эпидемиологические данные свидетельствуют о значи-
тельно большей частоте некоторых ЗО у этих лиц по сравнению с общей популяцией населения. Так, среди них, по сравнению с общей популяцией, регистрируются чаще: лейкозы - в 11 раз, рак шейки матки - в 4-10 раз, саркомы мягких тканей - в 7 раз, миеломная болезнь в 4-5 раза и рак легкого - в 2-3 раза [24].
КЛИНИКО-ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АСПЕКТ. Необходимо подчеркнуть, что течение онкологических заболеваний на фоне ВИЧ-инфекции, в целом, отличается необычайной агрессивностью, отчетливой тенденцией к более быстрому росту и распространению [1, 27].
Кроме того, ЗО, возникшие у больных СПИД, сами по себе, значительно хуже поддаются адекватной противоопухолевой терапии по сравнению с аналогичными ЗО у лиц, не инфицированных ВИЧ. Помимо этого, серьезное отягощение течения и ухудшение прогноза ЗО на фоне ВИЧ-инфекции, как правило, происходит и за счет частого присоединения вторичных ин-теркуррентных, в том числе, оппортунистических инфекций, отягощающих состояние пациентов.
Все это, так или иначе, отрицательно отражается на состоянии пациентов и ведет к ощутимому сокращению продолжительности жизни больных. Есть единичные сообщения о том, что у больных СПИД даже некоторые доброкачественные опухоли по характеру течения больше напоминают ЗО, отличаясь необычно быстрым ростом и местным распространением [9, 40].
Клиническая картина "спорадической" и "эндемической" СК хорошо известна. Поражая ограниченные участки кожи, в основном, дис-тальных отделов нижних конечностей, преимущественно у мужчин старше 60 лет и у лиц, подвергшихся массивной иммуносупрессивной терапии, она чаще всего протекает в нодулярной форме [5, 37].
Ее первичные элементы имеют вид мелких безболезненных сине-фиолетовых узелков. Она характеризуется благоприятным течением (8-12 лет), длительными периодическими ремиссиями, сравнительно редко метастазирует и очень хорошо поддается лечению даже самыми "мягкими" противоопухолевыми препаратами [19].
"Эпидемическая" СК, несмотря на свою морфологическую идентичность ее классическим вариантам, существенно отличается от них по клиническим проявлениям и характеру течения (патоморфоз), а также отсутствием свойственных "классической" СК длительных ремиссий. На фоне ВИЧ-инфекции это заболевание отмечается преимущественно у лиц молодого и среднего возраста обоего пола [7, 20].
Его отличает преимущественное поражение кожи и значительный полимофизмом проявлений: первичными элементами могут быть пятна с яркой окраской, папулы и узелки красного, тем-
но-вишневого, синюшно-багрового, фиолетового и бурого цветов, покрытые скудными чешуйками, или окрашенные бородавчатые вегетации, величиной до 0,5 см и более. Узелки выступают над поверхностью кожи, часто изъязвляются с образованием длительно незаживающих язв с кровянистонекротическим налетом и бугристым дном. Наряду с этим отмечаются множественные геморрагии в виде пурпуры, экхимозов. Часто развивается отек кожи и подкожной клетчатки [41].
Характерным является преобладание муль-тифокальных диссеминированных и генерализованных форм с нетипичной для этого заболевания локализацией: более, чем у 90% больных первичные элементы СК располагаются на коже головы, туловища и верхних конечностей.
СК, протекающие на фоне ВИЧ-инфекции, отличаются более злокачественным течением, интенсивным ростом опухоли и частым формированием отдаленных метастазов с быстрым вовлечением в процесс глубоко лежащих лимфоузлов (чаще всего, средостения, забрюшин-ного пространства), слизистых оболочек и серозных покровов внутренних органов (висцеральная форма) [39].
Наиболее часто поражаются слизистые оболочки рта, носоглотки, легкие, печень, селезенка и кишечник. При кишечной локализации формируется соответствующая клиника, часто отмечается синдром мальадсорбции, а также тяжелые осложнения в виде непроходимости кишечника и его перфорации (синдром Мэллори-Вейса), приводящие к кровотечениям и перитонитам.
У больных висцеральной формой СК часто отмечаются оппортунистические инфекции, примерно в 15% случаев поражающие легкие, и в 10% случаев - органы желудочно-кишечного тракта. Следует отметить, что СК и пневмоцист-ная пневмония в отдельности или в комбинации друг с другом составляют почти 90% всех клинических проявлений СПИД [9, 23].
Применение средств, обеспечивающих отчетливый терапевтический эффект при "классической" СК в случаях ее развития на фоне ВИЧ-инфекции, чаще всего оказывается малоэффективным. На протяжение только первого года после постановки диагноза СК, показатель летальности достигает 35%, что в несколько раз превышает аналогичный показатель при "классической" СК. Этот же показатель при сочетании СК с "оппортунистическими" инфекциями приближается к 70% [40, 41].
Лф, развивающиеся у больных СПИД, также имеют некоторые особенности - в своем большинстве они имеют нетипичное течение, отличаются высокой степенью злокачественности, очень плохо поддаются адекватному лечению.
До 40% Лф у больных СПИД характеризуются преимущественно экстранодальной локализацией с преобладанием генерализованных форм и частым иммунобластным поражением внутренних органов (печени, селезенки, костного мозга, легких, средостения и даже миокарда). Зачастую Лф развиваются в сочетании с СК и вторичными, в том числе, с "оппортунистическими" инфекциями (38).
Первичные Лф головного мозга протекают крайне тяжело, часто осложняются церебральными геморрагиями. Вторичные опухоли мозга при СПИД почти всегда сопровождаются нарушениями, связанными с первичным опухолевым очагом, и чаще всего, экстракраниальными Лф.
Лечение ЗО у ВИЧ-инфицированных больных представляет собой довольно сложную терапевтическую задачу, основная трудность которой связана с ограниченностью возможностей использования высокоэффективных средств и методов, широко применяемых в клинической онкологии. Дело в том, что большинство этих методов (лучевая терапия) и средств (противоопухолевые цитостатики) само по себе оказывает выраженный иммунодепрессивный эффект, и их назначение ВИЧ-инфицированным пациентам практически всегда приводит к усугублению уже имеющейся у них депрессии иммунологической реактивности, а зачастую - и к реактивации латентных инфекций, что также препятствует продолжению лечения в необходимом объеме. Попытки применять методы противоопухолевой терапии в сочетании с различными иммуномо-дификаторами продолждаются и считаются весьма перспективными.
Внедрение в широкую практику высокодоз-ной антиретровирусной терапии уже привело к ощутимому снижению показателей заболеваемости СК и Лф головного мозга (но не НХЛ, вообще) среди ВИЧ-инфицированных. Более того, есть данные о том, что эта терапия в ряде случаев приводит к стабилизации и даже регрессии ЗО (по крайней мере, СК) и, соответственно, увеличению продолжительности жизни.
Однако, возможности комбинирования этой терапии с противоопухолевым лечением нуждаются в дальнейшем изучении.
Своеобразие клинического течения ВИЧ-ассоциированных ЗО и сложность их терапии в условиях резкого возрастания частоты их регистрации позволяет поставить на повестку вопрос о включении в классификацию ВИЧ-инфекции/СПИД особой формы "онко-СПИД" (24).
ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ АСПЕКТ. Причины резкого возрастания частоты возникновения ЗО у ВИЧ-инфицированных лиц все еще до конца не ясны, и ни одна из концепций, предложенных еще 20 лет назад для их объяснения, не получила окончательного подтверждения, хотя опреде-
ленные успехи в изучении этого вопроса все же достигнуты.
Первоначальные представления о том, что ВИЧ обладает онкогенными свойствами, оставлены, и сегодня считается, что, несмотря на принадлежность к семейству ретровирусов и таксономическую близость к онкогенным для человека вирусам HTLV-1 и HTLV-2, ВИЧ не является истинно онкогенным вирусом.
Действительно, в геноме ВИЧ не выявляются какие-либо участки, обладающие прямой онко-генной активностью, а экспериментально доказать наличие у него и у его белков трансформирующей активности так и не удалось. Вместе с тем, существует ряд фактов, заслуживающих специального обсуждения.
Прежде всего, это касается способности ВИЧ, как и других ретровирусов, интегрировать ДНК-копию своего генома с геномом клетки. Это наводит на мысль о том, что онкогенные потенции ВИЧ могут реализоваться посредством, по меньшей мере, 2 механизмов.
Первым из них является механизм, известный под названием "вставка промотора" - при интеграции с клеточным геномом ДНК-транскрипта генома ВИЧ (или его фрагмента) находящийся в их составе молекулярный промотор может выполнить функции энхансера и "включить" транскрипцию одного из клеточных протоонкоге-нов, гиперэкспрессия которого становится причиной трансформации клетки.
Согласно современным представлениям, эту функцию может выполнять один из 4 дополнительных генов ВИЧ -"tat", который помимо трех основных репликативных генов ретровирусов присутствует в геномах как ВИЧ, так и HTLV-I. Продукт экспрессии этого гена - белок с молекулярной массой 42 kD обозначается как "трансактиватор транскрипции" и в случае HTLV-I рассматривается как важнейший инициатор "превращения" протоонкогенов в функционирующие онкогены и, соответственно, процесса трансформации лимфоцитов.
Не исключено также, что аналогичную роль могут играть и другие сайты генома ВИЧ, например, фрагменты длинных концевых повторов (LTR) РНК ретровирусов (и ВИЧ), которые при интеграции способны инициировать неопластическую трансформацию клеток.
В основе второго механизма могут лежать последствия инсерционных мутаций, возникающих при встраивании ДНК-транскрипта вирусной РНК в ДНК клетки и сопровождающихся случайным повреждением какого либо гена-супрессора (антионкогена) в клеточном геноме (29).
Однако, и первый и второй механизмы не дают удовлетворительного ответа на вопрос о том, почему на фоне ВИЧ-инфекции чаше всего
возникают именно СК и Лф, а не другие опухоли.
Кроме того, трактуя возможные варианты реализации канцерогенной активности ВИЧ в аналогии с другими ретровирусами, не следует упускать из виду существенные различия между биологическими особенностями и стратегией геномов ВИЧ и онкогенных ретровирусов, послужившие в свое время основанием для обособления ВИЧ1/2 в подсемейство лентивирусов -возбудителей "медленных" инфекций.
Не касаясь деталей этих различий, отметим лишь то, что в отличие от НТУ1 /2, ВИЧ оказывает на инфицированные им лимфоциты выраженный цитопатический эффект, обусловливая несравненно более высокий уровень виремии и характеризуется быстрой изменчивостью и формированием множества мутантов.
Большое число приверженцев и сегодня сохраняет точку зрения, согласно которой ЗО, возникающие у ВИЧ-инфицированных лиц, представляют собой вторичные онкологические заболевания, частота развития которых возрастает на фоне обусловленной ВИЧ депрессии естественной противоопухолевой резистентности (ЕПР), т.е. в условиях снижения эффективности иммунологической "самозащиты" организма от постоянно, на протяжении всей жизни возникающих в нем спонтанно малигнизированных клеток. Иными словами, развитие ВИЧ-индуцирован-ного иммунодефицита сопровождается депрессией иммунологически обусловленной неспецифической резистентности, и ЕПР, в частности, что ведет к формированию в организме выраженной вторичной предиспозиции к опухолевому росту и, соответственно, возрастанию частоты возникновения в нем ЗО (35).
факт депрессии ЕПР у ВИЧ-инфицированных лиц подтверждается результатами многочисленных исследований, демонстрирующих наличие дисфункций макрофагов и, главное, заметное снижение функциональной (цитотоксической в отношении аллогенных, в том числе, опухолевых клеток) активности естественных киллерных клеток (ЕКК), являющихся важнейшими эффекторны-ми иммуноцитами, обеспечивающими ЕПР и уничтожающими аномальные, в том числе, злокачественно трансформированные, клетки по мере их возникновения в организме. Об этом же свидетельствуют и регулярно выявляемые у ВИЧ-инфицированных лиц нарушения процесса продукции интерферонов - важнейших гуморальных факторов ЕПР, а также изменения чувствительности к ним ряда иммуноцитов (6).
Явление возрастания частоты ЗО у лиц с депрессией иммунитета хорошо известно. Так, риск развития ЗО у лиц с врожденными и приобретенными иммунодефицитами в сотни раз превышает таковой у лиц с нормальным иммунным статусом. Это позволяет проводить некоторую,
хотя и условную, аналогию между патогенезом ЗО на фоне ВИЧ-инфекции и другими иммуноде-фицитными состояниями, хотя имеются данные о том, что относительный риск возникновения онкологических заболеваний у ВИЧ-инфицированных заметно выше, нежели при многих врожденных и приобретенных иммунодефицитах.
Изложенная точка зрения хорошо согласуется с некоторыми фактами. Так, известно, что "спорадическая" СК, генуинно возникающая без участия ВИЧ и поражающая лиц пожилого возраста, в подавляющем большинстве случаев сопровождается депрессией клеточного иммунитета, причем выраженность этой депрессии прямо коррелирует с агрессивностью клинического течения СК (33).
Известно также, что при иммунодефицитных состояниях, особенно, при нарушениях клеточных факторов иммунитета, значительно возрастает частота развития главным образом ЗО, исходящих преимущественно из элементов лимфо-ретикулярной системы. Если учитывать данные о гистогенезе СК, то становится понятным, почему не только Лф, но в первую очередь, СК являются одним из наиболее частых ЗО, возникающих у реципиентов пересаженных органов и других лиц, получивших массивную иммуносупрессив-ную терапию.
Еще одним косвенным подтверждением этой гипотезы может послужить обнаруженное еще 20 лет назад феноменологическое сходство проявлений иммуносупрессивного действия ВИЧ и иммунотоксического действия диоксина - при хронической интоксикации последним, помимо иммунологических расстройств, сходных с таковыми при СПИД, отмечается значительное повышение частота возникновения СК и Лф.
Вместе с тем, несмотря на достаточную теоретическую привлекательность, данная гипотеза все же не дает исчерпывающего объяснения причинам очень частой ассоциации ВИЧ-инфекции и некоторых ЗО. К примеру, возрастание частоты возникновения ХЛ, отмечаемое у ВИЧ-инфицированных лиц, не характерно для иммунодефицитов иной этиологии, а тот факт, что частота ЗО при ВИЧ-инфекции ощутимо превышает их частоту при других первичных и вторичных иммунодефицитах, косвенно свидетельствует о существовании каких-то дополнительных факторов, стимулирующих возникновение ЗО у ВИЧ-инфицированных лиц.
Это стало поводом для выдвижения еще одной, достаточно убедительной, на наш взгляд, гипотезы о том, что повышение частоты возникновения ЗО на фоне ВИЧ-инфекции является результатом проявления онкогенной активности других вирусов на фоне иммунодефицита, обусловленного ВИЧ-инфекцией. Иначе говоря, последняя рассматривается как фактор, повышаю-
щий пермиссивность организма в отношении реализации онкогенных потенций других вирусов - т.е. причиной появления ЗО является то, что он-когенные вирусы "воспользовались" возникшим иммунодефицитом [16]. Отметим, что обоснованность данной точки зрения уже получила ряд подтверждений [13].
Изучая этиологические факторы СК у больных СПИД, еще в 1994 г. американцы УСЬюпд и М.Моог установили, что ее возникновение, специфически связано с онкогенными свойствами вируса герпеса 8 типа, который ныне признается основным этиологическим фактором при СК [26].
Возникновение В-клеточных Лф специфически связывается с вирусами Эпштейна-Барр, который, по-видимому, активируя клеточный онкоген "с-тус", приводит клетку к трансформации. Возможно также участие в этом процессе не только Т-лимфотропных ретровирусов человека (HNLV-1/2), но и В-лимфотропного вируса человека (HBLV) из семейства герпесвирусов (вирус 6 типа), а также вируса гепатита С [30]. Довольно частое развитие у ВИЧ-инфицированных лиц рака шейки матки, плоскоклеточного рака языка и клоакогенного рака прямой кишки связывают с онкогенными вирусами папилломы человека [35].
Роль вирусов в качестве аддитивных этиопа-тогенетических факторов при других ЗО, возникающих у больных СПИД, все еще продолжает изучаться, хотя до сих пор остается неясной природа причин появления ЗО на тех стадия ВИЧ-инфекции, когда иммунологическая недостаточность еще не сформировалась [28, 31].
И, наконец, заслуживает отдельного рассмотрения и концепция, придающая важную, если не определяющую, роль в ВИЧ-ассо-циированном кацнерогенезе эпигенетическим факторам, в частности, связанными с нарушениями авторегуляции клеточно-тканевого гоме-остаза [25].
Еще в конце 80-х гг. ХХ в. было установлено, что наряду с основным механизмом гибели инфицированных ВИЧ Т-лимфоцитов (образование синцитиев), сопоставимую с ним по значимости роль играют и цитотоксические аутоиммунные реакции, направленные против таких клеток. В основе таких реакций лежит повышенная продукция аутоантител, обеспечиваемая посредством поликлональной активации В-лим-фоцитов и их предшественников (о чем косвенно свидетельствует и персистирующая лимфадено-патия) [36].
В этих условиях нарастает истощение резерва не только Т-лимфоцитов, но и В-лимфо-цитов, на что организм отвечает повышенной компенсаторной пролиферацией клоногенных и стволовых клеток, способных дифференцировать-
ся в эти клетки. В условиях же ускоренного режима пролиферации сокращается время, необходимое для полноценной дифференциров-ки клеток - это приводит к преобладанию в общем пуле иммуноцитов малодифференцирован-ных клоногенных и даже стволовых клеток, которые обладая высоким пролиферативным потенциалом (и, разумеется, активированными онкогенами), по фенотипу мало отличаются от ма-лигнизированных клеток. Уменьшение же в пуле иммуноцитов дифференцированных клеток закономерно ведет к снижению продукции кейло-нов, осуществляющих негативный контроль пролиферации. Продолжающие пролиферировать "молодые" клетки на определенном этапе этого процесса полностью выходят из под контроля тканевого гомеостаза, давая начало опухолевому росту [25].
Резюмируя изложенное, можно закючить, что данная концепция рассматривает ВИЧ-инфекцию как фактор, стимулирующий ускоренную пролиферацию, на фоне которой происходит резкое повышение вероятности непластической трансформации клеток [11, 12].
Эта концепция позволяет понять причины возникновения ЗО при участии не только онкоген-ных и неонкогенных вирусов, но и инфекционных агентов иной природы. Так, в ее границах получает вполне приемлемое осмысление ранее высказанное предположение о роли микобак-терий в возникновении опухолей легких у ВИЧ-инфицированных лиц - они, вызывая хронический воспалительный процесс в легких, становятся причиной стимуляции ускоренной пролиферации клеток, на фоне чего многократно возрастает риск появления трансформированных клеток, которые в условиях депрессии иммунобиологического надзора за гомогенностью клеточных популяций, беспрепятственно размножаются, формируя 30 [25].
Разумеется, что в действительности связь ЗО с ВИЧ-инфекцией наверняка является более сложной, нежели их трактует каждая из рассмотренных гипотез, поскольку ни одна из них в отдельности не может удовлетворительно объяснить весь накопленный фактический материал. Поэтому следует ожидать, что объяснить связь ЗО и ВИЧ-инфекции, по-видимому, сможет лишь теория мультифакториального генеза, учитывающая как инфекционные и иммунологические, так и генетические и экологические факторы.
В заключение отметим, что независимо от справедливости тех или иных теоретических концепций о механизмах канцерогенеза, ассоциированного с ВИЧ-инфекцией, интерес к этой патологии со стороны онкологов в обозримом будущем не угаснет в силу ряда объективных причин.
Во-первых, ЗО у ВИЧ-инфицированных лиц
представляют собой своеобразные и весьма интересные, с точки зрения онколога, естественные модели вирусассоциированных имму-нозависимых неопластических процессов. Это означает, что углубленное изучение сопряженных с ВИЧ-инфекцией ЗО позволит в еще большей степени приблизиться к пониманию причинно-следственных взамоотношений между ОЗ и сопровождающими (или предваряющими) их иммунными нарушениями и сможет оказать стимулирующее влияние на совершенствование существующих и создание новых методов лечения иммунодефицитных состояний у онкологических больных.
Во-вторых, можно ожидать, что часть разработок новых методов и средств для лечения больных СПИД и коррекции иммунной недостаточности у них может обогатить арсенал современной клинической онкологии. Во всяком случае, иммунотропные средства, эффективные при патогенетическом лечении больных СПИД, могут в той или иной степени оказаться полезными для проведении коррекции иммунных сдвигов, неизбежно возникающих в процессе лечения пациентов с ЗО с помощью методов и хими-опрепаратов, угнетающих иммунологическую реактивность. Поэтому успехи, хотя пока еще весьма скромные, достигнутые в области патогенетической терапии больных СПИД, постоянно находятся в центре внимания онкологов.
Возможна и обратная связь, заключающаяся в том, что некоторые из цитостатических препаратов, которыми уже располагает или в ближайшем будущем обогатится клиническая онкология, могут в известной степени оказаться пригодными для терапии больных СПИД, когда последний клинически проявляется в форме ЗО. В первую очередь, это относится к все шире используемым в онкологии средствам для поддерживающей терапии ^иррог^е Шегару), позволяющим поддерживать качество жизни больных на приемлемом уровне.
В-третьих, несмотря на то, что на пути к созданию вакцины против СПИД стоят серьезные методические препятствия, интенсивное развитие и широкое применение современных биотехнологических подходов позволяет надеяться на то, эти вакцины будут созданы. И, возможно, что они смогут стать средством профилактики не только СПИД, но и некоторых ЗО, наиболее часто встречающихся у ВИЧ-инфицированных лиц, подобно тому,как вакцина против вирусного гепатита В стала эффективным средством профилактики гепатоцеллюлярного рака печени.
В-четвертых, учитывая доминирующую роль парентерального механизма инфицирования и множественность возможных путей передачи ВИЧ, при госпитализации больных СПИД со ЗО в онкологические и онкогематологические учреж-
дения возникает опасность инфицирования не только медицинского персонала этих клиник, но и других больных. Для предотвращения такой возможности необходимо обеспечить широкую осведомленность всего персонала о путях передачи ВИЧ и важность неукоснительного соблюдения им всех необходимых мер предосторожности, в сочетании с организацией и постоянным проведением в стационарах указанного профиля рационально спланированного комплекса санитарно-гигиенических и противоэпидемических мероприятий.
Однако, главным является обеспечение своевременного выявления всех ВИЧ-инфицированных пациентов в момент их госпитализации. Для этого могут быть использованы два подхода. Первый из них состоит в оснащении лабораторий онкологических учреждениях оборудованием, позволяющим оперативно проводить скрининг крови всех поступающих больных на специфические маркеры инфицирования ВИЧ. Второй путь сводится к организации централизирован-ного исследования крови этих больных, транспортируемой в учреждения, непосредственно занятые профилактикой ВИЧ-инфекции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алиев Д.А., Мамедов М.К. Некоторые онкологические аспекты инфекции, обусловленной вирусом имммунодефицита человека. - Вопросы онкологии, 1990, N.5, с.515-522; 2. Алиев Д.А., Мамедов М.К., Зейналов P.C. К проблеме синдрома приобретенного иммунодефицита в онкологии. - Азерб. мед. Ж., 1989, N.7, с.75-79; 3. Алиев Ю.Ю., Мамедов М.К. На XIV Международном раковом конгрессе.- Азерб. мед. Ж., 1987, N.2, с.79-80; 4. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. ВИЧ-инфекция. - В кн.: Основы общей патологии. СПб.: Элби, 1999, с.486-489; 5. Змушко Е.И., Белозеров Е.С.ВИЧ-инфекция.СПб: Питер, 2000, 318 с.; 6. Кадырова А.А. Экспериментальные и клинико-лабораторные подходы к оценке и лекарственной коррекции неспецифической иммунологической резистентности. Дисс... доктора мед. наук. Баку, 2004, 298 c.; 7. Каламкарян А.А., Акимов В.Г., Казанцева И.А. Саркома Калоши. Новосибирск: Наука, 1986, с.3-25; 8. Кравченко А.В., Груздев Б.М., Шахгильдян В.И. и др. Саркома Капоши: клинико-лабораторные проявления, терапевтические походы. - Гематология и трансфузиология, 2000, N.1, c.25-28; 9. Мамедов М.К. Синдром приобретенного иммунодефициита с точки зрения онколога. - Мед. рефер. журнал, 1989, разд.6, N5, с.57; 10. Мамедов М.К. Синдром приобретенного иммунодефицита: некоторые онкологические аспекты. - Ж. микробиол., 1989, N.12, с.26-33; 11. Мамедов М.К. О предиспозиции к опухолям. - Азерб. Ж. онкологии, 2001, N.2, с.99-108; 12. Мамедов М.К. На пути к единой концепции происхождения опухолей. - Биомедицина, 2003, N.3, c.3-11; 13. Мамедов М.К. Неонкогенные вирусы и злокачественные опухоли человека. -Биомедицина, 2005, N.3, с.3-11; 14. Мамедов М.К. Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека: успехи, перспективы и проблемы. - Биомедицина, 2006, N.1, с.41-47; 15. Мамедов М.К., Гудратов Н.О. О синдроме приобретенного иммунодефицита.- В кн.: Актуальн. вопр. рентгенологии, радиологии и онкологии. Баку, 1987, т.17, с.241-247; 16. Мамедов М.К., Гудратов Н.О. Вирусы, вирусные инфекции и злокачественные опухоли. Баку: Билик, 1992, 187 с.; 17. Мамедов М.К., Зейналов Р.С. Подходы к клиническому выявлению синдрома приобретенного иммунодефицита. - Азерб. мед. Ж., 1988, N.12, с.58-62; 18. Мамедов М.К., Оруджев Э.М. Развитие номенклатуры и классификации лимфом. - Азерб. Ж. онкологии, 1997, N.1-2, с.3-5; 19. Мамедов М.К., Гаибов Н.Т., Рустамов Р.Ш. Синдром приобретенного иммунодефицита. Баку: Ишыг, 1991, 143 с.; 20. Молочков В.А., Снарская Е.С., Лезкинская
Е.М. Саркома Калоши. - В кн.: Энциклопедия клинической онкологии. Под ред. М.И.Давыдова. М.: РЛМ, 2004, с.362-363; 21. Новохатский А.С., Дрынов И.Д., Сергиев В.П. Синдром приобретенного иммунодефицита. - В кн.: Итоги науки и техники. - Вирусология. - М.: ВИНИТИ, 1987, т.14, 180 с.; 22. Покровский В.В. ВИЧ-инфекция наступает. - Терапевтический архив, 2004, N.4, с.9-14; 23. Рахманова А.Г., Виноградова Е.Н., Воронин Е.Е., Яковлев А.А. ВИЧ-инфекция. СПб.: ООО Двадцать первый век, 2004, 694 с.; 24. Хайленко В.А., Агафонов В.А. Онко-СПИД - новая угроза. - В кн.: Мат-лы 4-го съезда онкологов и радиологов СНГ. Баку, 2006, c.26.; 25. Черезов А.Е. Общая теория рака. Тканевой подход. М.: Издво МГУ, 1997, 251 с.; 26. Beral V., Newton R., Sitas F. Human her-pesvirus 8 and cancer. - J. Natl. Cancer Inst., 1999, v.91, р.1440-1441; 27. Biggar R., Horm J., Green M., Fraumeni J. Cancer trends in a рор-ulation at risk of acguired immunodeficiency syndrome. - J.Natl. Cancer Inst., 1985, v.74, р.793-797; 28. Booth W. Combining the earth for ouves to cancer and AIDS - Science, 1987, v.237, р.969-970; 29. Bower M., Fife K. AIDS-related cancer. - In: Treatment of cancer. Eds. P.Price, K.Sikora. London-NY-New Delhi: Arnold, 2002, р.1055-1074; 30. DeMario M., Leibowitz D. Lymphomas in the immunocompromised patients. - Semin. Oncology, 1998, v.25, р.492-497; 31. Feigal E. AIDS-assocoated malignancies: research perspectives. - Biochim. Biophys. Acta, 1999, N.1, р.1423-1431; 32. Friedman-Kien A., Laubenstein L., Marmor M. et al. Kaposi's sarcoma and pneumocystis pneumonia among homosexual men. New York and California. - Morbidity and Mortality Weekly Report, 1981, v.30, р.250-254; 33. Gallo R. The enigmas of ^osi's sarcoma. - Science, 1998, v. 282, р.1837-1839; 34. Johnson C. Cancer incidence among HIV-infected cohort. - Amer. J. Epidemiol., 1997, v.146, 470-475; 35. Kadyrova A.A. Non-specific immunological-ly-mediated resistence: significance, laboratory identification and drug stimulation. - In: 8-th Int. Congr. Ecoenergetics.Baku, 2005, р.403-407; 36. Lyons S., Leibowitz D. The role of human viruses in the pathogen-esis of lymphoma. - Semin. Oncology, 1998, v.25, р.461-463; 37.
Poeschla E., Cuchschager G., Wong-Staal F. Human immunodeficience virus. - In: Cancer. Рп^р^ and рт^кс in oncology. Eds. V.De Vita et al. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001, р.154-155; 38. Soulier J., Grollet, Oksenhendler E. et al. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-like DNA sequences in multicentric Castelman's disease. - Blood, 1995, v.86, р.1276-1280; 39. Tirelli U., Spina M., Carbone A., Monfardini S. Neoplastic complications of AIDS. - In: Oxford textbook of oncology. Eds. R.Souhami et al. NY: Oxford Univ. Press, 2002, р.2477-2491; 40. Volberding P., Palefsky J. Viral and immunological malignancies. BC Decker Inc.: Hamilton, 2006, 420 р.; 41. Wang C., Brodland D., Su W. et al. Skin cancer associated with AIDS.- Proc. Mayo Clin., 1995, v.70, р.766-767.
SUMMARY
Oncologic aspects of infection caused by human immunodeficiency virus M.Mamedov, A.Dadasheva, A.Kadiyrova
The review contains the basic information reflected main oncologic aspects of HIV-infection: epidemiologic, clinical-therapeutical and etiopatho-genic.
The authots breafly characterized malignant tumors most frequntly registered in HIV-infected persons, discussed main possible mechanisms of relation between AIDS and malignant tumors and presented data concerning of peculiarity of its clinical course in HIV-infected persons.
Поступила 13.09.2006
