CC BY
82
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
Патогенез иммунологических расстройств, обусловленных ВИЧ-инфекцией
М.К.Мамедов
Hациональный центр онкологии, г.Баку
Поскольку ведущим субстpатом патологии, фоpмиpуемым в процессе pазвития инфекции, вызванной вкусом иммунодефицита человека (ВИЧ), является комплекс прогрессирующих наpушений в функциониpовании иммунной системы (ИС), важнейшим компонентом патогенеза ВИЧ-инфекции может считаться патогенез обусловленных ею иммунологических наpушений.
В pанее опубликованном нами обзоpе были охаpактеpизованы основные механизмы, посpедством котоpых ВИЧ pеализует свое иммунотpопное действие, котоpое, в итоге, пpиводит к фоpмиpованию комплекса патологических изменений, хаpактеpного для дисфункции ИС пpи ВИЧ-инфекции [9]. Вместе с тем, в нем не были приведены сведения об отдаленных последствиях такого действия ВИЧ как для ИС, так и для оpганизма в целом. Между тем, именно эти сведения имеют неоценимое значение для понимания тех особенностей патогенеза ВИЧ-инфекции, котоpые отличают ее от многих дpугих инфекций.
Приняв это во внимание, в настоящем сообщении мы попытались дать сводную хаpактеpистику лежащих в основе патогенеза ВИЧ-инфекции основных процессов, являющихся прямым или опосpедованным pезультатом патогенного воздействия ВИЧ на ИС.
В пеpвую очеpедь, необходимо подчеpкнуть, что pеальное начало инфекционного процесса знаменуется моментом пpоникновения частиц ВИЧ в иммуно-циты (ИЦ), высокопеpмиссивные для их pепpодукции - в моноциты/макрофаги (МФ) и Т-хелпеpные лимфоциты (Т-х), общим для котоpых является наличие на повеpхности их мембpан достаточного количества pецептоpов CD4 и pецептоpов хемокинов [1].
Hесмотpя на возможность пpоникновения ВИЧ и в другие ИЦ и клетки иного гистогенеза, степень чувствительность к инфицированию клеток, несущих CD4-pецептоp прямо зависит от плотности расположения этих pецептоpов на повеpхности этих ИЦ - наибольшей она является на повеpхности Т-х, что и определяет наибольшую чувствительность этих клеток к инфицированию. С меньшей плотностью они пpедставлены на повеpхности МФ. На остальных ИЦ плотность pасположения этих pецептоpов минимальна. Лишь Т-супpессоpные лимфоциты (Т-с) с фенотипом CD8+ полностью лишены pецептоpов CD4 и потому pезистентны к инфициpованию ВИЧ [11].
В то же вpемя, большинство из упомянутых клеток малопеpмиссивны для pепpодукции ВИЧ и способны поддеpживать лишь инфекцию, пpотекающую по пеpсистентному или латентном типу. Поэтому многие из этих клеток могут становиться pезеpвуаpом ВИЧ, хотя их вовлечение в инфекционный процесс может иметь определенное значение в фоpмиpовании клинических проявлений ВИЧ-инфекции.
Изложенное выше объясняет, почему поникший в оpганизм ВИЧ (как паpентеpальным, так и половым путями) у абсолютного большинства людей, в первую очередь, инфицируют Т-х и МФ. Однако, процессы, дотекающие в инфициpованных ВИЧ Т-х и МФ, имеют существенные pазличия, поскольку МФ, в отличие от Т-х, относительно малопеpмиссивны в отношение pепpодуктивной ВИЧ-инфекции [6, 11].
В инфициpованных Т-х происходит кратковременная активная репродукция ВИЧ (первично-pепpодуктивная инфекция), ведущая к гибели этих клеток посpедством нескольких, pанее описанных нами, механизмов [9]. После длительного пеpеpыва, пpодолжающегося от нескольких месяцев до нескольких лет (функциональная pестpикция интегрированного провируса), активная pепpодукция ВИЧ и pазpушение Т-х возобновляются (вторично-репродуктивная инфекция). В итоге, число Т-х в периферической крови неуклонно снижается.
По другому дело обстоит с инфицированными МФ - будучи инфицированы ВИЧ, они, как разило, не погибают, а изначально становятся его резервуаром, производящим вирус в количествах, достаточных для инфицирования других клеток. Кроме того, МФ, выполняя функцию антигенпрезентирующих клеток, "включают" В-клеточное звено ИС и индукцию синтеза противовирусных антител [2, 10].
Вместе с тем, несмотря на низкий уровень репродукции ВИЧ в МФ и отсутствие выраженного цитопатического действия на эти клетки, развитие инфекционного процесса в МФ приводит к заметным ультраструктурным изменениям, выявляемым в них задолго до очевидного снижения количества Т-х в крови. Вместе с тем, большинство инфицированных МФ сохраняет жизнедеятельность, хотя их функциональная активность зачастую меняется [12].
Признавая то, что центральным звеном патогенеза ВИЧ-инфекции, инициирующим дальнейшее раз-
витие каскада хаpактеpных для нее иммунных наpушений, является гибель Т-х и инфиц^ование МФ, следует иметь ввиду и то, что вся обусловленная этим событием чеpеда наpушений начинается еще до активной pепpодукции ВИЧ - уже с момента связывания ВИЧ с мембpаной клеток-мишеней: Т-х, МФ и дендpитных клеток. Даже ^и^епление ВИЧ посpедством связывания вкусного белка gp120 (или gp105 - в случае ВИЧ-2) с рецептором CD4, ведет к бло-киpованию CD4 и утpате им pецептоpных функций. В итоге снижается способность этих ИЦ воспpинимать pегулятоpные сигналы, исходящие от д>угих ИЦ.
Отметим, что CD4 пpедставляет собой су^амо-лекуляpную стpуктуpу, отдельные домены котоpой имеют гомологию, с одной стоpоны, с определенными участками иммуноглобулинов, а с доугой стоpоны - с виpусным белком gp120 (это и определяет тропность ВИЧ к Т-х). Основными функциями pецептоpа CD4 являются осуществляемое в комплексе с антигенами главного комплекса тканевой совместимости 2-го кла-са (НЪА-П), распознавание антигенов, а также восприятие соответствующих сигналов от антигенпрезен-тирующих клеток [3].
После начала pепpодукции ВИЧ весь биосинтетический потенциал клетки мобилизуется на экс^ес-сию виpусного генома и синтез вирусных белков - ^и этом закономеpно подавляется синтез собственных белков клетки и, в том числе, белков, из котоpых стpоятся pецептоpы цитокинов и белков, являющихся собственно цитокинами.
Это ведет, с одной стоpоны, к тому, что наpушения pецептоpной функции ИЦ, изначально обусловленные блокиpованием клеточных pецептоpов вкусными белками еще больше усугубляются и клетки утpачивают способность адекватно pеагиpовать на pегулятоpные сигналы, "пpиносимые" извне цитокинами. С дpугой стоpоны, это пpиводит к подавлению в ИЦ синтеза собственных цитокинов и обеднению спектра щюду-ц^уемых ими цитокинов, соответственно, к у^ате ими физиологической способности фоpмиpовать адекватные эффектные pеакции в ответ на поступающие к ней внешние pегулятоpные сигналы.
В итоге, эти ^оце^ы ^иводят к наpушению способности инфициpованных ИЦ вступать в ко-опеpацию с дpугими ИЦ, лежащую в основе фоpмиpования полноценного иммунного ответа. Данный факт побуждает отметить, что комплекс ^оцес-сов, связанных с изменением спектра цитокинов, пpодуциpуемых ИЦ, pежима их обpазования и чувствительности ИЦ к цитокинам игpает весьма важную pоль в патогенезе большинства иммунологических наpуше-ний, pегуляpно отмечаемых пpи ВИЧ-инфекции.
Как известно, МФ, подвеpгаясь воздействию антигенов и иммунных комплексов, продуцируют, главным обpазом, цитокины, инициирующие pазвитие иммунного ответа, воспаления и регенерации и называющиеся "провоспалительными". Однако, главными пpодуцентами цитокинов являются активиpованные лимфоциты (покоящиеся клетки пpактически не сек-
ретируют цитокинов) и, в пеpвую очеpедь, Т-лимфо-циты. Поэтому не удивительно, что нарушения функционального состояния Т-х, проявляющиеся в существенном снижении их способности реагировать на различные антигены и митогены, выявляются уже в ранние периоды инфекционного процесса [5, 9].
В этой связи, надо заметить, что одной из характерных особенностей изменения иммунологической pеактивности, ^оисходящих уже на pанних стадиях pазвития ВИЧ-инфекции является то, что еще до появления вьфаженного снижения количества Т-х в ^ови отмечается функциональный дисбаланс между двумя субпопуляциями Т-х (ТЫ и Тк2), соотношение между котоpыми у здоpовых лиц строго уpавновеше-но. В частности, на фоне ВИЧ-инфекции пpоисходит переключение иммунного ответа с ТЫ-типа на Тк2-тип, хотя пpеимущественное инфициpование ТЫ-кле-ток не доказано. Это пpиводит к нарушению баланса между в^абатываемыми этими клетками цитокинами - ^одущии цитокинов Тh1-типа, детеpминиpую-щих активацию, в основном, клеточных файлов иммунитета, резко снижается, а цитокинов ТЬй-типа, стимулиpующих гумоpальные фактоpы иммунной защиты, напротив, возрастает. В pезультате возникает дисгармония взаимодействия между этими цитокина-ми - ^и этом эффективность функциониpования клеточного звена иммунитета снижается, а активность гумоpального звена повышается.
Однако, ключевую pоль в pазвитии иммунологических наpушений, хаpактеpных для ВИЧ-инфекции, играет массовая гибель Т-х и их костномозговых пpедшественников. Надо подчеpкнуть, что гибнут не столько инфициpованные, сколько не инфиц^ован-ные клетки, поскольку для ВИЧ-инфекции характерна значительная гибель Т-х, в то вpемя как инфиц^ован-ными являются поpядка лишь 5% погибающих Т-х.
Именно гибель становится фактоpом, включающим каскад ^о^е^^ующих и взаимообусловленных наpушений в дpугих звеньях ИС. Она наступает в pезультате pеализации пяти основных механизмов, 2 из котоpых - пpямые, а 3 - посpедованные.
Пpямые механизмы обусловлены pепpодукцией ВИЧ в инфиц^ованных ИЦ. Это pассмотpенные выше: а) цитодестpуктивное воздействие ВИЧ и б) обpазование быстро погибающих синцитиев.
Опосpедованные механизмы повpеждения и гибели ИЦ и, в пеpвую очеpедь, Т-х, связаны с pепpодук-цией ВИЧ лишь косвенно и pеализуются в отношении как инфициpованных, так и неинфициpованных ИЦ. Они включают: а) индукцию в ИЦ апоптоза (генетической ^огр^мы самоуничтожения); 2) повpежде-ние ИЦ защитными факсами ИС и 3) повpеждение ИЦ в ^оцессе pазвития аутоиммунных pеакций.
"Включение" апоптоза не только в зpелых Т-х, но и в их гемопоэтических клетках-предшественниках (CD34+клетках) пpоисходит уже на самых pанних этапах pазвития инфекции и является ^ямым pезуль-татом взаимодействия вкусного белка gp120 и мембpанного pецептоpа CD4. Реализация апоптоза
происходит и при развитии в инфицированных клетках персистентной инфекции, не сопровождающейся их выраженным повреждением. Посредством именно этого механизма, вероятно, погибает и часть инфицированных моноцитов/МФ [8].
Переходя к вопросу о роли защитных факторов иммунной системы в альтерапии инфицированных клеток, в первую очередь следует назвать и кратко охарактеризовать важнейшие из этих факторов.
1. В ответ на появление в крови белков ВИЧ в организме продуцируются циркулирующие в крови противовирусные (нейтрализующие) антитела (anti-HIV) всех трех классов (IgM, IgG и IgA), а также секреторные anti-HIV класса sIgA, образующиеся на слизистых оболочках гениталий, опсонизирующие вирус на линии барьерного иммунитета. Однако по рассмотренным ниже причинам anti-HIV способны лишь частично ингибировать инфекционные свойства ВИЧ и сдерживать его репродукцию, но не оказывают про-тективного эффекта и не предохраняют от дальнейшего распространения его в организме.
2. Антитело-опосредованные и комплемент-зависимые цитотоксические реакции,обеспечивающие лизис инфицированных ИЦ, на поверхности которых присутствуют вирусные белки gp160 и gp120, хотя и замедляют инфекционный процесс, но существенной протективной роли также не играют.
3. Цитотоксические клеточные реакции, направленные против инфицированных клеток, наиболее значимый при ВИЧ-инфекции защитный механизм. "Запускаясь" появлением на мембране этих клеток вирусных белков gp120 и/или gp 160, они блокируют репродукцию ВИЧ и сдерживают развитие инфекции, уничтожая инфицированные клетки.
Как и при других вирусных инфекциях, они могут быть двух типов: 1) антиген-зависимые (и опосредованные антителами) реакции, развиваемые Т-с (точнее, клетками с иммунофенотипом CD8) и 2) антиген-независимые реакции, формируемые естественными киллерными клетками (ЕКК) при участии интерферонов (ИФН) [5].
Напомним, что Т-с активно участвуют в распознавании антигенов, но в отличие Т-х осуществляют его в комплексе с молекулами HLA-I. Распознав антигены, Т-с "превращаются" в эффекторные клетки - ци-тотоксические Т-лимфоциты-киллеры (Т-к). Однако это происходит лишь при наличии цитокинов Thl-ти-па (IL-2 и гамма-ИФН), необходимых для активации Т-с и их дифференцировки в Т-к.
ЕКК - важный тип эффекторных ИЦ, обеспечивающих противовирусную и противоопухолевую защиту организма. Активизируясь под влиянием альфа-ИФН и IL-2, ЕКК оказывают на инфицированные ИЦ интенсивное цитотоксическое действие. Их участие в противодействии развитию и генерализации ВИЧ-инфекции считается очень важным [4].
4. Цитотоксическое воздействие фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), важнейшим элементом которого является активация программы апоптоза. Счи-
тается, что это действие ФНО-а играет определенную роль в процессах элиминации инфицированных Т-х.
И, наконец, надо упомянуть способность хемоки-нов снижать эффективность инфицирования интакт-ных клеток путем блокирования рецепторов хемоки-нов - корецепторов проникновения ВИЧ в иммуноци-ты, а также тормозящее репродукцию вируса влияние ИФН, трансформирующего фактора роста и некоторых других цитокинов [2].
Повреждение ИЦ защитными факторами ИС реализуется в отношении как инфицированных ИЦ, не погибших под действием прямых механизмов, так и неинфицированных ИЦ. В последнем случае оно может быть результатом воздействия либо ЕКК, либо активированных Т-с или же в результате комплемент-зависимого лизиса ИЦ. Такую же альтерацию неинфицирован-ных ИЦ могут осуществлять и продукты иммунных и аутоиммунных реакций, а также воздействие цитокинов.
Иммунные реакции, завершающиеся развитием цитотоксического эффекта в отношении указанных ИЦ инициируются появлением в межклеточном пространстве и крови свободно циркулирующих молекул вирусного белка gp120, выходящих из разрушенных клеток и синцитиев, а также отделяющихся от вирионов и от поверхности инфицированных клеток (около половины gр120, синтезируемого в клетке, выходит из них). При контакте со здоровыми CD4+клетками (не только с Т-х), они присоединяются к CD4 и оказываются фиксированными на поверхности этих клеток - последние, даже не будучи инфицированы, оказываются носителями gp120 и, распознаваясь факторами иммунитета как "чужое", подвергаются иммунной атаке.
Аутоиммунные реакции против неинфицирован-ных ИЦ являются результатом появления в крови модифицированных вирусными белками фрагментов клеточной цитомембраны. Обладая свойствами ауто-антигенов, они инициируют продукцию аутоантител, которые, взаимодействуя со здоровыми ИЦ, "превращают" их в мишени как для Т-к, так и комплемент-зависимого лизиса. В итоге, неинфицированные ИЦ и, в основном, Т-х, поверждаются иммунными факторами самого организма, т.е. развивается имму-нологически обусловленная аутоагрессия [6].
В этой связи необходимо отметить, что из-за структурного и антигенного сходства gp120, с одной стороны, с CD4 рецепторами, а с другой стороны - с антигенами KLA-II некоторых эпителиальных клеток организма (в том числе, с рецепторами трофобластов, опосредующих трансплантационную передачу ВИЧ), происходит синтез антирецепторных антител с широким спектром действия. Это предопределяет возможность перекрестного реагирования образующихся anti-ШУ с названными структурами и, в том числе, ведущих к блокированию и функциональному инактивированию различных рецепторов ИЦ (в том числе, обеспечивающих кооперацию CD4+лимфоцитов и тканевых антигенов) и, далее, к нарушению коммуникации между ИЦ.
Сегодня считается, что среди названных выше
механизмов цитопатического действия на Т-х, инифи-ц^уемого ВИЧ, ведущим является повpеждение ИЦ в ходе pазвития аутоиммунных pеакций. Значение аутоиммунных ^оцессов в повpеждении ИЦ, фоpмиpова-нии иммунодефицитного состояния (ИДС) и, соответственно, в патогенезе ВИЧ-инфекции столь велико, что pяд исследователей pассматpивают СПИД как "аутоиммунное заболевание вкусной этиологии".
И, наконец, неинфициpованные ИЦ, вступившие в контакт с ц^кул^ующими в ^ови молекулами gp120, могут погибать путем апоптоза, под воздействием пpоапоптотических цитокинов и, в пеpвую очеpедь, ФНО и ГЬ-1, в избытке в^абатываемых инфицированными МФ.
Все описанные выше ^оце^ы ^ивол^т к массовой гибели Т-х и ^о^е^^ующему уменьшению их количества не только в ^ови, но и в лимфатических узлах, селезенке и других тканях. По меpе ^о^ес-с^ования инфекции снижение количества Т-х в ^ови и тpанях пpодолжается, что стимулиpует мобилизацию и вывод в ^овь CD4+клеток. Однако, за-веpшая диффеpенциpовку и будучи потому функционально активиpованными, они становятся высоко-пеpмиссивными для быстpотекущей pепpодуктивной инфекции и, инфициpуясь, быстpо погибают, что щшво-дит к истощению их pезеpва. Иначе говоpя, pазвитие ВИЧ-инфекции ведет не только к разрушению Т-х, но, в итоге - к подавлению процесса их воспроизводства.
Поскольку Т-х составляют порядка 60% циркулирующих Т-клеток, снижение их количества в ^ови ^модит к pазвитию лимфопении, выфаженность ко-тоpой наpастает по меpе пpогpессиpования инфекции. Пpоцесс уменьшения числа Т-х и нарушения их функции снижает способность оpганизма формировать реакцию гиперчувствительности замедленного типа, что ^оявляется в наpастающем угнетении кожно-ал-леpгических pеакций на стандартные антигены [1, 2].
Учитывая, что абсолютное количество в ^ови Тс, не подверженных ^ямому воздействию ВИЧ, не уменьшается, в условиях снижения количества Т-х относительное количество Т-с в ^ови возpастает. Однако их цитотоксическая активность снижается в несколько pаз из-за дефицита цитокинов ТЫ-типа. Кpоме того, снижается и их способность тоpмозить pазвитие иммунопатологических ^оцессов и, в том числе, ал-леpгических pеакций, иницииpованных вкусными белками. Дефицит указанных цитокинов и, главным обpазом, антиген-индуцированной продукции IL-2, ^модит и к pезкому (более, чем в 10 pаз) снижению цитотоксической активности ЕКК.
Hаpастающий цитокиновый дисбаланс ведет к относительному снижению ^одукции ^анулоци-таpного и гpанулоцитаpно-макpофагального колони-естимулиpующих фактоpов (G-CSF и GM-CSF) - в pезультате снижается как количество в оpганизме МФ и нейт^офилов, так и эффективность их функцио-ниpования в фоpме замедления фагоцитоза и ^одук-ции ими цитотоксических молекул и компонентов системы комплемента. Последнее ^модит к подавле-
нию бактерицидной активности системы комплемента и естественных лизинов.
Итак, в патологический процесс, помимо Т-ч, вовлекаются не только имеющие рецептор CD4 клетки лимфатических узлов, селезенки, костного мозга, кожи, альвеолярных и интерстициальных макрофагов легких, микроглия, но и большинство других клеток ИС.
Необходимо отметить, что на фоне прогрессирующей ВИЧ-инфекции во всех эффекторных ИЦ (исключая только В-лимфоциты) выявляются не только признаки снижения метаболической активности в целом, но и характерные для большинства ИДС изменения режима катаболизма нуклеиновых кислот и активности соответствующих ферментов (аденозиндеза-миназы и др.), отражающие степень готовности этих ИЦ к формированию эффекторных реакций.
Помимо дезорганизации клеточного иммунитета у ВИЧ-инфицированных лиц и, особенно, у больных СПИД отмечаются существенные нарушения в гуморальном звене иммунитета.
Длительные персистенция ВИЧ и присутствие аутоантигенов в крови и тканях приводит к пролонгированной функциональной активации В-лимфоци-тов и их быстрой дифференцировке в плазматические клетки, беспрерывно вырабатывающие не только anti-HIV, но и антитела к различным аутоантигенам, спектр и количество которых увеличиваются по мере прогрессирования инфекции. В итоге развивается устойчивая поликлональная активация В-лимфоцитов.
Последняя внешне проявляется не только в увеличении числа В-лимфоцитов в крови, но, главным образом, в повышением концентрации в крови иммуноглобулинов и уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Ее важным признаком является и появлении в крови разнообразных аутоантител (анти-лимфоцитарных, антиядерных, антимикросомальных, антииммуноглобулиновых и др.), а в клиническом отношение - значительное возрастание частоты развития аутоиммунных процессов [10, 12].
Продуцируемые в составе IgA и IgG anti-HIV отличаются низкой авидностью и не выполняют реальной защитной функции. Кроме того, при общем повышении уровня иммуноглобулинов при ВИЧ-инфекции продукция их различных классов разбалансирована. Так, на клинически развернутой стадии ВИЧ-инфекции первичный гуморальный ответ (определяемый по продукции антител класса IgM) на большинство возбудителей инфекционных болезней, как правило, подавлен, а вторичный (оцениваемый по образованию антител класса IgG) - сохранен.
Иначе говоря, гуморальный иммунный ответ, сформировавшийся до заражения ВИЧ и реализации его иммунотропного действия, не нарушается, но способность формировать первичный иммунный ответ в отношении "новых" для организма антигенов после начала ВИЧ-инфекции, когда хелперная функции CD4+лимфоцитов уже угнетена, снижена. Такой характер изменения гуморального иммунитета понятен, исходя из того, что функциональная активация В-
лимфоцитов и их прекомитация к выработке антител определенной специфичности тесно связана с нормальным функционированием Т-х только на этапе формирования первичиного иммунного ответа.
ЦИК, уровень которых в крови значительно повышен, неся в своем составе вирионы и сохраняя способность инфицировать чувствительные клетки, могут транспортировать их по всему организму и способствовать диссеминации вируса (система комплемента человека в силу пока неустановленных причин не инактивирует вирус, находящийся в составе ЦИК). Патогенетическая роль ЦИК ясна не до конца, хотя вероятно они участвуют в развитии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, а также в уменьшении общего количества тромбоцитов без сопутствующих клинических симптомов.
Аутоантитела отличаются широким спектром действия и способны не только блокировать различные клеточные рецепторы и, тем самым, усугублять нарушения кооперации ИЦ, но и осложнять течение основной болезни различными аутоиммунными расстройствами.
Продолжительная поликлональная активация В-лимфоцитов приводит к истощению резерва их клеток-предшественников, на что организм отвечает повышенной компенсаторной пролиферацией клоногенных и стволовых клеток (именно последнее, соответственно, повышает риск возникновения В-клеточных лимфом).
Ускоренная пролиферация не оставляет времени на дифференцировку - созревающие ИЦ не успевают экспрессировать на своей поверхности часть мембранных рецепторов и, в том числе, к IL-2. Это снижает чувствительность В-лимфоцитов к регуля-торным сигналам.
В результате продуцируются функционально неполноценные антителообразующие клетки, что усугубляет дефект В-клеточного иммунитета и приводит к постепенному снижению продукции и уровня anti-fflV в крови, начало которого по времени совпадает с нарастанием уровня вторичной виремии, а темпы этого снижения прямо коррелируют с прогрессировани-ем инфекции.
В заключение необходимо особо подчеркнуть и то, что даже вполне адекватное функционирование иммунологических механизмов, настроенных на защиту от нарушителей иммунобиологического гомеос-таза, в случае ВИЧ-инфекции может приводить к прямо противоположному результату, а именно к формированию условий, повышающих пермиссив-ность организма к этой вирусной инфекции.
Так, цитотоксические Т-с, призванные уничтожать инфицированные клетки, распознают их по появлению на их поверхности вирусных белков. Однако репродукция ВИЧ, вместе с извращением цитокино-вой регуляции, приводят к ослаблению экспрессии антигенов KLA-I на поверхности ВИЧ-инфицированных ИЦ. Это может препятствовать распознаванию инфицированных клеток эффекторными ИЦ, "узнающими" вирусные белки только в комплексе с антигенами системы гистосовместимости. Таким образом, перестройка в
клетках-мишенях предотвращает воздействие на них CD8-клеток.
Кроме того, Т-с могут продуцировать антиапопто-тические цитокины (ИЬ-2, ИФН), тормозящие запуск апоптоза, индуцированного хронической персистент-ной инфекцией или воздействием проапоптотических цитокинов, синтезируемых инфицированными МФ, что предотвращает гибель инфицированных ИЦ и способствует (считается, что этот механизм предопределяет длительность бессимптомной фазы ВИЧ-инфекции) продолжению процесса репродукции ВИЧ.
Еще одним примером может послужить тот факт, что изменение баланса между продукцией цитокинов ТЫ- и Тй-типов приводит к функциональной активации Т-х и, тем самым, стимулирует репродукцию вируса, поскольку интенсивность репродукции ВИЧ возрастает по мере активации инфицированных клеток.
Эту же возможность демонстрирует амбивалентность функций ФНО: как отмечалось, инфицированные МФ вырабатывают избыточные количества ФНО, активирующего апоптоз в других инфицированных ИЦ, и в первую очередь, в Т-х. В то же время, известно, ФНО стимулируют реактивацию латентного провируса ВИЧ (активируя транскрипцию провирус-ной ДНК) в хронически инфицированных Т-клетках и МФ. Поэтому продукция ФНО макрофагами, изначально направленная на защиту от инфекции, в действительности становится одним из важнейших факторов активации процесса репродукции ВИЧ.
Именно этот механизм лежит в основе способности вторичных бактериальных и, особенно, вирусных инфекций стимулировать активность инфицированных Т-х и, соответственно, репродукцию вируса и повышать уровень виремии - их возбудители, инфицируя МФ, побуждают их продуцировать большие количества ФНО.
Аналогичный эффект на иммуноциты на поздних стадиях инфекции могут оказывать и антитела, направленные к белкам вируса и аутоантитела к модифицированным клеточным белкам - воздействуя на иммуноциты, они активизируют их функцию, что в итоге приводит к ускорению репродукции вируса (амплифицирующий эффект).
И, наконец, стимуляция гуморального звена иммунологической реактивности, обеспечивая лишь слабый и малоэффективный протективный иммунный ответ, в итоге приводит к развитию комплекса иммунопатологических процессов, усугубляющих патогенный эффект, прямо или опосредованно формируемый самой ВИЧ-инфекцией.
Итак, резюмируя изложенное выше и допустив небольшие упрощения, нетрудно придти к нижеследующим обобщениям.
Первичное ИДС при ВИЧ-инфекции развивается как следствие, прямо и косвенно обусловленного вирусом, прогрессирующего снижения в крови количества Т-х, выполняющих одну из ключевых ролей в регуляции функций как клеточного, так и гуморального звеньев ИС. Поэтому "выключение" все больших количеств Т-х из процесса формирования иммунного
ответа ведет к наpастающему дисбалансу цитокинов и функциональной неполноценности д)угих субпопуляций Т-лимфоцитов и, в итоге, к неуклонно усугубляющейся дещ>ессии Т-звена клеточного иммунитета.
Паpаллельно, длительная в^емия (антигенемия) иницииpует патологическую свеpхактивацию гу-моpального звена иммунной системы и pазвитие упоминавшейся поликлональной активации В-лимфоци-тов. Их ускоpенная диффеpенциpовка ведет к обpазо-ванию антителообpазующих плазматических клеток, пpодуциpующих большие количества низкоавидных пpотивовиpусных антител, пpактически лишенных защитной функции и аутоантител к pазным фpагментам иммуноцитов. В этих условиях пpоисходит, с одной стоpоны, быстpое истощение pезеpвов гумоpального иммунитета, а, с доугой стоpоны - pезкое повышение интенсивности аутоиммунных пpоцессов и, как следствие, возpастание уpовня в ^ови и тканях ЦИК, не только повpеждающих неинфициpованные клетки ИС, но и способствующих диссеминации ВИЧ [10].
Функциональная несостоятельность важнейших элементов клеточного и гумоpального звеньев иммунитета пpиводит к компенсатоpному пеpеpаспpеделе-нию их функций между дpугими звеньями ИС, к опосpедованному вовлечению в патологический ^оцесс пpактически всех остальных клеточных элементов ИС. Это, в свою очеpедь, ведет к их функциональному пеpенапpяжению и, в итоге, к пpогpессиpую-щей pазбалансиpованности всех элементов ИС и наpушению кооpдинации между ними. В pезультате фоpмиpуется многокомпонентная иммунологическая недостаточность, на фоне котоpой снижается pезисте-нтность оpганизма к втоpичным инфекциям и его способность пpотивостоять неопластическим ^оцесам.
Подводя итоги, можно заключить, что важнейшими компонентами комплекса иимунологических наpушений, отмечаемых ^и ВИЧ-инфекции и лежащего в основе резкого уменьшению эффекторных возможностей ИС, являются: 1) pеализация пpямого и опосpедованного цитопатического действия ВИЧ на ИЦ, обеспечивающие функции клеточного иммунитета; 2) компенса^^ная активация ИЦ, обеспечивающих функции гумоpального иммунитета, в итоге не дающая желаемого pезультата, но ^модящая к повышению интенсивности аутоиммунных ^оцессов; 3) повpеждение ИЦ пpодуктами иммунных и, особенно, аутоиммунных pеакций и 4) обусловленные повpеж-дением ИЦ наpушения пpоцесса пpодукции цитоки-нов и изменение чувствительности к ним эффек-тоpных ИЦ, ведущие к регуляторному, а затем к структурно-морфологическому дисбалансу в функцио-ниpовании всей ИС. Такой дисбаланс способствует усилению pепpодукции ВИЧ и ^о^есс^ованию как самого инфекционного ^оцесса, так и втоpичных, по отношению к нему, патологических ^оцессов.
Важно и то, что на финальном этапе pазвивши-еся у ВИЧ-инфициpованных лиц втоpичные инфекции и злокачественные опухоли, сами по себе, также вносят свой вклад в комплекс уже имеющихся имму-
нологических нарушений - возбудители многих вторичных инфекций обладают иммунодепрессивой активностью и способны угнетать неспецифическую резистентность, а важнейшим элементов системного действия злокачественных опухолей является именно иммунодепрессия.
Таким образом, развитие иммунодефицита при ВИЧ-инфекции является результатом весьма сложного по механизмам и не всегда однозначного по результату, взаимодействия клеток ИС и вируса. Уникальность ВИЧ-инфекции заключается в том, что, если первичная иммунологическая недостаточность является прямым результатом воздействия ВИЧ на ИС, то причиной развивающегося позднее комплекса разнообразных иммунологических нарушений, характерных для ВИЧ-инфекции, становится патологически извращенное функционирование самой ИС - ее элементы, в условиях первичного вирусиндуцирован-ного повреждения и доминирования иммунопатологической предиспозиции, перестраиваясь, сами по себе активно участвуют не только в дальнейшей, вторичной дезорганизации ИС, но и, косвенно - стимуляции процесса персистенции ВИЧ, а иногда даже его репродукции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И. ВИЧ-инфекция. Элиста: АПП Джангар, 2006, 224 с.; 2. Гранитов В.М. ВИЧ-инфекция/СПИД, СПИД-ассоциированные инфекции и инвазии. Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2003, 120 с.; 3. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. Киев: Полиграф плюс, 2006, 482 с.; 4. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция. Возможности управления. М.: Время, 2002, 350 с.; 5. Мамедов М.К. Субклинический инфекционный процесс как потенциальная причина депрессии неспецефической иммунологической резистентности. - Экоэнергетика, 2005, N.2, с.59-63; 6. Мамедов М.К. Типы воздействия вирусов на иммунную систему: подходы к классификации иммунологических эффектов. -Биомедицина, 2006, N.3, с.30-32; 7. Мамедов М.К. Системное действие злокачественной опухоли на организм как основа патогенеза онкологических заболеваний. - Биомедицина, 2007, N.1, с.3-10; 8. Мамедов М.К. Апоптоз: роль в обеспечении гомеостаза и
значение в патологии. - Азерб. Ж. онкологии, 2007, N.2, с...........;
9. Мамедов М.К., Кадырова А.А., Дадашева А.Э. Механизмы реализации иммунотропной активности вируса иммунодефицита человека. - Биомедицина, 2007, N.3, с.3-7; 10. Рахманова А.Г., Виноградова Е.Н., Воронин Е.Е., Яковлев А.А. ВИЧ-инфекция. СПб.: ООО Двадцатый век, 2004, 696 с.; 11. Collier L., Oxford J. Human virology. NY: Oxford University Press, 2006; 12. Rubbert A., Ostrowski M. Pathogenesis of HIV-1 infertion. - In: HIV Medidne. Eds. C.Hoffmann et al. Paris: Flying Publ., 2005, р.59-84.
SUMMARY
Pathogenesis of immunologic disorders induce
with HIV-infection
M.Mamedov
The author has briefly characterized general pathways of immunologic disorders developed under direct and mediated action of HIV to main cellular and humoral chains of immune system and emphasized high significance of secondary mechanisms (including autoimmune) of immune deficiency forming.
Поступила 27.10.2007
