CC BY
31
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
На пути к единой концепции происхождения опухолей
М. К. Мамедов
Онкологический научный центр, г. Баку, Азербайджанская Республика
Мы не выскажем трюизм, говоря о том, что проблема злокачественных опухолей (ЗО) даже в начале XXI в. все еще остается одной из серьезных проблем здравоохранения и современной биомедицины. В то же время наука никогда не была так близка к разрешению загадки рака, как сегодня: ныне мы не только знаем о раке почти все, но и, в большинстве случаев, успешно лечим больных ЗО. Известны основные причины возникновения ЗО (23). Результаты молекулярных, биохимических и иммунологических исследований опухолевого роста еще 30 лет назад заложили основы доминирующей ныне мо-лекулярно-генетической концепции (МГК) происхождения ЗО, основы которой излагаются во всех современных руководствах по онкологии (10, 19, 22).
Между тем, объясняя большинство процессов, лежащих в основе канцерогенеза, МГК лишь частично раскрывает механизмы глубокой перестройки жизнедеятельности клетки, после которой она обретает опухолевый фенотип, и не позволяет трактовать некоторые клинические и экспериментальные феномены (12, 20). Еще 15 лет назад ощущалась необходимость в более широкой и гибкой идеологической системе, способной с единых позиций интерпретировать разнородный фактический материал, отражающий разные аспекты опухолевого роста и связать воедино представления о различных типах канцерогенеза (9, 11).
За эти годы удалось сформулировать ряд положений, позволяющих уложить в более или менее, стройную "синтетическую" теорию канцерогенеза, и сегодня уже есть основания полагать, что создание подобной концепции, органически связывающей основные устоявшиеся положения МГК с теоретической трактовкой упомянутого выше материала, является вопросом нескольких лет (12). Учитывая, что указанная концепция в общем виде лишь формируется и пока остается известной лишь ограниченному кругу специалистов, в настоящем обзоре мы попытались, в несколько упрощенной и доступной всем
врачам форме, изложить основные положения такой "синтетической" концепции и показать ее возможности в трактовке процессов канцерогенеза на 4 различных уровнях.
ГЕННЫЙ УРОВЕНЬ. Первым в цепи событий, приводящих клетку к опухолевой трансформации, МГК считает изменение протоонкогенов (ПОГ) - генов нормальных клеток (известно более 100 ПОГ), кодирующих особые белки - про-тоонкобелки (ПОБ). В нормальной клетке ПОБ непосредственно участвуют в позитивном контроле пролиферации клеток и мембранно-кле-точного транспорта регулирующих "сигналов".
Изменения ПОГ могут происходить в виде "превращения" ПОГ в функционирующие онкогены (ОГ) и выражаться в нарушении структуры ПОГ или в виде активации ПОГ, в основе которой лежит повышении функциональной активности ПОГ (8).
Изменение структуры ПОГ - результат мутации: для "превращения" ПОГ в ОГ порой достаточно замены лишь 1 из 4-5 тысяч нуклеотидов. Такие мутации могут быть вызваны любыми гено-токсическими воздействиями (ионизирующие и ультрафиолетовое излучения, высокая температура, действие канцерогенов и др.) или являться следствием статистически обусловленных "ошибок" в процессе хранения и реализации генетической информации. Кроме того, повреждения клеточного генома и мутации в ПОГ могут быть результатом появления в клетке эндогенных гено-токсических свободных радикалов (вследствие, например, хронического воспаления, активизации перекисного окисления липидов, вызванного перенапряжением энергопродуцирующих метаболических систем клетки под воздействием запредельных физических нагрузок и психоэмоциональных стрессов и т.д.) (26). Их может вызвать и интеграция генома вирусов с геномом клетки в случае, если вирусная ДНК внедряется в сайт самого ПОГ (17). И, наконец, интегрированный геном вируса может содержать "вирусный ОГ" и в клетку извне "попадает" готовый, функционально активный ОГ (2). Все описанные
процессы, ведущие к появлению в клетке функционирующих ОГ, в итоге приводят к синтезу кодируемых ими протеинов, называемых онкобел-ками (ОБ) [22, 27].
Повышение функциональной активности ПОГ и, соответственно, их экспрессии (синтеза ПОБ) может быть результатом либо гиперэкспрессии ПОГ (усиления экспрессии ПОГ под действием молекулярных промоторов - генов, "включающих" процесс синтеза белка на матрице структурных генов), либо амплификации ПОГ (появление в геноме их нескольких копий). В итоге, оба процесса приводят к появлению в клетке избыточных количеств ПОБ (12).
Гиперэкспрессия может быть связана с феноменом "вставки промотора", когда в непосредственной близости от ПОГ появляется сильный промотор, резко повышающий его экспрессию. Перенос промотора может быть связан либо с транслокацией фраг-
ризуются большим структурным сходством (они могут отличаться даже по одной аминокислоте) и не имеют принципиальных функциональных различий. При этом, их возможные функции в клетке довольно разнообразны, хотя все они могут быть сведены к участию этих белков в регуляции клеточного размножения, которое мы рассмотрим ниже.
ГЕНОМНЫЙ УРОВЕНЬ. Для "полной" трансформации клетки экспрессии ОГ или гиперэкспрессии ПОГ, как правило, недостаточно, поскольку деление клеток с измененным геномом, обычно, блокируется системой "генетического надзора", сформированной другими, функционально скоординированными между собой, генами. Ее элементами являются: гены-супрессо-ры, гены, регулирующие репарацию повреждений генома, и гены, контролирующие апоптоз (генетическую программу самоуничтожения
мента хромосомы, содержащего такой промотор, либо с транс-позонами ("прыгающими" генами), способными при перемещении захватывать и переносить близлежащие участки генома в новые сайты генома, либо с привнесением в клеточный геном вирусного промотора при ретровирусной трансдукции (15, 17). Амплификация ПОГ может быть и следствием нарушений в процессах репликации и транскрипции ДНК
(19).
Изложенное демонстрирует, что появление в клетке ОГ и "сверхактивных" ПОГ, знаменующее завершение первого этапа канцерогенеза на генном уровне, может быть обусловлено воздействием на клетку как биогенных, так и абиогенных факторов, показанных на рис.1.
Завершая рассмотрение процессов, происходящих на генном уровне, необходимо подчеркнуть, что ОБ и ПОБ характе-
Рис. 1. Механизмы появления в клетке онкобелков, приводящих к нарушениям регуляции клеточного деления
клетки) (1, 16). Эта система, выявив дефекты в геноме, устраняет их посредством механизма репарации, а при невозможности - останавливает деление клеток, включая апоптоз (АП) - генетически детерминированную программу самоуничтожения клетки (5). Ясно, что нарушения функций этой системы могут привести к беспрепятственному размножению (иммортиализации) клеток, геном которых содержит ОГ или "сверхактивные" ПОГ, и, в итоге, к появлению ЗО. Нечто подобное происходит при некоторых наследственных состояниях (пигментная ксеродерма и др.), когда неполноценность репарации приводит к возникновению различных ЗО (13, 22).
Важнейшее условие опухолевой трансформации - инактивация генов-супрессоров. Поскольку их "внесение" в клетки ЗО может восстановить и "нормализовать" ее фенотип, а их утрата или инактивация ведет к активации ПОГ и феноменологически, почти всегда, предшествует появлению ЗО, их называют "антионкогенами" (АОГ). Инактивация АОГ может вызываться их мутациями и связыванием с ингибиторами (например, при инфекции, вызванной онкогенным вирусом папилломы). Клетки с инактивированным АОГ отличаются выраженной нестабильностью генома и нарушением функции системы генетического надзора: это способствует не только трансформации клеток, но и прогрессии уже возникшей ЗО (13).
Не менее важным условием для трансформации являются и нарушения в регуляции АП, также приводящие к обретению клетками способности к безудержному делению и к патологическому изменению клеточного состава органов и тканей в виде сохранения в нем патологически измененных и, в том числе, потенциально опухолевых клеток (ОК). Сейчас опухолевый рост все чаще рассматривается как результат нарушения баланса между процессами пролиферации клеток и АП. Если в клетках "выключена" программа АП, то такие дефектные клетки способны "проскальзывать" через защитный барьер АП и размножаться, передавая дефектные геномы дочерним клеткам. Это создает опасность возникновения клона дефектных клеток (потенциально ОК) и возможность опухолевого роста (9, 27).
Итак, трансформация клетки является следствием, как минимум, трех событий, происходящих на уровне клеточного генома: 1) появления и экспрессии в клетке "сверхактивных" ПОГ или ОГ (клеточных или вирусных), 2) инактивации АОГ и 3) нарушения механизма репарации и нарушения регуляции АП. При этом к устойчивой трансформации они приводят только при условии их совмещения во времени (почти синхронное) в одной клетке (19).
КЛЕТОЧНЫЙ УРОВЕНЬ. На этом уровне реализуются те механизмы, посредством которых
появившиеся в клетке ОБ и ПОБ приводят к опухолевой трансформации.
Считается, что ОБ и избыточные количества ПОБ оказывают на клетку одинаковое влияние, в итоге приводя к нарушению негативного контроля ее размножения со стороны организма. В силу этого трансформированная клетка обретает способность к неупорядоченному делению (им-мортализация), не согласованному с принципами клеточного сообщества, в составе которого она находилась до трансформации. Эти обстоятельства требуют рассмотрения механизмов регуляции деления нормальных клеток (НК), за раскрытие которых Л.Хартуэлл, П.Нерс и Т.Хант в 2001 г. были удостоены Нобелевской премии (14).
Сегодня можно условно выделить 2 механизма регуляции клеточного деления: внешний и внутренний (авторегуляция).
Внешняя регуляция деления НК осуществляется организмом и реализуется посредством гуморального механизма, при участии веществ, "переносящих" митогенные сигналы (МС), которыми НК побуждаются к делению. Этот механизм сходен с механизмом действия пептидных гормонов и основан на участии в этом процессе 3 элементов: клеток-продуцентов, вещества-переносчика МС и клеток-мишеней, обладающих специфической чувствительностью к носителю МС (7).
Роль веществ-переносчиков МС играют различные гормоны (ГОР) и, главное, особые белки, называемые "факторами роста" (ФР). НК в отсутствие внешнего МС выходит из клеточного цикла и остается вне его неопределенно долго (29).
Чувствительность НК к ФР и ГОР, а также ее степень определяется наличием на их поверхности и числом имеющихся на цитомембране особых белковых комплексов - "рецепторов ФР" (РФР) и "рецепторов ГОР" (РГ): их утрата приводит к утрате клеткой "чувствительности" к МС и, напротив, увеличение их ведет к патологическому увеличению такой "чувствительности" (25).
Рецепторы ФР и некоторых ГОР, будучи интегральной частью цитомембраны, способны специфически связывать ФР и ГОР и преобразовывать МС в метаболические импульсы, направленные к ядру клетки. При связывании ФР и ГОР с их рецепторами, последние обретают ферментативную активность и "включают" каскад эстафетных ферментативных реакций фосфорилиро-вания белков, играющих роль внутриклеточных переносчиков МС к ядру (трансмиттеров) (30). В ответ на такой МС в ядре происходит "перепрограммирование" генома на начало деления клетки: синтезируются особые белки (факторы транскрипции) и активируются гены, ответственные за клеточное деление (включая ПОГ), и, как результат этих процессов, клетка вступает в митоз (12).
При этом, своеобразным "мостиком" между процессами, происходящими на уровнях генов, генома и клетки служат 2 обстоятельства: во-первых, все белки, входящие в состав ФР, РФР и РГ и внутриклеточных трансмиттеров МС, являются продуктами экспрессии клеточных генов и, в том числе, ПОГ и, во-вторых, наряду с ПОГ, отвечающими за стимуляцию митоза, функционируют АОГ, ответственные за продолжение клеточного деления. Вступление или не вступление клетки в митоз зависит от баланса активности экспрессии этих генов (24).
Описанные выше процессы обеспечивают организму возможность регулировать деление НК. В то же время, очевидно, что блокирование любого из этапов передачи МС может привести к нарушению регуляции деления в виде его замедления или даже полной остановки и, наоборот, активация любого из этих звеньев приводит к ускорению и стимуляции деления. Именно последний тип нарушения непосредственно связан с выходом клетки из-под контроля организма и, соответственно, с опухолевым ростом.
Внутреняя (локальная) регуляция клеточного деления связана с существованием НК в составе клеточной популяции и, также осуществляется гуморальным путем. Особенность его состоит в том, что он связан с продукцией ФР либо соседними клетками (паракринный тип регуляции) либо самой НК (аутокринный тип регуляции), когда одна и та же клетка является и продуцентом ФР, и его "мишенью". При первом типе одни клетки вырабатывают ФР, а другие, соседние, чувствительные к ним, определенным образом реагируют на эти ФР и, в частности, начинают делиться, т.е. "одни клетки регулируют деление других".
Второй тип обеспечивает клетку механизмом саморегуляции ее деления. Подобная "авторегуляцию" функционирует, в основном, лишь на этапе раннего эмбриогенеза. В физиологических условиях локальная
мулами, способны к неограниченной пролиферации при крайне малом содержании ФР во внеклеточной жидкости. А поскольку межклеточные взаимодействия, интегрирующие клетки для реализации нормальной работы тканей и органов как эффекторов функций, во многом осуществляются через регуляторные влияния ФР, независимость деления ОК от влияния ФР, находящихся во внеклеточном пространстве, лишает ОК свойств элемента ткани или органа.
Иными словами, независимость размножения ОК от ФР, вероятно, и есть та самая основа, на которой возникают ЗО. С этих позиций, опухолевый рост представляется типовым патологическим процессом дискоординации и, даже, дезинтеграции системы и восприятия клетками локальных, регионарных и отдаленных митоген-ных сигналов, когда автономные клеточные элементы утрачивают качества структурнофункцио-нальных единиц ткани и всего организма (22, 28).
Теоретически независимость пролиферации ОК от ФР (и гормонов) может сформироваться в 5 основных ситуациях, связанных с теми функциями, которые выполняют ОБ и/или ПОБ. Это становится возможным: 1) если они играют роль ФР, автономно, по аутокринному типу, побуждающими клетку к делению, она, перманентно образуя ФР, сама стимулирует свое собственное деление и становится полностью независимой от внешних МС; 2) если они играют роль РФР, то это ведет к повышению содержания РФР на поверхности ОК и, значит, повышают их чувствительность к действию на нее ФР, даже при их нормальном уровне во внеклеточной жидкости; 3) если они выполняют функцию белков, обеспечивающих передачу МС от РФР к ядру, то их постоянное присутствие в цитоплазме приводит к "хроническому" поступлению в ядро "ложных" МС с ее уровня, имитируя беспрерывную
регуляция деления НК выступает лишь как один из механизмов, с помощью которого организм осуществляет внешнюю регуляцию пролиферации НК (29).
Переход НК от покоя к делению инициируется ФР и гормонами: для этого необходима определенная концентрация ФР и гормонов во внеклеточной жидкости. Напротив, ОК, побуждаемые к делению внутренними сти-
Рис. 2. Основные "мишени" действия ОБ и ПОБ в цепи внутриклеточной передачи митогенного сигнала
импульсацию от внешнего "фантомного" источника. Такое самоподдерживающееся возбуждение, в итоге, выводит клетку из-под регуляторного влияния организма; 4) если они, играя роль факторов транскрипции, инициируют пролиферацию безо всякого внешнего МС (независимо от ФР), поступающего извне и 5) если они блокируют действие ингибиторов передачи МС (типа бета-интерферона, или фосфолипазы). Нетрудно видеть, что данный механизм по конечному результату идентичен первому из рассмотренных выше (12). Эти механизмы схематически показаны на рис. 2.
Очевидно, что все эти механизмы сводятся к развитию постоянного митогенного "самовозбуждения" клетки, приводящего к ее независимости от регуляторных сигналов организма и ее нерегулируемому размножению. Экспрессия ОГ и появление ОБ, или гиперэкспрессия ПОГ и синтез необычно высоких количеств ПОБ, имеющих отношение к переносу МС, так или иначе, ведут к тому, что одно или несколько звеньев в цепи передачи МС (от ФР до факторов транскрипции) спонтанно становятся сверхактивными. С этого звена по направлению к ядру поступают имитационные МС, которые и побуждают клетку к ускоренной пролиферации.
Описанные выше процессы на генном, геномном и клеточном уровнях объясняют как формируется нарушение контроля пролиферации клеток и относятся лишь к делящимся клеткам и к клеткам, находящимся в стадии покоя, но способным вернуться в цикл деления; клетки, находящиеся в стадии окончательной дифференци-ровки и полностью утратившие способность делиться, трансформироваться не могут, хотя бы теоретически.
ТКАНЕВОЙ УРОВЕНЬ. Процессы, происходящие на этом уровне, долгое время не привлекали к себе должного внимания, и потому их реальное значение в канцерогенезе оставалось малоизученным (20).
Это, во-первых, побудило нас обсудить их более подробно и, во-вторых, предпослать этому обсуждению краткую информацию о фактах, высветивших ограниченность МГК и ее неспособность с единых позиций объяснить сущность процессов, протекающих на всех уровнях организации, и механизмы разных типов канцерогенеза.
Кратко перечислим те обстоятельства, которые не находят удовлетворительного объяснения с позиций МГК.
Рассматривая индуцированную мутацию как исходный рубеж всех последующих процессов канцерогенеза, приходится признать обли-гатность наличия у всех канцерогенов геноток-сических (мутагенных) свойств. Однако, подходя к этому вопросу достаточно строго, свести все
известные канцерогенные факторы к генотокси-ческому действию не удается. Это, в первую очередь, относится к гормональному канцерогенезу: гормоны, выделяясь НК и действуя только "через" свои рецепторы, не обладают геноток-сическими свойствами. Однако, известно, что длительно вводя гормоны, можно индуцировать появление ЗО. Выдвигаемая же для объяснения этого явления гипотеза о "непрямом" генотокси-ческом действии гормонов, пытающаяся уложить их в рамки МГК, несет на себе печать некой спекулятивности. Генотоксический фактор не обнаруживается и при "механическом" канцерогенезе, когда имплантация в ткани металлической или стеклянной пластинки, в итоге, приводит к появлению ЗО (11).
Помимо этого, в экспериментах неоднократно показано, что добиться появления ЗО удается и путем воздействия на НК высокими концентрациями ФР, которые отнюдь не генотоксичны и действуют, как и гормоны, только через мембранные РФР.
Касаясь же химических канцерогенов, также следует подчеркнуть, что не у всех из них зарегистрирована генотоксическая активность -известна большая группа, так называемых, промоторов, которым вообще не свойственна такая активность.
И, наконец, далеко не все вирусы, вызывающие ЗО, обладают генотоксичностью или содержат ОГ. К примеру, до сих пор не ясно, посредством какого механизма возникают ЗО печени, несомненно связанные с хронической инфекцией, обусловленной вирусами гепатита В и, особенно, гепатита С (последний, несмотря на принадлежность к "неонкогенному" семейству фла-вивирусов, считается, едва ли не самой главной, причиной развития гепатомы) (2).
С другой стороны, происшедшая мутация означает необратимое изменение генов и фиксацию приобретенных свойств у дочерних клеток. Поскольку важным свойством ОК является атипизм, обусловленный нарушением диффе-ренцировки, можно было бы полагать, что их фенотип не поддается реверсии, включая необратимость блокировки дифференцировки. Но и этот тезис опровергается результатами неоднократно воспроизведенных экспериментов. Во-первых, часть клеток в самой ЗО может проходить дифференцировку до терминальной стадии, теряя, при этом признаки злокачественности и, во-вторых, при воздействии на ОК индукторов диф-ференцировки они могут дифференцироваться и восстанавливать фенотип НК ("нормализация" ОК), утрачивая, при этом и многие другие признаки злокачественности (21).
При лейкозах в разных, пространственно разобщенных, отделах костного мозга аутохтон-но и синхронно возникают почти идентичные по
основным свойствам (включая, иммунофенотип) лейкозные клетки, что может быть результатом только одновременных мутаций в одних и тех же "точках" генома, что противоречит случайной природе мутаций, как таковых (10). К тому же, известно, что при парентеральном введении определенных канцерогенов с высокой частотой возникают одни и те же ЗО, что также ставит под сомнение центральную роль мутаций, как первопричины возникновения ЗО.
Противоречия МГК с некоторыми фактами на этом не исчерпываются. Еще одно из них состоит в том, что ОГ и активированные ПОГ имеются и в пролиферирующих стволовых клетках (СК). Неоднократно показано, что при введении в другой организм размножение СК, без какого либо канцерогенного воздействия, приобретает инвазивный характер и ведет к возникновению ЗО. При этом, признаки злокачественности, характерные для ОК (наличие ОГ и сверхактивных ПОГ, аутокринная стимуляция митоза, имморта-лизация, клоногенность и др.), могут проявиться и у нормальных СК (6). Значит, приходится признать, что различие между ОК и СК не является принципиальным, и носит скорее количественный характер. Эти факты в корне меняют представление о сущности трансформации и не позволяют считать МГК универсальной концепцией, раскрывающей все возможные причины и механизмы возникновения ЗО.
В то же время, отмеченные выше факты находят более убедительную трактовку в рамках концепции тканевого гомеостаза (КТГ), развитой за последние 30 лет на основе "старых" эпигенетических взглядов на опухолевый рост, высказанных еще в начале XX в. Их сторонники, апеллируя к теории "раздражения" Вирхова, приписывали ведущую роль в возникновении ЗО ускоренной компенсаторной пролиферации, протекающей на фоне воспаления или при регенерации (20).
Статус самостоятельной теории, в форме КТГ, эти взгляды обрели позже, хотя основным в ней оставалось представление об интенсивной пролиферации, как об основной причине возникновения ЗО.
Основное отличие МГК от КТГ состоит в том, что МГК весь процесс канцерогенеза пытается объяснить только на генном, геномном и клеточном уровнях, не учитывая факт существования клетки в составе ткани, тогда как КТГ изначально рассматривает канцерогенез с позиции тканевого уровня, трактуя изменение самих клеток лишь с этих позиций. Согласно КТГ, опухолевый рост является результатом нарушения "тканевого гомеостаза" (ТГ). Именно поэтому обсуждению взглядов на канцерогенез с позиций КТГ мы начинаем с рассмотрения сущности самого ТГ.
Ткань - относительно обособленное струк-
турно-функциональное сообщество клеток, способное, по принципу отрицательной обратной связи, регулировать свой клеточный состав в соответствии с изменением характера выполняемых ею функций. Это означает существование самостоятельного и действующего на клеточно-тканевом уровне механизма поддержания "тканевого гомеостаза" (ТГ). Любая ткань, в каждый момент времени представлена 3 основными популяциями НК: 1) недифференцированными СК, обладающими высокой пролиферативной активностью, не начавшими свою дифференцировку, 2) низкодифференцированными клоногенными клетками-предшественниками (КК), сохранившими пролиферативную активность, но не завершившими дифференцировку и 3) дифференцированными "зрелыми" клетками (ДК). При биологически обусловленной необходимости СК начинают пролиферировать и, частично дифференцируясь, превращаются в КК, которые, завершив пролиферацию и пройдя дифференцировку, "превращаются" в ДК. Соотношение между этими популяциями в разных тканях различно (доля СК велика в тканях, отличающихся быстрым обновлением клеточного состава) (20).
ТГ состоит в самоподдержании тканью постоянства соотношения между этими популяциями клеток, осуществляемом по принципу обратной отрицательной связи, реализаторами которой являются кейлоны - белки, вырабатываемые только ДК и обладающие тканеспецифической способностью кратковременно подавлять деление клоногенных клеток и, особенно, СК. Степень торможения пролиферации прямо зависит от концентрации кейлона, которая, в итоге, определяется численностью ДК. Очевидно, что увеличение доли ДК в конкретном участке ткани приводит к увеличению продукции кейлонов и тормозит деление "молодых" клеток. Напротив, при уменьшении доли ДК снижается и уровень кей-лонов, что приводит к стимуляции пролиферации СК и КК. Посредством этого механизма кейлоны выполняют функцию основного регулятора пролиферации, тем самым участвуя в поддержании ТГ, а именно - определенного баланса между пролиферацией и дифференцировкой. Такой баланс обеспечивает упорядоченное течение процессов образования и роста новых тканей и восполнения отмерших клеток новыми, а после достижения ими конечной стадии своего развития держит их размножение под контролем (3).
Рассмотрим важнейшие положения КТГ, исходя из посылки о том, что феноменологически ЗО является патологически изменившимся участком ткани, сформированным клетками, обладающими наследственно закрепленной способностью к неограниченной и неконтролируемой пролиферации (автономией размножения) и утратившими нормальную дифференцировку (об-
ладающими атипизмом).
КТГ, как и классическая эпигенетическая концепция, не рассматривает повреждения генома канцерогенами как единственную причину возникновения ЗО: в качестве потенциальных факторов их появления она считала многие, если не все, воздействия, в итоге приводящие к усилению пролиферации клеток.
Согласно современной трактовке КТГ, появление ЗО может быть результатом воздействия на НК факторов, которые, повреждая клетки, тем самым стимулируют интенсивную (компенсаторную) пролиферацию соседних НК. В свою очередь, длительная и интенсивная пролиферация, лимитируя время, "отведенное" на дифференци-ровку клеток, ведет к "омоложению" (эмбриона-лизации) ткани за счет увеличения доли быстро размножающихся "незрелых" СК и снижения доли ДК. Первые, не успев завершить дифференци-ровку (включающую и продукцию рецепторов ФР регулирующих гормонов), становятся менее чувствительными к внешним регуляторным сигналам и пролиферируют еще быстрее. Уменьшение же ДК, продуцирующих кейлоны, приводит к ослаблению их тормозящего влияния на пролиферацию. В какой то момент происходит полная блокировка дифференцировки быстро пролифе-рирующих СК, что приводит к резкому снижению количества РФР на их поверхности и утрате ими чувствительности к действию внешних регуляторов. Такие СК обретают способность к неконтролируемой пролиферации, сохраняя фенотип СК, мало отличимых от ОК. С позиций КТГ это и знаменует начало опухолевого роста. А поскольку основным объектом пролиферации являются СГ и КК, они, быстро размножаясь, сменяют ДК: происходит репопуляция ткани "молодыми" и "незрелыми" клетками и изменение соотношения ДК и СК в сторону преобладания последних. В итоге развивается прогрессирующая эмбрионализация ткани - основной фактор, способствующий возникновению ЗО. Существенно, что обретение НК опухолевого фенотипа в рамках КТГ рассматривается как результат не де-дифференцировки, а ее блокировки (20).
Иначе говоря, КТГ рассматривает нарушение ТГ как конечный результат различных канцерогенных факторов, который сводится к 2 эффектам: либо стимуляция пролиферации, либо гибель НК (она же стимулирует пролиферацию соседних клеток). При этом фактором, инициирующим нарушение ТГ, КТГ считает интенсивную и длительную пролиферацию, а ее конечным результатом - появление ЗО.
Другая важная особенность КТГ состоит в том, она считает трансформацию обратимой: изменение ТГ может происходить не только в одну сторону - прогрессия изменений от НК к ОК (в МГК это однонаправленный процесс), но и в об-
ратную - регрессия от ОК к НК. Признавая обратимость изменений ТГ, приведших к появлению ЗО, она смогла объяснить целый ряд фактов, которые, в силу необъяснимости в рамках МГК, прежде часто игнорировались. Так, она дает объяснение трем основным вариантам развития опухолевого роста: прогрессии, регрессии и стабилизации, т.е. "доброкачественному состоянию" возникшей ЗО и, не отрицая возможности обратного развития (регрессии) ЗО, выгодно отличается от МГК, порой не способной объяснить природу сложных клинических случаев, когда опухоль ведет себя "непонятным образом".
Канцерогенность в КТГ трактуется существенно шире, чем в МГК, и рассматривается как способность вызывать опухоли вне зависимости от генотоксичности. Поэтому канцерогенное действие приписывается и промоторам - веществам, стимулирующим пролиферацию. При этом канцерогенность того или иного фактора определяется не особенностью его физико-химических свойств, а характером и режимом воздействия на ТГ: дозой, частотой, длительностью.
Считается, что генотоксический эффект является вторичным и проявляется опосредованно через промоторный, проявляющийся в ускорении гибели клеток и индукции компенсаторной пролиферации СК. Именно подобным действием характеризуются гормоны, что позволяет объяснить механизмы гормонального канцерогенеза.
В свою очередь, интенсивность пролиферации определяется "канцерогенной нагрузкой": чем длительнее сохраняется повышенный режим пролиферации, тем быстрее структура ткани все больше приближается к структуре ЗО. Если она не столь интенсивна и кратковременна, то ТГ сможет компенсировать его и ЗО не разовьется. При ее большей интенсивности развивается доброкачественная опухоль (ДО) и процесс прогрессии опухоли стабилизируется. Если же она еще сильнее, то ТГ серьезно нарушится и возникнет ЗО.
Итак, КТГ трактует общий механизм развития ЗО и ДО, которые она рассматривает как последовательные стадии опухолевого роста, а все канцерогенные факторы - как дезинтеграторы ТГ, приводящие к выходу потенциально ОК (СГ и КК) из-под контроля ТГ.
При канцерогенезе выявляются последствия прогрессирующей эмбрионализации, ведущей к репопуляции ткани "незрелыми" клетками - изменения спектра ферментов, характерного состава поверхностных молекул на мембране и изменения многих других свойств клеток.
Одним из частных проявлений этой закономерности является изменение характера энергетического обмена и "переход" ОК от дыхатель-
ного типа катаболизма к, преимущественно, гли-колитическому типу энергетического обмена (эффект Варбурга): дыхательные ферменты синтезируется только "зрелыми" клетками, а для низ-кодифференцированных ОК более характерны анаэробные ферменты (20).
Другим ее проявлением становится изменение состава адгезивных и рецепторных мембранных молекулы: последние синтезируются ДК, а при репопуляции они заменяются на "незрелые", а их число на мембранах постепенно снижается, вплоть до полного исчезновения, по меньшей мере, некоторых из них.
Однако, стоя на позициях КТГ, приходится пересмотреть некоторые положения теории прогрессии ЗО Фулдса и, в частности, правило независимости опухолевой прогрессии: многообразные признаки опухолевой прогрессии она сводит к общему вектору изменений и закономерному искажению свойств ОК, подчиненному прогрессирующей эмбрионализации ткани. Согласно ей, в основе изменения отдельных признаков ЗО при их прогрессии лежит происходящая в процессе эмбрионализации смена ДК на все менее дифференцированные. Более того, КТГ входит в противоречие и с тем положением "иммунологической концепции" ЗО Ф.Бер-нета, которое постулирует мутационный генез трансформации, в ходе которой возникают "чуждые" для организма ОК, которые путем эволюционной селекции создают "новые породы" клеток.
В силу этих и ряда других обстоятельств КТГ, сама по себе, также не дала исчерпывающего объяснения канцерогенезу. В то же время, ее интеграция с важнейшими положениями МГК, позволили сделать реальный шаг к созданию некой "общей" молекулярно-клеточно-тканевой концепции (МКТК) происхождения ЗО, более полно отвечающей требованиям современного этапа развития онкологии.
Отвечая на вопросы о том, как и на какой же основе МГК и КТГ могут интегририроваться в МКТК как единое воззрение, надо, в первую очередь, отметить, что еще 20 лет назад было показано, что необратимые изменения генома не препятствуют нормализации ОК (18). Это означает, что необратимые генетические нарушения развиваются параллельно с развитием опухолевого роста, и позволяет с новых позиций переос-мылить трактовку целого ряда известных научных и клинических фактов.
Поэтому, новая, интегрирующая МГК и КТГ концепция исходит из того, что определяющими условиями, способствующими появлению ЗО, являются: 1) появление в геноме клеток ОГ или сверхактивных ПОГ и, соответственно, появление ОБ и увеличение количества ПОБ в клетке; 2) снижение стабильности генома НК и 3) нарушение ТГ.
Немаловажным результатом генотоксичес-ких воздействий МКТК считает снижение стабильности генома: в условиях высокой частоты деления НК происходит ускорение процессов репликации и транскрипции ДНК и повышается вероятность появления молекулярных "ошибок". Это же ведет к сокращению времени, "отпущенного" для работы системы "генетического надзора" и восстановления повреждений ДНК. В результате повышается частота летальных мутаций и мутаций, приводящих к усилению митоти-ческой активности. Этим объясняется и то, почему растущий организм более предрасположен к индукции опухолей под действием канцерогенных агентов.
Понятно, что в условиях канцерогенных воздействий вероятность "сбоев" в работе этих систем повышается: учащаются мутации, приводящие к усилению митотической активности и летальных мутаций (усиление гибели клеток влияет на режим пролиферации). При этом, мутации, снижающие митотическую активность, на уровне популяции клеток внешне не проявляются, феноменологически приравниваясь к выходу клетки из митотического цикла.
Нарушения же ТГ МКТК рассматривает как унифицирующий конечный результат действия разнообразных канцерогенных, коканцероген-ных или иных факторов, причем, как абиогенных, так и биогенных. Этот результат, в итоге, сводится к двум эффектам: канцерогены стимулируют пролиферацию, либо вызывают гибель клеток, которая, в свою очередь, также стимулирует и пролиферацию. Иными словами, фактором, инициирующим нарушение ТГ, является интенсивная и длительная пролиферация.
При такой интерпретации становиться очевидным, что между МГК и КТГ нет принципиального противоречия и, напротив, выявляется, что между ними существует определенная преемственная взаимодополняемость: если первая описывает процессы на молекулярно-клеточном уровне, то последняя - на тканевом.
МКТК позволяет переосмыслить соотношение ролей генотоксического и промоторного эффекта канцерогенного действия и показывает, что канцерогенный эффект генотоксических факторов проявляется не только прямо, как соответствующее воздействие на геном, но и опосредованно, через промоторное влияние, т.е. за счет усиления гибели клеток в результате нарушения генома, что вызывает компенсаторную пролиферацию, и далее процесс развивается по схеме, описываемой КТГ.
Таким образом, согласно новой концепции канцерогенные факторы одновременно воздействуют на две мишени: не только на геном, но и на ТГ, причем, воздействие на ТГ рассматривается таким же значимым, как и воздействие на
геном.
В этом случае, опухолевая трансформация клетки является не только прямым следствием активации ПОГ или появления ОГ, но и результатом выхода обладающих активированными ПОГ и/или ОГ СК из-под контроля ТГ. Действительно, хорошо известно, что совместное действие на организм канцерогена и коканцерогена (промотора) значительно ускоряет возникновение ЗО. В этом случае, согласно МКТК, канцероген воздействует, преимущественно, на геном (вызывая не только изменения в ПОГ, но и дестабилизируя его в целом) и, частично, на ТГ, а действие промотора, в основном, направлено на ТГ.
Генетические же нарушения, ускоряя гибель клеток, влияют на режим пролиферации и, тем самым, также усиливают нарушения ТГ. Значит, все канцерогенные факторы действуют как дезинтеграторы ТГ, что и ведет к выходу потенциально ОК (СГ и КК) из-под контроля ТГ.
И, наконец, разработка МКТК имеет не только теоретическое значение - уже сегодня четко просматривается и ее важный клинический аспект: обратимость трансформации позволяет направленно искать способы лечения ЗО не только путем уничтожения возникших ОК, но и "нормализуя" их путем коррекции нарушений ТГ и индукции дифференцировки. Появление этой теоретической базы позволило легализовать уже имевшиеся многочисленные данные, указывающие на принципиальную возможность использования такого подхода, но игнорируемые из-за противоречий с господствующей МГК. Сейчас это направление выглядит достаточно привеле-кательным, тем более, что в его развитии уже достигнуты определенные успехи (например, разработка метода "гистотропной гормонотерапии", основанного на снижении пролифера-тивной нагрузки на ТГ в определенных тканях) (4). Разумеется, что реальную ценность этих подходов в клинической практике покажет время, но не исключено что данный подход позволит принципиально изменить стратегию борьбы со ЗО и, во всяком случае, облегчит поиск эффективных средств их лечения.
В заключение отметим, что сочетающая в себе основные положения МГК и КТГ молекуляр-но-клеточно-тканевая концепция пока остается лишь рабочей доктриной, позволяющей сформировать комплексный взгляд на канцерогенез как совокупность взаимосвязанных процессов, одновременно и/или последовательно протекающих на нескольких соподчиненных между собой уровнях. И, несмотря на возможность дополне-
ния ее положений, и даже ее полного пересмотра в будущем, сегодня она, несомненно, является еще одним шагом на пути к единой концепции происхождения ЗО.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алиев А.А., Абилов З.К. Молекулярные механизмы защиты генома. Баку: Элм, 1999; 2. Алиев Д.А., Мамедов М.К., Гудратов H.O. Онкологические аспекты вирусного гепатита В. Баку: Знание, 1993; 3. Балаж А. Биология опухолей. М.: Мир, 1987; 4. Белоусо-ва А.К. Молекулярно-биологические подходы к терапии опухолей. М., 1993; 5. Белушкина H.H., Москалева Е.Ю. - В кн.: Биохимические основы патологических процессов. Под ред. Е.С.Северина. М.: Медицина, 2000, с.31-49; 6. Бутенко З.А. Стволовые клетки и опухолевый рост. Киев: Наукова думка, 1985; 7. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е., Трапезников H.H. - Вопр. биол. мед.фарм. химии, 19996 N.2, c.3-11; 8. Гудратов Н.О., Мамедов М.К. Введение в экспериментальную онкологию. Баку: Элм, 1995; 9. Долгих В.Т. Опухолевый рост. Н.Новгород: Изд. НГМА, 2001; 10. Киселев Ф.Л., Павлиш О.А., Татосян А.Г. Молекулярные основы канцерогенеза у человека. М.: Медицина, 1990; 11. Мамедов М.К. -Азерб.Ж.онкологии, 2000, N.1-2, с.94-104; 12. Мамедов М.К. -Там же, 2001, N.1, с.58-69; 13. Мамедов М.К. - Там же, 2001, N.2, с.99-108. 14. Мамедов М.К. - Vita Med.J., 2001, N.3-4, с.4-8; 15. Мамедов М.К., Гудратов Н.О. Вирусы, вирусные инфекции и злокачественные опухоли, Баку: Билик, 1992; 16. Мамедов М.К., Да-дашева А.Э.- Здоровье, 2001, N.6, с.6-10; 17. Мамедова С.И. - Биомедицина, 2003, N.2, c.31-36; 18. Сакс Л.- В мире науки, 1986, N.3, c.14-24; 19. Силаева С.А. - В кн.: Биохимические основы патологических процессов. Под ред. Е.С.Северина. М.: Медицина, 2000, с.51-74; 20. Черезов А.Е. Общая теория рака. М.: Изд.МГУ, 1997; 21. Швембергер И.Н.Нормализация опухолевых клеток. Л.: Наука, 1987; 22. Якубовская Р.И. - Российск.онкологический Ж., 2000, N.6, c.42-50; 23. Aliyev J., Mamedov M., Mardanly F. - In: Abst. 6-th Int. Congr.: Energy, ecology, economy. Baku, 2002, р.370-372; 24. Bouvchard C., Staller P., Eilers M. - Trends in biochemical studies, 1998, v.8, р.202-206; 25. Comoglio P., Boccaccio C. - In: Oxford textbook of oncology. Eds. R.Souhami et al. NY: Oxford Univ.Press Inc., 2002, р.49-68; 26. Dang C., Semenza G. - Trends in biochemical studies, 1999, v.24, р.68-72; 27. King R. Cancer biology. N.Y.: Longman, 1996; 28. Murray R., Granner D., Mayes P. Rodwell V. - In: 29. Norbury C. - In: Oxford textbook of oncology. Eds. R.Souhami et al. NY: Oxford Univ.Press Inc., 2002, р.68-74; 30. Porter A., Vaillancourt R. - Oncogene, 1998, v.17, р.1342-1364.
SUMMARY
On way to the united conception of the tumors development M.Mamedov
The review reflected some data concerning two different points of views to mechanisms of carcinogenesis: opinions based on molecular-genetical and cellular-tissue conceptions. It was emphasised the absense united conception limited complete understanding all existing clinical and experimental material.
The author presents the possibility of creating the modern united molecular-cellular-tissue conception of carcinogenesis which is able to take in consideration all possible mechanisms of tumours development.
Поступила 14.05.2003
