CC BY
24
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
Неонкогенные вирусы и злокачественные опухоли человека
М. К. Мамедов
Международная Экоэнергетическая Академия, г. Баку
Вирусы играют исключительно важную роль в патологии человека и, хотя согласно мнению мировых авторитетов в вирусологии, сегодня идентифицировано около 1% всех существующих в природе вирусов, в настоящее время не менее 90% всей инфекционной патологии человека этиологически связано с вирусами (3). С другой стороны, согласно заключению экспертов Международного агентства по изучению рака, около 20% онкологических заболеваний у человека прямо или косвенно связано с вирусами (13). В силу этого обстоятельства, одним из актуальных вопросов современной онковирусологии является дальнейшее изучение роли вирусов в этиопатогенезе злокачественных опухолей (ЗО) человека и, в частности, исследование тонких механизмов вирус-ассоциированно-го канцерогенеза.
Способность некоторых вирусов, не идентифицированных как возбудители каких-либо известных инфекционных заболеваний, но в определенных условиях индуцирующих возникновение ЗО, в начале 60 гг прошлого века стала основой для их сегрегации под общей рубрикой "неинфекционные (или онкогенные) вирусы" и выразилось в известном противопоставлении их "инфекционным вирусам". Однако, позднее были получены убедительные доказательства того, что подобное разграничение не является достаточно обоснованным, так как некоторые из вирусов, прежде считавшихся инфекционными, могут индуцировать возникновение ЗО у человека и, наоборот, отдельные неинфекционные вирусы, в принципе, способны вызывать инфекционные заболевания. В связи с этим, четкие границы между инфекционными и онкогенными вирусами исчезли, а онкогенность инфекционных вирусов стала рассматриваться как одно из биологических свойств вирусов вообще (22).
Вместе с тем, к началу текущего столетия было установлено, что ЗО человека этиологически связаны лишь с несколькими вирусами, среди которых: Т-клеточные лимфотропные вирусы НЛУ1 и НЛУ2, связанные с некоторыми
лейкемиями человека, вирус Эпштейна-Барр, связанный с лимфомой Бэркитта и назофаринге-альным раком, вирус папилломы человека, связанный с раком шейки матки и, вероятно, с ко-лоректальным раком, вирус герпеса 8-го типа, связанный с саркомой Капоши у ВИЧ-инфицированных лиц, вирус гепатита В (ВГВ), связанный с гепатоцеллюлярным раком и вирус гепатита С (ВГС), связанный с гепатоцеллюлярным раком и, вероятно, с В-клеточными неходжкинс-кими лимфомами (28).
Перечислив онкогенные вирусы, роль которых в этиологии упомянутых выше онкологических заболеваний человека может считаться доказанной, следует подчеркнуть, что эти вирусы отвечают сформулированной еще 40 лет назад М.Огееп'ом обобщенной дефиниции онкоген-ных вирусов (ОВ), согласно которой к их числу могут быть отнесены вирусы, отвечающие хотя бы одному их 3 условий: 1) наличие доказанной способности вызывать ЗО у своих биологических "хозяев" в естественных условиях; 2) наличие способности индуцировать ЗО при введении лабораторным животным и 3) наличие способности трансформировать нормальные клетки в злокачественные in vitro (22).
Позднее расширившиеся представления о молекулярных механизмах вирусного канцерогенеза послужили основой для дополнения этой дефиниции и истинно ОВ стали считаться только те вирусы, в геноме которых обнаружены вирусные онкогены. Соответственно, все остальные вирусы должны были быть отнесены к категории "неонкогенных вирусов" (НОВ).
В то же время, имелись отдельные факты, которые не позволяли абсолютизировать подобное деление вирусов на ОВ и НОВ. Так, в конце 30-х гг. прошлого века в экспериментах было показано, что у животных, инфицированных вирусом гриппа возрастала эффективность химически индуцированного канцерогенеза. С другой стороны, еще в конце 50-х и начале 60-х гг. прошлого века было опубликовано несколько разрозненных заметок о том, что в небольших
населенных пунктах в США и Европе отмечалось заметное возрастание частоты возникновения ЗО среди лиц, незадолго до этого перенесших инфекции, вызванные вирусами, не обладающими онкогенными свойствами. Осмысление возможных причин, лежащих в основе этих эмпирических наблюдений, требовало ответа на далеко не простой вопрос: "Не могут ли вирусы, не обладающие онкогенными свойствами, ощутимо повышать риск возникновения ЗО?" (22)
Между тем, роли таких вирусов, обладающих способностью вызывать инфекционный процесс, но не причисленных к группе ОВ, в эти-опатогенезе ЗО до сих пор не дана объективная оценка, а проблема "инфекционные вирусы и ЗО" не получила в литературе должного освещения. Опубликованная же нами десять лет назад небольшая работа, посвященная этой проблеме (18), сегодня уже не отражает некоторые стороны данной проблемы. Именно это послужило для нас поводом в настоящем обзоре вернуться к рассмотрению с позиций современных вирусологии и онкологии вопроса о возможной роли НОВ в этиопатогенезе ЗО человека.
Возможное участие НОВ в процессе возникновения ЗО мы попытаемся проанализировать для обеих стадий канцерогенеза (инициация и промоция) и для начального этапа прогрессии ЗО.
ИНИЦИАЦИЯ. Начало опухолевого роста знаменуется нарушением регуляции клеточного деления, являющееся результатом инициации канцерогенеза - появления в геноме клетки гиперактивных онкогенов, функционирование которых приводит, с одной стороны, к генетически детерминированному изменению режима пролиферации в виде сокращения продолжительности клеточного цикла, а с другой стороны, к изменению нормальной чувствительности клеток к воздействию факторов, регулирующих извне ее деление (факторы роста, цитокины и гормоны) (20).
Как известно, появление в клетке таких онкогенов может быть вызвано действием на организм любых канцерогенных факторов внешней среды, способных в итоге инициировать процесс злокачественной трансформации (малигниза-ции) клеток. Очевидно, что канцерогенное действие ОВ сводится к привнесению ими в клеточный геном вирусных онкогенов.
Теоретически существует две возможности для непосредственного участия НОВ на стадии инициации канцерогенеза.
Первая из них определяется тем, что в геноме практически всех канонических вирусов присутствует, как минимум, один молекулярный промотор, который, внедрившись в ДНК клетки, может оказывать активирующее действие (посредством механизма, именуемого "встав-
кой промотора") на функционирование клеточных генов. Среди последних могут оказаться клеточные протоонкогены; если инсерция участка генома НОВ, содержащего промотор, произойдет близи сайта протоонкогена, то такой промотор, в принципе, сможет инициировать "превращение" этого протоонкогена в функционирующий онкоген (4). К аналогичному результату может приводить и появление в клетке продуктов трансляции вирусных промоторов, как это, к примеру, имеет место в случае внедрения в ДНК клетки копии промотора "tat" ретровирусов и его аналога (Х-гена) гепаднавирусов, с которыми сегодня связывают реализацию онкоген-ных потенций этих групп вирусов (15). Однако, ясно, что рассмотренная возможность реальна лишь для НОВ, отличающихся способностью не только длительно персистировать в организме, но и интегрировать свой геном (или его фрагменты) с геномом клетки.
Вторая возможность участия НОВ в инициации опухолевого роста может быть реализована посредством мутагенного действия НОВ, тем более, что такие свойства выявлены у ряда инфекционных вирусов и, в частности, у вируса гриппа (34). Заметим, что мутации в форме различного рода делеций, транслокаций и реоран-жировки генов отмечены у лиц, инфицированных не только вирусом простого герпеса (ВПГ) и ВГВ, но и, нередко, инфицированных ВГС (22).
В числе последствий, случайных по характеру вирусиндуцированных, как и любых других, мутаций, в данном контексте могут представлять интерес лишь те, которые прямо или опосредованно, связаны с канцерогенезом.
Это, прежде всего, нарушение стабильности клеточного генома в целом, на фоне которого может нарушиться нормальный баланс активности протоонкогенов и антионкогенов (генов-супрессоров) и, как следствие этого, выход экспрессии первых из под контроля последних. Мутагенное действие НОВ может привести к активизации внутригеномных процессов и, в том числе, повысить мобильность транспозонов и, как следствие, вероятность случайной активации протоокогенов, а также к непосредственному нарушению структуры генов-супрессоров, их промоторов или генов, детерминирующих дифференцировку клеток, а также генов, отвечающих за "включение" апоптоза (20).
Кроме того, можно было предположить, что индукцированные НОВ мутации могут аналогичным образом влиять на активность генов, ответственных за функционирование механизмов репарации повреждений клеточного генома, обусловленных внешними факторами. Понятно, что последствия всех этих и, вероятно, других процессов, так или иначе, могут повышать риск возникновения в организме трансформирован-
ных клеток. Однако, учитывая, что до сих пор не удалось получить доказательств обоснованности данной гипотезы, дать объективную оценку значения мутагенного действия НОВ в возникновении ЗО пока достаточно трудно.
Итак, рассмотрев изложенные выше соображения по поводу непосредственного участия НОВ в инициации опухолевого роста, нельзя не отметить, что целый ряд связанных с ними вопросов все еще остается нерешенным.
ПРОМОЦИЯ. Ускоренная пролиферация инициированных (трансформированных) клеток приводит к торможению их дифференцировки, что приводит в последовательном ряду их поколений к нарастающему изменению их фенотипа вплоть до фенотипа опухолевых клеток.
Вместе с тем, такие изменения зачастую не являются достаточными для размножения трансформированной клетки и появления ЗО, поскольку указанные выше процессы, происходящие на стадии промоции, в норме рестриктируются комплексом защитных систем, обеспечивающих структурный гомеостаз не только на молеку-лярно-генетическом и клеточном, но и на тканевом уровнях, и тормозящих канцерогенез как на стадии промоции, так и на начальном этапе прогрессии (24).
Именно поэтому важным условием для размножения трансформированных клеток и развития ЗО является нарушение функций упомянутых выше защитных механизмов, приводящее к формированию в организме определенных условий, не только облегчающих конечный результат реализации канцерогенности экзогенных факторов, но и создающих фон, не препятствующий промоции трансформированных клеток и прогрессии возникшей ЗО. Комплекс таких условий обозначается термином "предиспозиция к ЗО" (ПР-ЗО) (19).
Известно, что ПР-ЗО отмечена при ряде конституциональных и приобретенных состояний, при которых отмечаются такие гомеостати-ческие сдвиги, которые в комплексе благоприятствуют промоции и прогрессии ЗО, что в конце концов проявляется в возрастании частоты заболевания ЗО (7, 5).
А поскольку вероятность непосредственного участия НОВ в инициации канцерогенеза недостаточно высока, роль НОВ в возникновении ЗО, скорее всего, ограничивается их участием в формировании в организме ПР-ЗО или ее усилении, если она уже сформировалась под действием других факторов.
Согласно современным воззрениям, важнейшими из факторов, детерминирующих формирование основы для ПР-ЗО, считаются: 1) увеличение в организме пула быстро проли-ферирующих клеток, чувствительность которых, как известно, к действию канцерогенов и мута-
генов существенно выше, нежели таковая у покоящихся клеток, и 2) снижение иммунологической реактивности, и в первую очередь, естественной противоопухолевой резистентности (ЕПР) (23).
Значение ускоренной пролиферации в процессе возникновения ЗО хорошо высвечивается при рассмотрении концепции тканевого го-меостаза, развитой за последние 30 лет на основе "старых" эпигенетических взглядов на опухолевый рост, высказанных еще в начале XX в и приписывающих ведущую роль в возникновении ЗО ускоренной компенсаторной пролиферации, протекающей на фоне воспаления или при регенерации (20).
Согласно этой концепции, длительная и интенсивная пролиферация, лимитируя время, "отведенное" на дифференцировку клеток, ведет к "омоложению" (эмбрионализации) ткани за счет увеличения доли быстроразмножающихся "незрелых" стволовых и снижения доли дифференцированных клеток. Первые, не успев завершить дифференцировку, становятся менее чувствительными к внешним регуляторным сигналам и продолжают пролиферировать еще быстрее. Уменьшение же дифференцированных клеток, продуцирующих кейлоны, приводит к ослаблению их тормозящего влияния на пролиферацию. В какой-то момент происходит полная блокировка дифференцировки быстро пролифери-рующих стволовых клеток, что приводит к резкому снижению количества рецепторов факторов роста и гормонов на их поверхности и утрате ими чувствительности к действию внешних регуляторов. Такие стволовые клетки обретают способность к неконтролируемой пролиферации, сохраняя фенотип, мало отличимый от фенотипа опухолевых клеток. С позиций этой концепции это и знаменует начало опухолевого роста (24).
В связи с обсуждением вопроса о возможной роли НОВ в качестве стимуляторов пролиферации, следует вспомнить, что способность активизировать пролиферацию считается основным свойством коканцерогенов. Поэтому нельзя не отметить, что феномен усиления канцерогенной активности онкогенных вирусов под действием инфекционных вирусов, не проявивших онкогенных свойств (вирусно-вирусный ко-канцерогенез), был впервые описан почти 50 лет назад. В дальнейшем, на основе данных о способности НОВ повышать эффективность канцерогенных воздействий физических и химических канцерогенных факторов более 30 лет назад была сформулирована концепция вирусного ко-канцерогенеза (4, 20).
Теоретически воздействие НОВ, способных к формированию персистентных инфекций, на митотическую активность клеток может осуществляться путем изменения активности генов,
принимающих непосредственное участие в регуляции режимов клеточного деления (посредством описанных выше генетических механизмов). Ниже мы остановимся лишь на трех возможных "эпигенетических" механизмах такового воздействия.
Во-первых, стимулирующее действие НОВ на пролиферацию может происходить в результате индуцированных вирусами в организме реактивных процессов. Так, известно, что воспаление может не только сопровождаться снижением ЕПР и даже само по себе инициировать возникновение опухолей, но и стимулировать их рост и распространение (36). Воспаление, особенно в случае его вялого течения, когда преобладает его продуктивный компонент, действительно, может становиться мощным стимулятором клеточной пролиферации, на фоне которой, в свою очередь, может возрастать вероятность появления клеток с атипичным и в том числе, опухолевым фенотипом (32). С другой стороны, цитодеструкция и связанное с ней воспаление при вызванных НОВ инфекциях может быть не только прямой реакцией организма на вирусиндуцированные цитодеструктивные процессы, но и иметь вторичный характер, будучи последствием альтерации клеток токсическими продуктами вирусиндуцированных иммунопатологических процессов.
Коканцерогенное действие реактивной пролиферации весьма демонстративно представляется в рамках современных взглядов на механизмы гепатоканцерогенеза, ассоциированного с ВГВ и ВГС. Считается, что некроз и инициированная им регионарная реактивная пролиферация гепатоцитов играют весьма важную роль в качестве факторов, способствующих возникновению гепатоцеллюлярного рака (2).
Во-вторых, повышение митотической активности может происходить вследствие того, что НОВ, модулируя иммунную систему, способны активизировать пролиферацию как самих имму-ноцитов, так и их предшественников, не только повышая вероятность появления мутаций на фоне дестабилизированного (в процессе часто повторяющихся митозов) генома, но и делая эти клетки более уязвимыми к действию различных канцерогенных агентов.
Примерами реализации данного механизма могут стать процессы канцерогенеза при инфекциях, вызванных ВИЧ и ВГС, которые, как известно, не содержат в своих геномах онкогенов и, потому, не могут быть причислены к "классическим" ОВ (8, 17). В частности, у лиц с ВИЧ-инфекцией отмечаются, с одной стороны, повышенная митотическая активность иммуноцитов, а с другой стороны, значительное повышение частоты ЗО, исходящих именно из лимфоретикулоэн-дотелиальной системы, клеточные элементы ко-
торой обладают весьма высоким пролифератив-ным потенциалом (19). Более частое возникновение неходжкинских лимфом у лиц, инфицированных ВГС, сегодня связывают с тем, что соединение белков ВГС с В-лимфоцитами стимулирует их поликлональную пролиферацию и повышает вероятность малигнизации этих клеток (29).
И, наконец, в-третьих, большинству НОВ свойственна способность вызывать длительно текущие персистентные и латентные инфекции, при которых даже полное отсутствие каких-либо внешних проявлений этих инфекций не означает, что продолжительное пребывание вируса в организме остается для него полностью безразличным.
Вызывая инфекционное поражение тех или иных органов или функциональных систем, НОВ выступают как дезинтеграторы не только структурного, но и метаболического гомеостаза, в виде, по крайней мере, определенных сдвигов в системе нейро-эндокринной регуляции ряда функций организма (9). Исходя же из известного положения о том, что формированию в организме ПР-ЗО, в принципе, может способствовать любое длительное нарушение гомеостаза, нельзя исключить, что длительная персистенция НОВ может повлечь за собой такие структурно-функциональные и метаболические сдвиги, которые окажутся способными повысить риск возникновения ЗО (40, 46).
В этом смысле определенный интерес представляют вирусы, вызывающие заболевания, существенным компонентом патогенеза которых является развитие в организме упоминавшихся гомеостатических сдвигов. Выступая в качестве дезинтеграторов гомеостаза, они прямо или опосредованно способствуют формированию ПР-ЗО или ее усилению. Примерами таких вирусных инфекций могут стать персистентно протекающий гепатит С, возбудитель которого, будучи флавивирусом, не обладает онкоген-ностью, но в конечном итоге индуцируя хроническое поражение печени и ее дисфункцию, косвенно способствует возникновению таких метаболических сдвигов, а также энтеровирус-ная инфекция, вызванная, например, вирусами Коксаки, с которыми связывается этиология некоторых фором сахарного диабета (7, 49), который, как известно, сопровождается глубокими метаболическими сдвигами и, главное, метаболической иммунодепрессией (6, 45). Эти данные демонстрируют тот факт, что, по крайней мере, некоторые из НОВ, оказывая на организм влияние, влекущее за собой гомеостатические нарушения, обеспечивают повышение эффективности реализации канцерогенных воздействий других факторов (включая и ОВ) и способствуют возникновению ЗО.
Разумеется, что значение такой возможности ограниченно, хотя в отдельных ситуациях она может приобретать вполне реальный смысл в качестве, по меньшей мере, одного из факторов риска возникновения ЗО. В качестве примера можно привести хронические вирусные гепатиты, приводящие к дисфункции печени, которая, как известно, является одним из самых значимых факторов риска в отношении рака молочной железы (2).
ПРОГРЕССИЯ. В процессе пролиферации промотированных клеток с аномальным фенотипом происходит естественная селекция клеток с наибольшим потенциалом к выживанию, приводящая в итоге к формированию клона опухолевых клеток, отличающихся морфологическим, метаболическим и иммунологическим атипизмом. На уровне клеточной популяции это выражается в изменении архитектоники соответствующей ткани в виде очага опухолевого роста, а на уровне организма - в виде формирования ЗО, как таковой (на начальном этапе), а затем ее роста и распространения (метастазирование).
Весьма существенным, в контексте обсуждаемой проблемы, является то, что, согласно современным представлениям, на начальном этапе прогрессии процесс развития ЗО является обратимым. При этом на указанном этапе считаются возможными не только замедление и остановка опухолевого роста, но и его регрессия, в основе которой лежит реверсия опухолевых клеток в нормальные (4). Не касаясь последней возможности, в реализации которой основная роль приписывается механизмам авторегулирования тканевого гомеостаза (20), ниже мы остановимся лишь на факторах, под действием которых темп прогрессии ЗО может изменяться как в ту, так и в другую стороны.
Как известно, важнейшим условием опухолевого роста является адекватное метаболическое обеспечение опухолевых клеток, интенсивная пролиферация которых требует не только соответствующих количеств пластических материалов, но и значительного по объему энергообеспечения. Поэтому пластическая и/или энергетическая депривация ЗО теоретически способна снизить скорость ее прогрессии. Однако, поскольку утилизация опухолью этих веществ осуществляется, главным образом, за счет "паразитизма" ЗО, трудно предположить наличие способности у НОВ прямо тормозяще воздействовать на метаболизм опухолевых клеток.
Достаточно важным в научно-практическом отношении является и вопрос о значении способности НОВ индуцировать развитие иммуно-депрессии, являющейся весьма существенным фактором, способствующим формированию ПР-ЗО и, тем самым, повышающим риск возникновению в организме ЗО (19).
Под иммунодепрессией, в широком смысле, понимают практически любое изменение в одном или нескольких звеньях системы иммунитета, способное в итоге привести к снижению функций иммунной системы. Иначе говоря, им-мунодепрессия - это процесс формирования и более или менее продолжительного существования иммунодефицита.
Считается доказанным, что способность индуцировать иммунодепрессию присуща большинству канцерогенных агентов независимо от их природы: индуцированный любыми экзогенными факторами канцерогенез in vivo успешно реализуется лишь при условии сочетания гено-токсических свойств агента с его более или менее выраженной иммунодепрессивной активностью. Канцерогенные агенты же, обладающие слабой иммунодепрессивной активностью или не обладающие ею вовсе, реализуют свою активность лишь при условии, если иммунодепрес-сия одновременно или предварительно индуцируется любым другим фактором. Именно поэтому ОВ сегодня рассматриваются не только как агенты, инициирующие малигнизацию клеток, но и как факторы, способствующие развитию им-мунодепрессии (41, 42]. Вероятно, вследствие этого в процессе вирусного канцерогенеза иммунная система оказывается не в состоянии своевременно распознавать и уничтожать появившиеся в организме опухолевые клетки (39, 47].
Наиболее важное значение наличие в организме предсуществующей иммунодепресии приобретает на начальных стадиях прогрессии возникшей ЗО, когда опухолевые клетки обретают наиболее выраженные признаки генетической (а значит, и иммунологической) "чужерод-ности", распознаваемой, в первую очередь, факторами ЕПР (за счет функционирования антиген-независимых механизмов распознавания), а затем и антиген-зависимыми факторами иммунной системы. Распознанные опухолевые клетки подвергаются атаке иммунных факторов, что и служит важным лимитирующим фактором не только в отношении их дальнейшей пролиферации, но и самого их существования.
Способность вирусов вызывать депрессию функций иммунной системы известна давно, а развитие преходящих или же длительно персис-тирующих иммунологических нарушений, так или иначе затрагивающих различные звенья иммунитета, документировано при целом ряде остротекущих и хронических вирусных инфекций (12]. Однако, важное патогенетическое значение этой способности вирусов наиболее демонстративно высветилось на примере ВИЧ-инфекции, когда основными "мишенями" патогенного действия вируса являлись Т-хелперные лимфоциты (14, 33]. Оказалось, что нечто подобное
происходит и при ряде других инфекций, например, вызванных вирусами Эпштейна-Барр и некоторыми другими лимфотропными вирусами. Такие инфекции Р.М.Хаитов еще 20 лет назад предложил назвать "инфекционными заболеваниями иммунной системы" (38). К их числу можно, с известными оговорками, отнести пара- и ортомиксовирусные инфекции и некоторые хронические инфекции, вызываемые малопатогенными НОВ.
Специально проведенные исследования однозначно показали наличие более или менее выраженных иммуносупрессивных свойств и у ряда НОВ (16, 44), что во многом и поставило на повестку дня вопрос о роли таких НОВ в возникновении ЗО.
То, что развитие, по меньшей мере, некоторых вирусных инфекций сопровождается депрессией ЕПР, было документирован ранее опубликованными нами результатами клинико-лабораторных исследований, проведенных на небольших группах лиц с хроническими (и, в том числе, субклинически текущими) инфекциями, вызванными ВПГ, ВГВ и ВГС (25). В этих исследованиях было показано, что у части инфицированных этими вирусами лиц выявлялось снижение содержания в крови и функциональной активности NK-клеток - важнейших эффекторных им-муноцитов, отвечающих за ЕПР (1, 35). Учитывая глобальный характер распространения таких инфекций, можно оценить их значимость в качестве потенциальных факторов, способствующих формированию ПР-ЗО.
В этой же связи, определенный интерес представляют ранее полученные нами данные о том, что на фоне бессимптомной персистентной инфекции, обусловленной у мышей неонкоген-ным арбовирусом, отмечались не только отчетливые признаки угнетения цитотоксической активности NK-клеток (27, 50), снижения резистентности этих животных к перевиваемой ЗО, оцениваемой in vivo (43) и ускорения прогрессии опухолевого процесса (30, 37), но и повышение эффективности химически индуцированного канцерогенеза (26).
Еще одно косвенное подтверждение такой способности вирусных инфекций можно было бы усмотреть в полученных нами данных о способности инфекций, обусловленных ВПГ, ВГВ и ВГС, у больных ЗО усугублять имеющуюся у них депрессию функциональной активности NK-кле-ток и снижать уровни интерферонов в крови (10, 11). Однако, эти данные, на наш взгляд, в большей степени демонстрируют способность этих вирусов влиять на поздние этапы прогрессии ЗО, т.е., по сути, на эволюцию онкологических заболеваний, и потому требуют специального рассмотрения (21).
Касаясь же вопроса о вероятных механиз-
мах развития вирусиндуцированной иммуно-супрессии, надо отметить, что помимо прямого действия на иммуноциты, связанного с непосредственным инфицированием этих клеток, приводящим к их дисфункции, немалый интерес представляет собой способность НОВ индуцировать иммунопатологические (и, в том числе, аллергические) реакции. На фоне даже слабой продукции противовирусных антител пролонгированная или интермиттирующая вирусемия, сопровождающая персистентную инфекцию, создает условия для образования циркулирующих иммунных комплексов, высокие концентрации которых способны повреждать иммуноциты и, тем самым, снижать эффективность функционирования ЕПР (12, 36, 48).
Вместе с тем, нельзя не отметить, что все эти данные, демонстрируя факт развития на фоне течения вызванных НОВ инфекций угнетения ЕПР, лишь косвенно указывают на вероятное повышение пермиссивности организма к опухолевому росту. Очевидно, что, если способность НОВ инициировать канцерогенез и промо-тировать трансформированные клетки еще нуждается в экспериментальных доказательствах, то аргументированные подтверждения способности вызванных НОВ инфекций достоверно повышать частоту заболеваемости ЗО можно получить, только проведя широкомасштабные, проспективные и весьма продолжительные, причем, рандомизированные клинико-лабораторные исследования или, по крайней мере, эпидемиологические наблюдения за репрезентативной группой лиц, инфицированных НОВ (31). И несмотря на достаточную трудоемкость и сложность корректного проведения таких исследований и наблюдений, они и только они могут дать нам окончательный объективный ответ на этот вопрос.
Необходимо особо подчеркнуть, что наиболее важными в этом ракурсе представляются те НОВ, которые, вызывая длительно текущие персистентные или даже латентные инфекции, при этом обладают выраженной способностью индуцировать упомянутые выше гомеостатичес-кие нарушения и, в первую очередь, иммуно-депрессию. По-видимому, только соблюдение этих двух условий превращает такие вирусные инфекции в потенциально "онкоопасные", на фоне которых вероятность возникновения ЗО становиться реально значимой. В определенном смысле, это положение может служить подтверждением справедливости высказанного еще в 30-х годах А.А.Богомольцем, а позднее и другими отечественными учеными предположения, сконцентрированного в известном, сформулированном почти полвека назад, тезисе Жоржа Матэ о том, что "любая хроническая инфекция подготавливает почву для рака", которое,
по всей вероятности, нам еще предстоит во многом переосмыслить (22).
Таким образом, подводя итоги изложенному выше, сегодня можно считать доказанным, что вызванные HOB клинически манифестные и даже субклинические инфекции в определенных условиях, несомненно, могут выступать в качестве факторов, под действием которых подверженность организма по отношению к онкологическим заболеваниям повышается.
При этом, сегодня влияние этих инфекций и их возбудителей на процесс канцерогенеза можно объяснить наличием у HOB способности выступать в качестве: а) агентов, привносящих в клеточный геном молекулярные промоторы; б) агентов, "повреждающих" гены-супрессоры; в) мутагенов; г) стимуляторов внутригеномных перестроек, приводящих к активации мобильности транспозонов и нарушению стабильности клеточного генома; д) стимуляторов пролиферации - коканцерогенов; е) дезинтеграторов метаболического гомеостаза и ж) биогенных факторов, оказывающих иммуносупрессивное действие и вызывающих депрессию противоопухолевой резистентности.
ЛИТЕРАТУРА
I. Адигезалова Д.А. Изменение противоопухолевой резистентности на фоне инфекционного процесса. - Автореф. дисс.... канд. би-ол. наук. Баку, 1996; 2. Алиев Д.А., Мамедов М.К, Гудратов H.O. Онкологические аспекты вирусного гепатита В. Баку: Билик, 1993; 3. Баринский И.Ф. - Аллергология и иммунология, 2004, N.1, с. 202-203; 4. Введение в молекулярную медицину. Под ред. .А.Паль-цева. М.: Медицина, 2004; 5. Гудратов H.O. Нарушения иммуноби-охимического гомеостаза при экспериментальном гепатокан-церогенезе и в процессе развития перевивной злокачественной опухоли: Автореф. дисс... докт. биол. наук. Баку, 2003; 6. Дильман В.М. - В кн.: Нейрогуморальная регуляция иммунного гомеостаза. Л.: Медицина, 1986, с.191-192; 7. Дильман В.М., Цырлина Е.В. -В кн.: Общая онкология. Под ред. Н.П.Напалкова. М.: Медицина, 1989, с.119-142; 8. Жданов В.М., Букринская А.Г. Молекулярные основы патогенности вирусов. М.:Медицина, 1991; 9. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция. Возможности управления. М.: Время, 2002, 350 с.; 10. Кадырова А.А. - Биомедицина, 2003, N.4, с.3 -10;
II. Кадырова А.А., Мамедов М.К. - Мир вирусных гепатитов, 2005, N.7-8, с.14; 12. Караулов А.В., Земсков А.М., Земсков В.М. и др. Клиническая иммунология и аллергология. М.: МИА, 2002, 650 с.; 13. Копнин Б.Н. - В кн.: Энциклопедия клинической онкологии. Под ред. М.И.Давыдова. М.: ООО РЛС-2004, 2004, с.34-59; 14. Лукас С., Нельсон М. - В кн.: Туберкулез. Патогенез, защита, контроль. Под ред. Б.Блума. М.: Медицина, 2002, с.543-555; 15. Майер К. Гепатит и последствия гепатита. М.: Геотар-Мед, 2004, 717 с.; 16. Мамедов М.К. - В кн.: Вопр. эпидемиол., мик-робиол. и паразитол., Баку, 1988, т.1., с.249-253; 17. Мамедов М.К. - Ж. микробиол. (Москва), 1989, N.12, с.26-33; 18. Мамедов
М.К. - Азерб. мед. Ж., 1995, N.7-9, c.80-84; 19. Мамедов М.К. -Азерб.Ж.онкологии, 2001, N.2, с.99-108; 20. Мамедов М.К. - Биомедицина, 2003, N.3, c.3-11; 21. Мамедов М.К. - Азерб. Ж. онкологии, 2005, N.1, с.110-120; 22. Мамедов М.К., Гудратов H.O. Вирусы, вирусные инфекции и злокачественные опухоли. Баку: Билик, 1992, 187 с.; 23. Мамедов М.К., Дадашева А.Э. - Азерб. Ж. онкологии, 2001, N.2, с.9-15; 24. Мамедов М.К., Дадашева А.Э. -Здоровье, 2001, N.6, с.6-10; 25. Мамедов М.К., Кадырова А.А., Гу-лиева А.А. - Экоэнергетика, 2004, N.2, с.23-25; 26. Мамедов М.К., Гудратов H.O., Адигезалова Н.А., Ожерелков С.В. - Азерб. мед. Ж., 1995, N.1-6, с.31-34; 27. Мамедов М.К., Семенов Б.Ф., Ожерелков С.В., Варгин В.В. - Вопр. вирусологии, 1991, N.2, с.125-127; 28. Мамедова С.М. - Биомедицина, 2003, N.2, с.31-36; 29. Михайлов М.И. - Биомедицина, 2004, N.4, с.3-9; 30. Ожерелков С.В., Адигезалова Д.А., Гудратов Н.О. и др. - В кн.: Проблемы онкол. и мед. радиол. Баку, 1992, т.2, с.151-152; 31. Петров Р.В., Орадовская И.В. Эпидемиология иммунодефицитов. М.:ВНИИМИ., 1988, Серия: Мед. генетика и иммунология. Вып.3, с.56-59; 32. Пирцхалаишвили Д.С., Дарахвелидзе Д.А. - В кн.: Тезисы VIII съезда онкологов УССР. Киев, 1990, с.465-467; 33. Покровский В.И., Покровский В.В. ВИЧ-инфекция. М.: Медицина, 2001; 34. Савцова З.Д. - В кн.: Инфекционные вирусы и канцерогенез. Под ред. В.И.Струка. Киев: Наукова думка, 1987,с.5-93; 35. Семененко Т.А., Мамедов М.К., Кадырова А.А. - Мир вирусных гепатитов, 2005, N.5, с.5-6; 36. Серов В.В. - В кн.: Воспаление. Под ред. В.В.Серова и В.С.Паукова. М.: Медицина, 1995, с.219-261; 37. Фирсова Г.А., Мамедов М.К., Трещалина Е.М. и др. - Вест. Всесоюзного онкологического научного центра АМН, СССР, 1991, N.1, с.11-12; 38. Хаитов Р.М. - Иммунология, 1985, N.5, с.7-11; 39. Abbas A., Lichtman A. Pober J. Cellular and molecular immunology. N.Y.: Harcout Brese &.Co., 2002; 40. Dang C., Semenza G. - Trends in biochemical studies, 1999, v.24, р.68-72; 41. Friedman H. - In: Abstr. 14-th Int. cancer congr. Budapest, 1986, v.1, р.81; 42. Gilmor N., Wainberg M. Viral mechanisms of immunos^-pression. N.Y., 1985; 43. Mamedov M., Ozherelkov S., Khozinski V., Semyonov B. - In: Abstr. Ешюр. Symp.: Immunology and viruses. London, 1992, р.72; 44. Mamedov M., Zeinalov R., Mikhailov M. et al. - Abstr. Conference: Advanced technology for the clinical laboratory and biotechnology. Milan, 1995, р.123; 45. Mikhrnlov M., Semenenko T., Mustafayeva R. - Int. Islamic Med. J., 1996, N.2, р.48-51; 46. Oldstone M. et al. - Science, 1982, v.218, р.1125-1127; 47. Paul W. Fundamental Immunology. N. -Y: Lippincott-Raven, 1999, 496 р.; 48. Prehn R.,Prehn L. - Cancer Res., 1987, v.47, р.927-932; 49. Semenenko T. - In: 8-th Int. Congr.: Energy. Ecology. Economy. Baku, 2005, р.725-727; 50. Semyonov B., Mamedov M., Khozinski V., Ozherelkov S. - In: Amer. Symp.: Mechanisms of viral persistence. Abstr. book. Philade^hia, 1992, р. 136.
SUMMARY
Non-oncogenetic viruses and malignant
tumors of human
M.Mamedov
The article contained data reflected real existing of the possibility non-oncogenic viruses to influence to carcinogenesis ant to increase frequency of malignant tumors development in humans infected with those viruses.
Поступила 17.06.2005
