CC BY
27
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Серопозитивность в отношении вируса Эпштейна-Барр среди онкологических больных и здоровых лиц, живущих в Азербайджане
Ю.А.Ахмедов, М.К.Мамедов, СЛ.Джавадзаде, А.А.Солтанов, А.Ю.Магамедли
Национальный центр онкологии, Мемориальная клиника Н.Туси, г.Баку
Как известно, вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) или, по современной номенклатуре, вирус герпеса человека 4-го типа, циркулирует практически во всех регионах мира и, как и большинство других представителей семейства Herpesviridae, считается убиквитарным [1, 2].
Интересно, что ВЭБ стал хронологически первым и одним из типичных примеров отсутствия принципиальной разницы между "инфекционными" и "неинфекционными" (онкогенными) вирусами [3]. Действительно, вперые идентифицированный в 1964 г, ВЭБ оказался возбудителем классического острого инфекционного заболевания - инфекционного мононуклеоза, который обладая способностью к многолетней персистенции, мог вызывать патологию, обусловленную и хроническим течением ВЭБ-инфекции (ВЭБИ) [4]. В то же самое время, ВЭБ выступает в роли фактора, имеющего прямое отношение к возникновению таких онкологических заболеваний человека, как назо-фарингеальная карционома и лимфомы (ЛФ): ЛФ Беркитта и ходжкинская лимфома [5].
С другой стороны, многие исследователи считают ВЭБ, а как и вирус цитомегалии (ЦМВ), возбудителем одной из типичных вирусных оппортунистических инфекций, которые достаточно часто выявляются у иммунокомпрометированных лиц с различной патологией [6]. Именно в силу этого обстоятельства, ВЭБИ, как и ЦМВ-инфекция, причисляется к СПИД-ассоциированным заболеваниям [7].
Один из социально значимых контингентов таких лиц представлен онкологическими больными, количество которых во всем мире неуклонно увеличивается. В качестве оппортунистической (и нозокомиальной) инфекции у таких больных ВЭ-БИ приобретает важное значение, поскольку присоединяясь к онкологическому заболеванию, она
часто становится причиной развития ин-теркуррентной патологии, негативно влияющей не только на состояние пациентов, но и на течение основного заболевания [8, 9].
Конкретизируя вопрос о значении ВЭБИ у онкологических больных, следует отметить ряд наиболее существенных моментов.
Во-первых, высокий риск развития ВЭБИ у онкологических больных обусловлен наличием у большинства из них иммунодефицитов, которые обусловлены не только основным заболеванием, но и действием ятрогенных факторов, усиливающих иммунодепрессию и, в первую очередь, противоопухолевой химиотерапии [8].
Во-вторых, как и другие герпетические инфекции, ВЭБИ наиболее часто, выявляется у больных с лимфопролиферативными заболеваниями (лейкозами и ЛФ), отличается наиболее выраженной иммунокомпрометацией [10, 11]. Именно поэтому у данного контингента больных ВЭБИ часто сочетается с другими (как вирусными, так и иными) оппортунистическими инфекциями [12].
В-третьих, ВЭБ обладает выраженным имму-нотропным действием, а вызванная им инфекция, сама по себе, способна не только усугублять уже имеющиеся иммунологические нарушения, но и инициировать их развитие de novo [2, 3]. Поэтому неудивительно, что ВЭБИ может становиться причиной развития серьезных осложнений онкологических заболеваний и, в первую очередь, у детей с онкогематологическими заболеваниями [10].
Поэтому проведение в онкологических стационарах профилактических мероприятий против ВЭБИ имеет важное практическое значение. Однако рациональная оценка необходимого объема этих мероприятий требует адекватной информации об интенсивности циркуляции ВЭБ в таких стационарах. Соответственно, важное значение
Таблица 1. Частота обнаружения антител к ВЭБ у здоpовых лиц (контрольная ^уппа)
и у онкологических больных
Выявлены anti-EBV Здоровые лица (п=500) Онкологические больные (п=650) С татистические характеристики
всего в титре 1:1000 класса IgM 426 (85,2±1,6%) 49 (9,8± 1,3%) 19 (3,8±0,9%) 561 (86,3±1,3%) 158 (24,3± 1,7%) 120 (18,5±1,5%) различия нет р< 0,001; t=6,9 р < 0,0001; t=8,4
пpиобpетает и инфоpмация об интенсивности циркуляции ВЭБ сpеди взpослого населения соответствующих pегионов.
Рассматpивая данную пpоблему ^именитель-но к Азеpбайджану, нельзя не отметить, что система эпидемиологического надзоpа за pаспpостpане-нием ВЭБИ здесь не налажена (не проводится специальный учет даже случаев заболевания инфекционным мононуклеозом). Hадо пpизнать, что определенная информация о масштабах pаспpостpа-нения ВЭБИ в pегионе имеется - сведения о показателях сеpопозитивности в отношении ВЭБ сpеди живущих в стpане онкологических больных и здоpовых жителей г.Баку была впеpвые опубликована еще в начале 90-х гг ХХ в [13, 14, 15]. Позднее проводились и другие сеpоэпидемиологичес-кие наблюдения, посвященные определению шиpоты pаспpоpстpанения здесь ВЭБИ [16, 17]. Однако, ценность этих данных недостаточно высока, поскольку они были получены ^и обследовании небольших групп указанных лиц и возможно, что к настоящему моменту уже не отражают реальной эпидемиологической ситуации.
Учитывая важное значение вирусных инфекций сpеди онкологических больных, мы попытались оценить масштабы pаспpостpанения ведущих геpпетических инфекций сpеди живущих в г.Баку онкологических больных и здоpовых взpослых лиц. С этой целью мы довели серологический скрининг более тысячи лиц на наличие у них специфических маpкеpов инфицирования вкусами пpостого геpпеса, ваpицеллы/опоясывающего геpпеса и ЦМВ [18, 19, 20]. Располагая сывоpотка-ми кpови всех этих лиц и данными об обследованных нами онкологических больных, мы осуществили настоящее исследование, основные результаты которого представлены ниже.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Мы пpовели сероэпи-демиологическое обследование на ВЭБИ 380 больных ЛФ, сpеди котоpых было 180 больных ходжкинскими ЛФ (ХЛФ) и 200 больных неходжкинскими ЛФ (НХЛ), а также 270 больных солидными злокачественными опухолями (СЗО) - pаком легкого и желудка. Их возраст колебался от 49 до 75 лет.
Обследованная нами контрольная гpуппа включала 500 внешне здоровых жителей г.Баку в возpасте от 40
до 60 лет, проходивших профилактические обследования в Мемоpиальной клинике H. Туси в г. Баку в 2017 г. Конкретные количества обследованных лиц указаны ниже, в таблицах 1 и 2.
Исследование включало определение в указанных сыворотках суммарных anti-EBV к капсидному антигену ВЭБ, относящихся к классу IgG с помощью иммуно-ферментного метода (ИФМ) на основе коммерческих набоpов pеагентов "EBV-IgG-ELA-test" фиpмы "Medac GmbH" (Геpмания).
Далее, учитывая, что показателем активной pепpодукции ВЭБ в оpганизме может быть высокий титp антител, с помощью упомянутого выше ИФМ все сеpопозитивные сывоpотки повтоpно исследовали в pазведении 1:1000.
И, наконец, приняв во внимание то, что более надежным серологическим пpизнаком pепpодуктивной ВЭБ-инфекции является появление в крови anti-EBV, относящихся к классу IgM (IgM-anti-EBV), для выявления последних все серопозитивные сыворотки были исследованы с помощью ИФМ на основе наборов для диагностики "EBV-IgM- ELA-test" той же фирмы.
Полученные результаты математически обрабатывали традиционным методом вариационной статистики, используя известные формулы.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ. Основные результаты проведенного нами серологического исследования представлены в таблицах 1 и 2.
Как следует из таблицы 1, доля сеpопозитив-ных в отношении ВЭБ лиц в составе контрольной группы превосходила 85%, что отражало достаточно активную циркуляцию этого в^уса сpеди населения г.Баку и тот факт, что значительная часть взpослого населения была pанее инфицирована этим вкусом. ^и этом, IgM-anti-EBV сpеди здоpовых лиц из контрольной группы были выявлены менее, чем в 4% случаев. Hадо отметить, что в аналогичных исследованиях, pанее проведенных в Азеpбайджане, частоты выявления суммаpных anti-EBV и IgM-anti-EBV сpеди здоpовых лиц оказались весьма близки к определенным в настоящем исследовании [13; 14]. Отметим и то, что частоты выявления этих же маpкеpов сpеди взpослых здоpовых жителей г.Москвы составили около 90% и около 5%, соответственно [6].
Интересно, что показатель сеpопозитивности в общей ^уппе онкологических больных оказался
Таблица 2. Частота обнаружения антител к капсидному антигену ВЭБ у больных pазличными типами лимфом и разными солидными злокачественными опухолями
Группы обследованных Выявлены anti-EBV
лиц и их количество всего в титре 1:1000 IgM- anti-EBV
Больные ХЛФ (180) 166/92,2% 93/51,7% 86 / 47,8%
Больные НХЛ (200) 167 / 83,5% 37/18,5% 20/10,0%
всего (380) 3 3 3 / 87,6% 130 / 34,2% 106/27,9%
Больные РЛ (160) 134 / 83,8% 17/10,6% 9 / 5,6%
Больные РЖ (110) 94/85,5% 11 / 10,0% 5 / 4,5%
всего (270) 228 / 84,4% 28/12,2% 14 / 5,2%
Сокращения: ХЛ - ходжкинские лимфомы; НХЛ - неходскинские лимфомы,
РЛ - рак легких; РЖ - рак желудка
статистически не отличимым от такового у здоровых лиц из контрольной группы. Этот факт позволял полагать, что циркуляция ВЭБ среди онкологических больных происходила не более интенсивно, чем у здоровых жителей.
В то же время, частоты выявления апй-ЕВУ в высоком титре и ^М-апй-ЕВУ у онкологических больных более, чем в 2 раза и в 6 раз, соответственно, превосходили аналогичные показатели в группе здоровых лиц. Как следует из таблицы 1, разница между этими парами показателей носила статистически устойчивый характер.
Эти данные указывали на то, что онкологические больные, не отличавшиеся от здоровых лиц по степени серопозитивности в отношении ВЭБ, характеризовались большей пермиссивностью для развития репродуктивной формы ВЭБ-инфекции. Возможно, что это было следствием упоминавшейся выше иммунокомпрометации этих больных.
Далее мы сравнили между собой результаты обследования больных ЛФ и больных СЗО. Эти результаты отражены в таблице 2.
Оказалось, что средняя частота выявления суммарных антител к ВЭБ у больных ЛФ, составившая 87,6±1,7%, практически не отличалась от таковой у больных СЗО. В то же время, частоты выявления апй-ЕВУ в высоком титре и ^М-апй-ЕВУ у больных ЛФ почти в 3 и почти в 6 раз, соответственно, превосходили аналогичные показатели у больных СЗО.
Это означало, что хотя больные ЛФ не отличались от больных СЗО по показателям серопозитив-ности в отношении ВЭБ, они характеризовались большей пермиссивностью для развития репродуктивной формы инфекции. Мы не исключали того, что это могло быть связано с тем, что иммунно-компрометация больных ЛФ оказалась более выраженной, чем у больных СЗО.
И, наконец, мы сравнили частоту выявления серологических маркеров инфицирования ВЭБ у
больных ХЛФ и у больных НХЛ. Оказалось, что частота выявления суммарных апй-ЕВУ у больных ХЛФ (92,2±2,0%) статистически устойчиво превосходила аналогичный показатель у больных НХЛ (83,5±2,6%) в интервале р < 0,05 (1=2,6).
Объяснить выявленное нами различие в показателях серопозитивности у больных ХЛФ и у больных НХЛ с позиций разной степени иммуно-компрометации этих двух групп пациентов было трудно. Поэтому мы допустили, что более высокая частота выявления апй-ЕВУ у больных ХЛФ могла быть обусловлена тем, что у этих больных ВЭБ чаще выступал в роли этиопатогенетического фактора, инициирующего возникновение именно ХЛФ. Очевидно, что среди больных НХЛ ВЭБ мог быть причастен лишь к части опухолей (ЛФ Беркитта) [1, 2].
К этому надо добавить и то, что частоты выявления апй-ЕВУ в высоком титре и ^М-апй-ЕВУ у больных ХЛФ в 2,8 и в 4,8 раз, соответственно, превосходили аналогичные показатели у больных НХЛ. Последние два факта мы восприняли как косвенное указание на то, что у больных ХЛФ ВЭБ-инфекция заметно чаще протекала в репродуктивной форме нежели у больных НХЛ. Соответственно, риск реактивации ВЭБ, латентно персистирующего в организме и клинической манифестации инфекции у первых был выше, чем у последних.
Таким образом, проанализировав результаты проведенного нами обследования группы онкологических больных и здоровых лиц, мы пришли к заключению о том, что несмотря на примерно равные показатели инфицированности ВЭБ как онкологических больных, так и лиц из контрольной группы, первые отличались от последних не только более частым содержанием в сыворотках антител в более высоком титре, но и более частым наличием в них специфических антител, относящихся к классу ^М.
При этом, последняя особенность оказалась наиболее выраженной у больных ЛФ. Это указывало на то, что именно эти больные были подвержены наибольшему риску развития осложнений, прямо или косвенно связанных с реактивацией персистирующего ВЭБ и развитием соответствующих лимфопролиферативных заболеваний.
И, наконец, тот факт, что серологические маркеры ВЭБИ заметно чаще выявлялись у больных ХЛФ, мы расценили как косвенное проявление того, что ВЭБ мог иметь прямое отношение к этиопатогенезу этого типа лимфом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баринский И.Ф., Чешик С.Г., Львов НД, Инфекции, вызываемые герпесвирусом человека 4-го типа (HHV-4): болезнь Эпш-тейна-Барр, инфекционный мононуклеоз, назофарингеальная карцинома, лимфома Беркитта. / Вирусы и вирусные инфекции человека и животных. Под ред. Д.КЛьвова. M.: MHÄ, 2013, с.612-615;
2. Rickinson A., Kieff E. Epstein-Barr virus. / Field's Virology. 5-th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer and Lippincott Williams & Wilkins, 2007, v.2, р.2665-2700;
3. Mамедов M.K., Гудратов H.О. Вирусы, вирусные инфекции и злокачественные опухоли. Баку: Билик, 1992, c.94-97;
4. ^дин А.П. Эта "безобидная" вирус Эпштейна-Барр инфекция. Часть 3. Хроническая ВЭБ-инфекция и хронические ВЭБ-ассоциированные заболевания. // Mедицинские новости, 2006, N.9. c.25-31;
5. Murray P., Young L. Epstein-Barr virus infection and pathogene-sis of cancer: Lymphomas and nasopharyngeal carcinoma. - In: Viral and immunological malignancies. Eds. P.Volberding, J.Palefsky. Hamilton: BC Decker Inc., 2006, р.130-148;
6. Бошьян Р.Е. Инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр: эпидемиологические проявления и лабораторная диагностика. Автореф. дисс.... канд. мед. наук. M., 2009;
7. Mамедов M.K., ^дырова А.А., Дадашева А.Э. Инфекция, вызваннная вирусом иммунодефицита человека. Баку; Са-да,2018, 300 c.;
8. Жуков H.B. Вирусные инфекции. / Инфекции в онкологии. Под ред. M.И.Давыдова, НВ.Дмитриевой. M.: Практическая медицина, 2009, c.117-118;
9. Сторожаков Г.И., Hикитин И.Г., Лепков С.В. и др. Вирусные инфекции у онкологических больных. / Энциклопедия клинической онкологии. Под ред. M.И.Давыдова. M.: ООО РЛС, 2004, c.888-894;
10. Абдулкадыров K.M. Вирусные инфекции у онкогематологи-ческих больных (патогенез, диагностика, клиника, профилактика и лечение). СПб.: Роза мира, 2002, 133 с.;
11. Поддубная И.В., Ларионова В.Б., Бабичева Л.Г. Инфекции у больных гемобластозами. / Инфекции в онкологии. Под ред. M.И.Давыдова, НВ.Дмитриевой. M.: Практическая медицина, 2009, c.114-123;
12. Kаражас Н.В., Mалышев Н.А., Рыбалкина Т.Н. и др. Современные аспекты герпесвирусной инфекции. Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика. Mетодические рекомендации. M.: Спецкнига, 2012, 128 c.;
13. Mамедов M.K. Злокачественные опухоли и ,flHK содержа-шие онкогенные вирусы. Автореф. дисс...докт. мед. наук. M., 1991, 34 c.
14. Мамедова Т.К., Мамедов М.К., Гусейнова Р.А. и др. Антитела к вирусу Эпштейна-Барр у больных доброкачественными и злокачественными опухолями. / Проблемы онкологии и медицинской радиологии. Баку, 1992, т.2, с.136-137;
15. Мамедова Т.К. Герпетические инфекции у онкологических больных. Автореф. дисс....канд.биол.наук. Баку, 1994.
16. Мамедова Т.К., Хасиева Д.Т., Мамедова С.М., Мамедов М.К. Результаты серологического обследования онкологических больных на маркеры инфицирования вирусами семейства герпеса. // Азерб. Ж. онкологии, 2005, N.2, c.118-119;
17. Курбанова С.А., Абасов Э.Ш., Мамедов М.К. Антитела к вирусу Эпштейна-Барр у больных ревматоидным артритом. // Азерб. Ж. онкологии, 2007, N.2, c.128-130.
18. Ахмедов Ю.А., Дадашева Н.Р., Солтанов А.А. и др. Серопо-зитивность в отношение вируса простого герпеса среди онкологических больных и здоровых лиц, живущих в Азербайджане. // Биомедицина, 2018, N.1, c.33-35;
19. Ахмедов Ю.А., Солтанов А.А., Дадашева Н.Р. и др. Серопо-зитивность в отношение вируса цитомегалии среди онкологических больных и здоровых лиц, живущих в Азербайджане. // Современные достижения азербайджанской медицины, 2018, N.1, c.16-19;
20. Мамедов М.К., Ахмедов Ю.А., Солтанов А.А. и др. Серопо-зитивность в отношение вируса ветряной оспы/опоясывающего герпеса среди онкологических больных и здоровых лиц, живущих в Азербайджане. // Там же, 2018, N.2, c.20-24.
SUMMARY
Seropositivity to Epstein-Barr virus among oncological patients and healthy persons living in Azerbaijan
Y.Akhmedov, M.Mamedov, S.Javadzadeh, A.Soltanov, A.Mahamedlei
National Center of Oncology, N. Tusi Memorial Clinic, Baku
The рарег contains results of serologic examination райеП5 with lymphomas (LP) and solid malignant tumors (SMT) and healthy persons for detection of antibodies to capside antigen of Epstein-Baгг virus belonged to IgG (anti-EBV) and IgM (IgM-anti-EBV).
It was demonstrated anti-EBV and IgM-anti-EBV were detected at about 85% and 4% of tested healthy persons from control gro^. Anti-EBV were detected with рт^^Иу equal frequencies at oncological patients and at healthy persons from control gro^. Finally anti-EBV at patients with LP were detected more often than at patients with SMT. In the same time IgM-anti-EBV were detected at patients with Hodgkin' LP more than 4 times frequently than at patients with non-Hodgkin' LP.
Поступила 13.03.2018
